一种治疗血管舒张的药物组合物
阅读说明：本技术 一种治疗血管舒张的药物组合物 (Pharmaceutical composition for treating vasodilatation ) 是由 利虔 刘宇晶 白靳飞 边华欣 姚正阳 童元峰 谌宗永 于 2021-08-03 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种治疗血管舒张的药物组合物。所述片剂组合物的制备方法包括如下步骤：S1、将式Ⅰ所示化合物与乳糖一水合物混合后进行粉碎得到混合物,混合物的粒度D-(90)为100μm～200μm；S2、将混合物、微晶纤维素和内加量的羟丙甲纤维素进行预混合,采用水作为粘合剂,进行湿法制粒得到湿颗粒；内加量的羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素总量的20％～25％；S3、湿颗粒经干燥整粒后,加入外加量的羟丙甲纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁进行总混,得到总混颗粒；S4、总混颗粒经过压片,得到片剂组合物。本发明片剂组合物,与参比制剂具有非常相似的体外溶出曲线,可以保证f2＞50；与参比制剂具有非常好的体内生物等效性,可以满足Cmax、AUC-(0-t)、AUC-(0-∞)的几何均值比90％置信区间在80％～125％。(The invention discloses a pharmaceutical composition for treating vasodilation. The preparation method of the tablet composition comprises the following steps: s1, mixing the compound shown in the formula I with lactose monohydrate, and crushing to obtain a mixture, wherein the particle size D of the mixture 90 100-200 μm; s2, premixing the mixture, microcrystalline cellulose and internally added hydroxypropyl methylcellulose, and performing wet granulation by using water as a binder to obtain wet granules; the internally added hydroxypropyl methylcellulose accounts for 20 to 25 percent of the total amount of the hydroxypropyl methylcellulose; s3, drying and granulating the wet granules, and adding an additional amount of hydroxypropyl methylcelluloseMixing silicon dioxide and magnesium stearate to obtain total mixed particles; s4, tabletting the total mixed particles to obtain the tablet composition. The tablet composition has an in vitro dissolution curve very similar to that of a reference preparation, and f2 is more than 50; has very good in vivo bioequivalence with reference preparation, and can satisfy Cmax and AUC 0‑t 、AUC 0‑∞ The geometric mean ratio of the confidence interval of 90% is 80-125%.)
技术领域
本发明涉及一种治疗血管舒张的药物组合物，属于药物制剂
技术领域
。背景技术
在当今临床医学领域，心血管系统疾病一直是最易引起人类死亡的病种之一，而冠心病心绞痛是心血管系统疾病中最常见的多发病。该病为一种心绞痛，是心肌急剧的暂时的缺血与缺氧所引起的临床症状，患者以中老年人居多，常发生于某种诱因存在时，其特点为阵发性的前胸压榨或疼痛感觉，主要位于胸骨后部，可放射到患者心前区、左上肢、颈咽部或下颌部，严重者甚至危及生命，极大地影响着人们的健康质量。近些年来，随着社会人口年龄结构的日渐老龄化，冠心病心绞痛的发病率逐年上升，而且有发病年轻化的趋势，已成为当今威胁人类健康的主要疾病，因此有效地对之予以防治具有十分重要的意义。
单硝酸异山梨酯是新一代硝酸酯类抗心绞痛药物，首先由德国BoehringerMannheim Gmb.h公司研制，是硝酸异山梨酯体内主要活性代谢物，口服吸收快，绝对生物利用度高，个体差异小。其生物半衰期为4～5小时，普通制剂需要日服2～3次，口服几周后容易产生耐药性。缓释制剂可有效克服其耐药性，现单硝酸异山梨酯缓释片剂已广泛用于临床。
药物缓释技术出现于80年代，指给药后在体内缓慢释放，药物可以在较长时间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放一般符合一级或Higuchi动力学过程。缓释制剂一般有亲水凝胶骨架缓释制剂、缓释膜剂、多层片、胃内漂浮型缓释制剂、薄膜包衣缓释制剂、缓释微球、微囊、微粒及胶囊、固体分散体缓释制剂等。亲水凝胶骨架缓释片使用的骨架材料为亲水性聚合物。口服后在体内发生水化作用形成凝胶，通过扩散或凝胶骨架溶蚀释放药物。在口服缓释制剂中，由于释药变异小、工艺简单、安全性高、成本低且技术成熟而被广泛应用。
单硝酸异山梨酯原料为白色针状结晶或结晶性粉末，流动性非常差，单独受热或受到撞击易发生爆炸。所有现有制备单硝酸异山梨酯缓释片的方法，无论是湿法混合制粒还是粉末直接压片工艺，均无法控制准备过程中的混合均匀度，因此，需要提供一种能够控制混合均匀度的单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种片剂组合物，该组合物属于缓释片，其中缓释材料为羟丙甲纤维素4000。操作步骤为原料与乳糖混合粉碎后，与其他辅料继续预混合，湿法制粒干燥，总混合，压片。过程中对原料与乳糖粉碎后的物料进行粒度测定，对预混物料、总混物料检测混合均匀度，均满足要求。最终成品与国家药品监督管理局公布的参比制剂(商品名Ismo retard)具有非常相似的体外溶出曲线，且具有非常好的体内生物等效性。
本发明所提供的片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、将式Ⅰ所示化合物与乳糖一水合物混合后粉碎得到混合物，所述混合物的粒度D90为100μm～200μm；
所述乳糖一水合物可为200目，可购自戴维林、美剂乐；
S2、将所述混合物、微晶纤维素和内加量的羟丙甲纤维素进行预混合，采用水作为粘合剂，进行湿法制粒得到湿颗粒；内加量的所述羟丙甲纤维素为所述羟丙甲纤维素总量的20％～25％(优选22.2％)，可以保证湿颗粒的成型性好，若全部内加，湿颗粒非常粘，干燥后颗粒变硬，影响片剂的溶出曲线；
S3、所述湿颗粒经干燥整粒后，加入外加量的羟丙甲纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁进行总混，得到总混颗粒；外加量的羟丙甲纤维素可以有助于提高物料的流动性，保证混合均匀度和片剂溶出曲线合格；
S4、所述总混颗粒经过压片，即得到所述片剂组合物。
上述的制备方法中，式Ⅰ所示化合物与各辅料的质量用量如下：
式Ⅰ所示化合物40份；
羟丙甲纤维素80～100份；
乳糖一水合物55～60份；
微晶纤维素28～60份；
二氧化硅1～1.5份；
硬脂酸镁1～1.5份；
优选为：
式Ⅰ所示化合物40份；
羟丙甲纤维素90份；
乳糖一水合物58份；
微晶纤维素29.4份；
二氧化硅1.3份；
硬脂酸镁1.3份。
本发明提供的片剂组合物，与参比制剂(商品名Ismo retard)具有非常相似的体外溶出曲线，可以保证f2＞50；与参比制剂(商品名Ismo retard)具有非常好的体内生物等效性，可以满足Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比90％置信区间在80％～125％。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、片剂组合物
配方如表1中所示，单位为mg。
表1片剂组合物的处方
原辅料
单位制剂量
式Ⅰ所示化合物
40
乳糖200目
58
羟丙甲纤维素4000(内加)
20
微晶纤维素
29.4
羟丙甲纤维素4000(外加)
70
二氧化硅
1.3
硬脂酸镁
1.3
制备过程如下：
S1、将式Ⅰ所示化合物与乳糖一水合物混合后机械粉碎得到混合物，混合物的粒度D90控制在100～200μm。
S2、将混合物、微晶纤维素和内加量的羟丙甲纤维素4000置于湿法制粒机中进行预混合，搅拌180rpm、切割1200rpm，混合7min，分别在3min、5min、7min取样检测混合均匀度，加入水作为粘合剂，进行湿法制粒得到湿颗粒；
S3、湿颗粒置于流化床中，控制进风温度60℃，控制颗粒水分＜2.0％，整粒后，进行总混：加入外加量的羟丙甲纤维素4000、二氧化硅、硬脂酸镁，混合15min，并在5、10、15min取样检测混合均匀度，最后得到总混颗粒；
S4、总混颗粒经过压片，使用φ8mm圆形冲头，控制硬度90～120N，得到片剂组合物。
对比例1、
与实施例1的处方相同，不同之处在于：S1中，式Ⅰ所示化合物与乳糖一水合物直接混合，不进行粉碎，制备过程如下：
S1、将式Ⅰ所示化合物与乳糖一水合物、微晶纤维素和内加量的羟丙甲纤维素4000置于湿法制粒机中进行预混合，搅拌180rpm、切割1200rpm，混合7min，分别在3min、5min、7min取样检测混合均匀度，加入水作为粘合剂，进行湿法制粒得到湿颗粒；
S2、湿颗粒置于流化床中，控制进风温度60℃，控制颗粒水分＜2.0％，整粒后，进行总混：加入外加量的羟丙甲纤维素4000、二氧化硅、硬脂酸镁，混合15min，并在5、10、15min取样检测混合均匀度，最后得到总混颗粒；
S3、总混颗粒经过压片，使用φ8mm圆形冲头，控制硬度90～120N，得到片剂组合物。
对比例2、
与实施例1的处方相同，不同之处在于：S2中，将羟丙甲纤维素一次性全部内加，S3中不再加入羟丙甲纤维素，制备过程如下：
S1、将式Ⅰ所示化合物与乳糖一水合物混合后机械粉碎得到混合物，混合物的粒度D90控制在100～200μm。
S2、将混合物、微晶纤维素和羟丙甲纤维素4000置于湿法制粒机中进行预混合，搅拌180rpm、切割1200rpm，混合7min，取样检测混合均匀度，加入水作为粘合剂，进行湿法制粒得到湿颗粒；
S3、湿颗粒置于流化床中，控制进风温度60℃，控制颗粒水分＜2.0％，整粒后，进行总混：加入二氧化硅、硬脂酸镁，混合15min，取样检测混合均匀度，最后得到总混颗粒；
S4、总混颗粒经过压片，使用φ8mm圆形冲头，控制硬度90～120N，得到片剂组合物。
一、粒径
实施例1和对比例2中步骤S1得到的原料和乳糖混合物经粉碎后的粒径如表4中所示，可以看出，所得到的混合物的粒径D90在157.7～165.9μm。
表2原料和乳糖混合物的粒径
二、混合均匀度
实施例1、对比例1-2中，步骤S2和S3(S1和S2)中，不同预混物料和总混物料的混合均匀度如表3-表8所示。
由表3-表4可以看出，实施例1中，不同预混、总混物料的混合均匀度均满足平均值在95～105％，RSD％小于3.0％，表明混合均匀。
由表5-表6可以看出，对比例1中，不同预混、总混物料的混合均匀度均无法满足平均值在95～105％，RSD％小于3.0％，表明混合不均匀。鉴于对比例1总混颗粒混合不均匀，压片结束后检测溶出曲线无意义。
由表7-表8可以看出，对比例2中，不同预混、总混物料的混合均匀度满足平均值在95～105％，RSD％小于3.0％，表明混合均匀。
上述结果表明将式Ⅰ所示化合物与乳糖一水合物混合后进行机械粉碎，保证D90控制在100～200μm(优选150～170μm)可以满足生产过程中的混合均匀度。
表3实施例1中不同预混时间样品混合均匀度结果
含量(％)
预混3min
预混5min
预混7min
样1
99.90
98.28
98.50
样2
99.05
99.53
100.2
样3
99.16
98.76
99.13
样4
98.98
98.87
98.98
样5
99.09
99.09
98.79
平均值％
99.24
98.91
99.12
RSD％
0.38
0.46
0.65
表4实施例1中不同总混时间样品混合均匀度结果
表5对比例1中不同预混时间样品混合均匀度结果
含量(％)
预混3min
预混5min
预混7min
样1
98.54
99.43
92.45
样2
94.04
114.5
94.42
样3
88.45
108.4
103.53
样4
102.4
96.45
90.24
样5
80.43
108.3
92.09
平均值％
92.8
105.4
94.5
RSD％
9.3
7.0
5.5
表6对比例1中不同总混时间样品混合均匀度结果
含量(％)
总混5min
总混10min
总混15min
样1
95.55
94.35
90.76
样2
94.32
97.87
97.77
样3
105.4
113.3
120.8
样4
91.28
109.2
102.4
样5
85.79
116.4
126.5
平均值％
94.5
106.2
107.6
RSD％
7.6
9.1
14.2
表7对比例2中预混7min时间样品混合均匀度结果
含量(％)
预混7min
样1
99.04
样2
100.4
样3
97.89
样4
99.03
样5
101.4
平均值％
99.6
RSD％
1.4
表8对比例2中总混15min时间样品混合均匀度结果
三、体外溶出
采用篮法，转速100转的溶出方法，实施例1和参比制剂在0.1M盐酸、pH4.5、pH6.8三条介质中溶出结果相似(满足f2＞50即可)。
实施例1步骤S2中羟丙甲纤维素4000部分内加，对比例2步骤S2中羟丙甲纤维素4000全部内加，片剂溶出曲线如表9-表11。
由表9-表11可以看出，实施例1满足f2＞50；对比例2不满足f2＞50，表明预混时加入部分量(内加量)的羟丙甲纤维素，而且用量控制为羟丙甲纤维素总量的20％～25％，可以保证与参比制剂在0.1M盐酸、pH4.5、pH6.8三条介质中的溶出结果相似(满足f2＞50)。
表9 0.1M盐酸介质中的溶出结果对比
表10pH4.5介质中的溶出结果对比
表11pH6.8介质中的溶出结果对比
四、生物等效性
采用实施例样品(T)和参比制剂(R)，在中国成年健康受试者中进行随机、开放、空腹单次给药、两制剂、两序列、两周期交叉的生物等效性研究，结果如表12所示，表明实施例1与参比制剂(商品名Ismo retard)具有非常好的体内生物等效性，可以满足Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比90％置信区间在80％～125％，由于对比例2的片剂溶出曲线与参比制剂不相似，因此没有必要进行生物等效性测试。
表12生物等效性评价结果
参数
几何均值比(T/R)
90％置信区间
Cmax
97.05
91.10～103.39
AUC<sub>0-t</sub>
96.67
92.76～100.75
AUC<sub>0-∞</sub>
97.00
93.09～101.07
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