一种3-氨基-1-金刚烷醇及其合成方法
阅读说明：本技术 一种3-氨基-1-金刚烷醇及其合成方法 (3-amino-1-adamantanol and synthesis method thereof ) 是由 黄志健 卢立鹏 梁学文 庞海舰 于 2020-11-18 设计创作，主要内容包括：本发明涉及有机合成技术领域,更具体地,本发明涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇及其合成方法；3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法,其包括将3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂混合,密闭升温至100-200℃,反应5-10h后,冷却结晶,过滤,滤饼使用醇类溶剂洗涤,合并滤液,蒸馏除去溶剂,即得。本发明提供的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法,步骤简单容易操作,收率高,效率高,适用于工业化生产的特点；且使用的原料为金刚烷,不需要金刚烷胺、金刚烷甲酸等特殊金刚烷衍生物为原料,进一步降低生产成本。(The invention relates to the technical field of organic synthesis, in particular to 3-amino-1-adamantanol and a synthesis method thereof; the synthesis method of the 3-amino-1-adamantanol comprises the steps of mixing the 3-acetamido-1-adamantanol, strong base and an alcohol solvent, heating to 100 ℃ in a sealed manner, reacting for 5-10h, cooling, crystallizing, filtering, washing a filter cake by using the alcohol solvent, combining the filtrate, and distilling to remove the solvent to obtain the 3-amino-1-adamantanol. The synthesis method of 3-amino-1-adamantanol provided by the invention has the characteristics of simple and easy operation steps, high yield, high efficiency and suitability for industrial production; and the used raw material is adamantane, and special adamantane derivatives such as amantadine, adamantanecarboxylic acid and the like are not needed as raw materials, so that the production cost is further reduced.)
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，本发明涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇及其合成方法。
背景技术
糖尿病的发病率逐年上升，已经成为威胁人类健康的三大慢性病之一。传统的治疗糖尿病口服药主要包括：磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、a-葡萄糖苷酶抑制剂类等。近年上市的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，因其降糖疗效确切、低血糖风险低、不引起肥胖等优点而被广泛应用。
维格列汀(Vildagliptin)是由诺华公司研发的一种高选择性二肽基肽酶抑制剂，于2008年获得欧盟批准上市，2011年进入中国市场，其在2019年全球销售额接近十三亿美元。3-氨基-1-金刚烷醇是合成维格列汀的重要中间体，分子式为：C10H17NO；分子量：167.25，白色晶体。
目前3-氨基-1-金刚烷醇制备方法有以下几种：(1)以盐酸金刚烷胺为原料，通过H2SO4/HNO3体系氧化、然后碱解、溶剂萃取等后处理得到3-氨基金刚烷醇；该方法原料不经济。(2)以金刚烷甲酸为原料，通过溴化、叠氮化、库尔提斯重排、水解等四步合成目标产物，该合成方法步骤较多，总收率不高，且过程中需要使用叠氮磷酸二苯酯，成本较高，不适合工业化生产。(3)以金刚烷胺为原料，六羰基钼为催化剂，四溴化碳为氧化剂制备3-氨基金刚烷醇，收率为80％；该方法所用的催化剂昂贵，成本很高。(4)以盐酸金刚烷胺为原料，用三氟过氧丙酮为氧化剂进行选择性氧化得到目标产物；该方法所用的三氟过氧丙酮不稳定且难以获得，反应条件难以工业化。
发明内容
针对现有技术中存在的一些问题，本发明第一个方面提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其包括将3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂混合，密闭升温至100-200℃，反应5-10h后，冷却结晶，过滤，滤饼使用醇类溶剂洗涤，合并滤液，蒸馏除去溶剂，即得。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述醇类溶剂的碳原子数为1-5。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述醇类溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、正丁醇、异丁醇中一种或多种。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的制备方法包括：将金刚烷和强酸混合，于30-100℃搅拌0.5-3h，在30℃以下于20-60min内完成滴加腈类化合物，40-60℃继续反应1-10h后得到反应液，将反应液滴入混合萃取液中进行萃取，在温度不超过10℃的条件下分液，水相用萃取液-1再进行萃取；合并有机相，蒸馏，即得。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述强酸选自硫酸、硝酸、磷酸、发烟硫酸、发烟硝酸中一种或多种。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述腈类化合物为脂肪腈。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述脂肪腈为乙腈和/或丙腈。
作为本发明的一种优选地技术方案，所述混合萃取液为碱液和卤代烷烃的混合液。
本发明第二个方面提供了一种所述3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法制备得到的3-氨基-1-金刚烷醇。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
本发明提供的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，步骤简单容易操作，收率高，效率高，适用于工业化生产的特点；且使用的原料为金刚烷，不需要金刚烷胺、金刚烷甲酸等特殊金刚烷衍生物为原料，进一步降低生产成本。
附图说明
图1为本实施例3得到的3-氨基-1-金刚烷醇1HNMR图
具体实施方式
本发明中强碱(Strong base)是指在水溶液中电离出的阴离子全部是氢氧根离子的物质。强碱与酸反应形成盐和水。所谓强碱、弱碱是相对而言，碱溶于水能发生完全电离的，属于强碱。碱金属和部分碱土金属对应的碱一般是强碱。其溶液在标准情况下(浓度为0.1mol/L)的pH>12。
本发明中强酸的判断标准为其在水溶液中的电离常数，pKa(酸度系数，电离常数的负对数)小于1的为强酸(注：pKa＝1-4为中强酸，大于4为弱酸。)
以下通过具体实施方式说明本发明，但不局限于以下给出的具体实施例。
本发明第一个方面提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其包括将3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂混合，密闭升温至100-200℃，反应5-10h后，冷却结晶，过滤，滤饼使用醇类溶剂洗涤，合并滤液，蒸馏除去溶剂，即得。
在一种实施方式中，所述3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其包括将3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂、水混合置于高压釜中，氮气充分置换后，密闭升温至100-200℃，反应5-10h后，冷却结晶，过滤，滤饼使用醇类溶剂洗涤，合并滤液，蒸馏除去溶剂，即得。
在一种优选地实施方式中，所述3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其包括将3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂、水混合置于高压釜中，氮气充分置换三次后，密闭升温至160℃，反应6h后，冷却结晶，过滤，滤饼使用醇类溶剂洗涤，合并滤液，蒸馏除去溶剂，即得。
优选地，所述3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂、水的重量比为1.25：(0.5-5)：(1-10)：1；更优选地，所述3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂的重量比为1.25：0.7：5：1。
本发明中3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂、水的重量比为1.25：(0.5-5)：(1-10)：1，在3-氨基-1-金刚烷醇的合成过程中，原料之间可以充分接触反应，既提高了合成效率，又保证了一定的收率，还可以降低原料的浪费。
优选地，所述强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；更优选地，所述强碱为氢氧化钠。
本申请人发现使用氢氧化钠在3-乙酰氨基-1-金刚烷醇合成3-氨基-1-金刚烷醇过程中，得到的3-氨基-1-金刚烷醇的收率会相对较高。
优选地，所述醇类溶剂的碳原子数为1-5；进一步优选地，所述醇类溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、正丁醇、异丁醇中一种或多种；更优选地，所述醇类溶剂为异丙醇。
本申请中异丙醇的使用，对与强碱的溶解度较大，有效提高了反应效率和保证了收率。
在一种实施方式中，所述3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的制备方法包括：将金刚烷和强酸混合，于30-100℃搅拌0.5-3h，在30℃以下于20-60min内完成滴加腈类化合物，40-60℃继续反应1-10h后得到反应液，将反应液滴入混合萃取液中进行萃取，在温度不超过10℃的条件下分液，水相用萃取液-1再进行萃取；合并有机相，蒸馏，即得。
优选地，所述腈类化合物为脂肪腈；进一步优选地，所述脂肪腈为乙腈和/或丙腈；更优选地，所述脂肪腈为乙腈。
在一种优选地实施方式中，所述3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的制备方法包括：将金刚烷和强酸混合，于30℃搅拌0.5h，在30℃以下于60min内完成滴加腈类化合物，50℃继续反应2h后得到反应液，将反应液滴入提前预冷的混合萃取液中进行萃取，在温度不超过10℃的条件下中和水洗，分液，水相用萃取液-1再进行萃取；合并有机相，蒸馏，即得。
本申请人意外地发现在3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的制备方法的过程中，腈类化合物通过缓慢滴加的方式，在20-60min内完成滴加腈类化合物，尤其是腈类化合物为脂肪腈，特别是脂肪腈为乙腈时可以显著提高3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的纯度和收率，进而提高3-氨基-1-金刚烷醇的收率，本申请人认为可能的原因是在20-60min内完成滴加腈类化合物保证了持续地滴加乙腈，在反应的过程中，乙腈可以随时且保证充分的参与反应，而如果添加的速率过快，乙腈在本申请体系中不稳定，影响反应的进行，可能是乙腈长时间在本体系中发生了部分衰减。而使用芳香腈时，收率较低，可能是芳香腈在体系中被硝化反应。
优选地，所述强酸选自硫酸、硝酸、磷酸、发烟硫酸、发烟硝酸中一种或多种；进一步优选地，所述强酸为硫酸和硝酸；进一步优选地，所述硫酸和硝酸的质量比为(20-30)：1；更优选地，所述硫酸和硝酸的质量比为28：1。
本发明所述强酸中硫酸的浓度为98％，硝酸的浓度为65％。
优选地，所述金刚烷和强酸的重量比为1：(5-50)；更优选地，所述金刚烷和强酸的重量比为1：13.5。
本发明中金刚烷和强酸的重量比为1：(5-50)，一方面使得原来充分利用，另一方面保证了反应有序进行。
优选地，所述混合萃取液为碱液和卤代烷烃的混合液；进一步优选地，所述碱液与卤代烷烃的重量比为1：(0.5-2)；更优选地，所述碱液与卤代烷烃的重量比为1：1。
本发明所述碱液的溶剂为水。
优选地，所述碱液的浓度为1-10wt％；更优选地，所述碱液浓度为5wt％。
本发明所述卤代烷烃和碱液不作特别限制，本领域技术可作常规选择。
在一种优选地实施方式中，所述卤代烷烃为二氯甲烷。
本发明所述二氯甲烷对于有机相中3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的萃取程度较高，提高了3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的收率。
在一种优选地实施方式中，所述碱液为氢氧化钠的水溶液。
本发明中氢氧化钠的水溶液可以有效中和体系中的酸，同时不会影响二氯甲烷对3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的萃取。
优选地，所述萃取液-1为二氯甲烷。
本发明第二个方面提供了一种所述3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法制备得到的3-氨基-1-金刚烷醇。
实施例
在下文中，通过实施例对本发明进行更详细地描述，但应理解，这些实施例仅仅是示例的而非限制性的。如果没有其它说明，下面实施例所用原料都是市售的。
实施例1
本发明的实施例1提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其具体步骤为：(1)将金刚烷和强酸混合，于30℃搅拌3h，在30℃以下于60min内完成滴加腈类化合物，40℃继续反应10h后得到反应液，将反应液滴入混合萃取液中进行萃取，在温度不超过10℃的条件下分液，水相用萃取液-1再进行萃取；合并有机相，蒸馏，得到3-乙酰氨基-1-金刚烷醇；(2)将3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂混合，密闭升温至160℃，反应10h后，冷却结晶，过滤，滤饼使用醇类溶剂洗涤，合并滤液，蒸馏除去溶剂，即得。
所述3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂的重量比为1.25：0.5：1；所述强碱为氢氧化钠；所述醇类溶剂为异丙醇；所述腈类化合物为乙腈；所述强酸为硫酸和硝酸，所述硫酸和硝酸的质量比为20：1；所述硫酸的的浓度为98％，硝酸的浓度为65％；所述金刚烷和强酸的重量比为1：5；所述混合萃取液为碱液和卤代烷烃的混合液，碱液和卤代烷烃的重量比为1：1；所述碱液浓度为1wt％；所述烷烃为二氯甲烷；所述碱液为氢氧化钠的水溶液；所述萃取液-1为二氯甲烷。
实施例2
本发明的实施例2提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其具体步骤为：(1)将金刚烷和强酸混合，于30℃搅拌0.5h，在30℃以下于60min内完成滴加腈类化合物，60℃继续反应1h后得到反应液，将反应液滴入混合萃取液中进行萃取，在温度不超过10℃的条件下分液，水相用萃取液-1再进行萃取；合并有机相，蒸馏，得到3-乙酰氨基-1-金刚烷醇；(2)将3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂混合，密闭升温至200℃，反应5h后，冷却结晶，过滤，滤饼使用醇类溶剂洗涤，合并滤液，蒸馏除去溶剂，即得。
所述3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂的重量比为1.25：5：10；所述强碱为氢氧化钠；所述醇类溶剂为异丙醇；所述腈类化合物为乙腈；所述强酸为硫酸和硝酸，所述硫酸和硝酸的质量比为30：1；所述硫酸的的浓度为98％，硝酸的浓度为65％；所述金刚烷和强酸的重量比为1：50；所述混合萃取液为碱液和卤代烷烃的混合液，碱液和卤代烷烃的重量比为1：1；所述碱液浓度为10wt％；所述烷烃为二氯甲烷；所述碱液为氢氧化钠的水溶液；所述萃取液-1为二氯甲烷。
实施例3
本发明的实施例3提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其具体步骤为：(1)将金刚烷和强酸混合，于30℃搅拌0.5h，在30℃以下于60min内完成滴加腈类化合物，50℃继续反应2h后得到反应液，将反应液滴入提前预冷的混合萃取液中进行萃取，在温度不超过10℃的条件下中和水洗，分液，水相用萃取液-1再进行萃取；合并有机相，蒸馏，得到3-乙酰氨基-1-金刚烷醇；(2)将3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂、水混合置于高压釜中，氮气充分置换三次后，密闭升温至160℃，反应6h后，冷却结晶，过滤，滤饼使用醇类溶剂洗涤，合并滤液，蒸馏除去溶剂，即得。
所述3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂、水的重量比为1.25：0.7：5：1；所述强碱为氢氧化钠；所述醇类溶剂为异丙醇；所述腈类化合物为乙腈；所述强酸为硫酸和硝酸，所述硫酸和硝酸的质量比为28：1；所述硫酸的的浓度为98％，硝酸的浓度为65％；所述金刚烷和强酸的重量比为1：13.5；所述混合萃取液为碱液和卤代烷烃的混合液，碱液和卤代烷烃的重量比为1：1；所述碱液浓度为5wt％；所述烷烃为二氯甲烷；所述碱液为氢氧化钠的水溶液；所述萃取液-1为二氯甲烷。
图1为本发明实施例3得到的3-氨基-1-金刚烷醇的1HNMR图。
1HNMR，GC-MS和IR表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.24(s,3H),1.64(s,5H),1.57(s,2H),1.51(s,7H)。
GC-MS(EI):m/z 167[M]+.
IR(KBr，cm-1)：3372，3329，3254，2923，2887，2846，1591，1354，1344，1307，1152，1103，1055，1043。
实施例4
本发明的实施例4提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其具体实施方式同实施例3，不同之处在于，所述强酸为硫酸和发烟硝酸，所述金刚烷和强酸的重量比为1：13.5；所述硫酸和发烟硝酸的重量比为5：1；所述硫酸的的浓度为98％，发烟硝酸浓度为96％。
实施例5
本发明的实施例5提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其具体实施方式同实施例3，不同之处在于，所述强酸为磷酸和硝酸，所述金刚烷和强酸的重量比为1：13.5；所述磷酸和硝酸的重量比为5：1；硝酸的浓度为65％。
实施例6
本发明的实施例6提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其具体实施方式同实施例3，不同之处在于，所述强酸为20wt％的发烟硫酸。
实施例7
本发明的实施例7提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其具体实施方式同实施例3，不同之处在于，所述强碱为氢氧化钾；所述3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂、水的重量比为1.25：1：5：1。
实施例8
本发明的实施例8提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其具体实施方式同实施例3，不同之处在于，所述醇类溶剂为乙醇。
实施例9
本发明的实施例9提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其具体实施方式同实施例3，不同之处在于，所述醇类溶剂为正丁醇。
实施例10
本发明的实施例10提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其具体步骤为：(1)将金刚烷和强酸混合，于30℃搅拌0.5h，在30℃以下于10min内完成滴加腈类化合物，50℃继续反应2h后得到反应液，将反应液滴入提前预冷的混合萃取液中进行萃取，在温度不超过10℃的条件下中和水洗，分液，水相用萃取液-1再进行萃取；合并有机相，蒸馏，得到3-乙酰氨基-1-金刚烷醇；(2)将3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂、水混合置于高压釜中，氮气充分置换三次后，密闭升温至160℃，反应6h后，冷却结晶，过滤，滤饼使用醇类溶剂洗涤，合并滤液，蒸馏除去溶剂，即得。
所述3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂、水的重量比为1.25：0.7：5：1；所述强碱为氢氧化钠；所述醇类溶剂为异丙醇；所述腈类化合物为乙腈；所述强酸为硫酸和硝酸，所述硫酸和硝酸的质量比为28：1；所述硫酸的的浓度为98％，硝酸的浓度为65％；所述金刚烷和强酸的重量比为1：13.5；所述混合萃取液为碱液和卤代烷烃的混合液，碱液和卤代烷烃的重量比为1：1；所述碱液浓度为5wt％；所述烷烃为二氯甲烷；所述碱液为氢氧化钠的水溶液；所述萃取液-1为二氯甲烷。
实施例11
本发明的实施例11提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其具体实施方式同实施例3，不同之处在于，所述腈类化合物为丁腈。
性能评估
分别对初始总反应原料、3-乙酰氨基-1-金刚烷醇和3-氨基-1-金刚烷醇进行称重，计算收率。其中，3-乙酰氨基-1-金刚烷醇收率(％)＝3-乙酰氨基-1-金刚烷醇摩尔量/初始总反应金刚烷的摩尔量*100％；3-氨基-1-金刚烷醇收率(％)＝3-氨基-1-金刚烷醇的摩尔量/投入的3-乙酰氨基-1-金刚烷醇摩尔量*100％。
表1
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种简易的还原对硝基苯酚制备对氨基苯酚的方法