一种用于长效降血压皮下埋植棒及其制备方法
阅读说明：本技术 一种用于长效降血压皮下埋植棒及其制备方法 (Subcutaneous implanted rod for long-acting blood pressure reduction and preparation method thereof ) 是由 吕汇川 于 2021-08-13 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种用于长效降血压皮下埋植棒及其制备方法,采用二嵌段共聚物为载体,配方包括以下重量份的物质：聚己内酯10-20份,聚乙二醇5-10份,聚乙烯吡咯烷酮1-5份,原料药5-20份；其中,所述原料药是由培哚普利和氨氯地平两种药物组合而成,所述原料药中,以质量比计为,培哚普利：氨氯地平＝1-20∶1；本发明埋植棒植入皮下后是直接长期缓释给药治疗稳定血压,采用二嵌段共聚物作为载体,解决了现有埋植棒载作用时间短的问题,且制备方法简单,物料易得,生产工艺简单,容易掌握；本发明制备的埋植棒,植入人体皮下,根据生物材料具有完全降解性,有很好的生物相容性和无毒性,植入人体皮下舒适度好。(The invention discloses a subcutaneous implanted rod for long-acting blood pressure reduction and a preparation method thereof, wherein a diblock copolymer is adopted as a carrier, and the formula comprises the following substances in parts by weight: 10-20 parts of polycaprolactone, 5-10 parts of polyethylene glycol, 1-5 parts of polyvinylpyrrolidone and 5-20 parts of bulk drug; the raw material medicine is formed by combining perindopril and amlodipine, wherein the perindopril is as follows by mass ratio: 1-20: 1 of amlodipine; the embedded bar is directly used for treating stable blood pressure by long-term sustained release administration after being implanted under the skin, and the diblock copolymer is used as a carrier, so that the problem of short action time of the existing embedded bar is solved, and the embedded bar has the advantages of simple preparation method, easily obtained materials, simple production process and easy mastering; the embedded bar prepared by the invention is implanted into the subcutaneous part of a human body, has complete degradability according to biological materials, good biocompatibility and nontoxicity, and good subcutaneous comfort degree.)
技术领域
本发明涉及一种用于长效降血压皮下埋植棒及其制备方法，该埋植棒是植入皮下后，根据埋植棒内混入药物的药理性能，用于治疗稳定相应的疾病，具体是一种长效降血压皮下埋植棒，用于长期稳定血压正常。
背景技术
目前，国内外治疗原发性高血压大都依靠口服降压药来维持血压正常和平衡的。药物作用时间短，并且要一日三次或者两次口服药物。口服量大降血压药物副作用大，引起全身和胃肠道反应以及对肝肾功能的损害很大。
也有采用中医埋线疗法治疗高血压的先例，但是，埋线的治疗效果不显著，并且不能达到长期稳定血压的效果。
发明内容
针对上述存在的技术不足，本发明的目的是提供一种用于长效降血压皮下埋植棒及其制备方法，以解决背景技术中提出的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种用于长效降血压皮下埋植棒，采用二嵌段共聚物为载体，包括以下重量份的物质：
聚己内酯10-20份，
聚乙二醇5-10份，
聚乙烯吡咯烷酮1-5份，
原料药5-20份；
其中，所述原料药是由培哚普利和氨氯地平两种药物组合而成，所述原料药中，以质量比计为，培哚普利∶氨氯地平＝1-20∶1。
优选地，所述培哚普利和氨氯地平的质量比为1∶1。
优选地，一种用于长效降血压皮下埋植棒，包括以下重量份的物质：
聚己内酯10份；
聚乙二醇5份；
聚乙烯吡咯烷酮2份
原料药10份；
其中，所述原料药由以下组分组成：
培哚普利5份；
氨氯地平5份；
优选地，所述埋植棒直径为1-3mm，长度为25-50mm。
优选地，所述埋植棒直径为3mm，长度为50mm。
一种用于长效降血压皮下埋植棒的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：PCL-PEG-二嵌段共聚物胶束的制备：聚乙二醇PEG为大分子引发剂、聚己内酯PCL为单体，避免使用有毒性金属催化剂，制备PCL-PEG-二嵌段共聚物；
步骤2：埋植棒的载体制备：在步骤1制备的二嵌段共聚物胶束加热熔化成糊状，加入上述份数的聚乙烯吡格列酮PVP，用于引湿性，加热，旋转搅拌充分混合，在加入按分量的原料药物培哚普利和氨氯地平，进行旋转搅拌充分混合，把共聚物胶束囊括住原料药，成微球囊，冷却成固体，将混合料依次经过粉碎机粉碎，制粒机内制粒，挤出机加热并挤出成型，挤出直径为1-3mm的圆柱条，把挤出的圆柱条放置干燥，按照25-50mm长度切断，真空包装，用钴60辐照灭菌待用。
优选地，步骤1中，PEG引发下PCL的开环聚合反应的具体步骤为：
将聚己内酯和聚乙二醇加入反应釜，封闭反应釜，抽真空，在氮气保护下，加热搅拌4-6小时,打开反应釜盖，加入按一定比例的聚乙烯吡咯烷酮PVP，继续加热搅拌4-6小时，停止加热搅拌，打开反应釜盖，自然冷却后，取出，干燥，即制成PCL-PEG-二嵌段共聚物。
所述加热搅拌温度为100-150℃，挤出机加热的温度60--80℃。
所述真空包装按照每包4-6支包装。
本发明埋植棒的使用方法：
1、在上臂内侧清灵穴部位皮下埋植本发明埋植棒，用于治疗稳定原发性高血压正常的血压。
2、用量：一次埋植皮下6-12支，每根埋植棒的重量为0.1-0.3g。
不适应症：本发明埋植棒不适应继发性高血压的患者。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、本发明埋植棒植入皮下后，直接长期缓释给药治疗稳定血压正常，采用二嵌段共聚物作为载体，解决了现有埋植棒载体作用时间短和药物突释性问题，且其制备方法简单，物料易得，生产工艺简单，容易掌握。
2、本发明制备的埋植棒，植入人体皮下，根据生物降解的性能材料具有完全降解性，有很好的生物相容性和无毒性，植入人体皮下舒适度好。
3、在由聚乙二醇加热抽真空在氮气保护条件下引发聚己内酯单体开环聚合，原位增容生成接枝物，从而提高聚酯基复合力学性能和热性能，扩大其应用范围，适宜在生物组织工程中应用，聚己内酯的开环聚合,并且考虑到PCL-PEG共聚物作为生物医用材料作用于人体时的安全性和相容性，本实验室直接以在封闭的环境内，聚乙二醇PEG为大分子引发剂、聚己内酯PCL为单体，避免使用有毒性金属催化剂，成功制备了PCL-PEG-二嵌段共聚物。
4、本发明是根据皮下缓释给药的原理制备的埋植棒，通过钴60辐照灭菌后，植入人体的皮下，通过采用二嵌段共聚物作为载体缓慢降解，发挥长期治疗稳定血压的作用，随降解材料降解完毕，药物也释放完毕，最后在体内转化成二氧化碳和水，被人体组织吸收，最后排出体外，无任何副产物的生成。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明公开了一种用于长效降血压皮下埋植棒，该埋植棒植入皮下用于实现长期稳定血压的目的，其包括以下重量份的物质：聚己内酯10-20份、聚乙二醇5-10份、聚乙烯吡咯烷酮1-5份、原料药5-20份；这里的份数可以是mg，g，kg来表示，不限制单位。其中，所用聚乙二醇优选为分子量为400。
其中，所述原料药是培哚普利和氨氯地平两种药物组合而成，所述原料药中，以质量比计为，培哚普利∶氨氯地平＝1∶1，该比例是在埋植棒的应用中的最佳比例。
所述埋植棒的具体成分可以为上述原料范围内的任何数值，例如，优选的是：10份聚己内酯，5份聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮2份，原料药包括5份培哚普利、5份氨氯地平。上述比例仅仅是优选例子，但是本发明制备的埋植棒并不仅限于此配方。
本发明采用二嵌段共聚物的胶束制备埋植棒的药物载体，具体的是，所述用于长效降血压皮下埋植棒的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：聚己内酯二嵌段共聚物胶束的制备：由聚乙二醇引发聚己内酯的开环聚合。聚己内酯的开环聚合,并且考虑到PCL-PEG共聚物作为生物医用材料作用于人体时的安全性和相容性，本实验室直接以聚乙二醇PEG为大分子引发剂、聚已内酯PCL为单体，由于用于人体，避免使用有毒性金属催化剂，成功制备了PCL-PEG-二嵌段共聚物。PCL-PEG-二嵌段共聚物胶束的制备：将聚己内酯和聚乙二醇加入反应釜，封闭反应釜，抽真空，在氮气保护下，加热搅拌4-6小时,打开反应釜盖，加入按一定比例的聚乙烯吡咯烷酮PVP，用于引湿性，继续加热搅拌4-6小时，所述加热搅拌温度为100-150℃，停止加热搅拌，打开反应釜盖，自然冷却后，取出，干燥，即制成PCL-PEG-二嵌段共聚物。
步骤2：埋植棒的制备：在步骤1制备的二嵌段共聚物胶束加热熔化成糊状，在加入按分量的原料药培哚普利和氨氯地平，在加热下进行旋转搅拌充分混合，把共聚物胶束囊括住原料药，成微球囊，冷却成固体，将混合料依次经过粉碎机粉碎，制粒机内制粒，加热挤出机挤出成型，挤出直径为1-3mm的圆柱条，把挤出的圆柱条放置干燥，按照25-50mm长度切断，真空包装，用钴60辐照灭菌待用。
实施例1
本实施例的配方可以生产埋植棒的直径为3mm，长度为50mm，每支埋植棒的重量为300mg，每支埋植棒含原料药为100mg。
具体的是，一种用于长效降血压皮下埋植棒，其配方为：聚己内酯10g，聚乙二醇5g，聚乙烯吡咯烷酮2g，培哚普利5g，氨氯地平5g，总重量27g，每支300mg，约制成90支。
上述埋植棒的制备过程为：
步骤1：聚己内酯二嵌段共聚物胶束的制备：由聚乙二醇引发聚己内酯的开环聚合。聚己内酯的开环聚合,并且考虑到PCL-PEG共聚物作为生物医用材料作用于人体时的安全性和相容性，本实验室直接以聚乙二醇PEG为大分子引发剂、聚已内酯PCL为单体，由于用于人体，避免使用有毒性金属催化剂，成功制备了PCL-PEG-二嵌段共聚物。PCL-PEG-二嵌段共聚物胶束的制备：将聚己内酯和聚乙二醇加入反应釜，封闭反应釜，抽真空，在氮气保护下，加热搅拌4-6小时，所述加热搅拌温度为100-150℃，打开反应釜盖，加入按一定比例的聚乙烯吡咯烷酮PVP，继续加热搅拌4-6小时，停止加热搅拌，打开反应釜盖，自然冷却后，取出，干燥，即制成PCL-PEG-二嵌段共聚物。
步骤2：埋植棒的制备：在步骤1制备的二嵌段共聚物胶束加热熔化成糊状，在加入按分量的原料药培哚普利和氨氯地平，进行加热旋转搅拌充分混合，把共聚物胶束囊括住原料药，成微球囊，冷却成固体，将混合料依次经过粉碎机粉碎，制粒机内制粒，加入加热挤出机挤出成型，挤出直径为1-3mm的圆柱条，把挤出的圆柱条放置干燥，按照25-50mm长度切断，真空包装，用钴60辐照灭菌待用。
实施例2
本实施例的配方可以生产埋植棒直径为3mm，长度为25mm，每支埋植棒的重量为15mg，每支埋植棒中含原料药为50mg。
其中，该实施例的具体配方为：聚己内酯10g，聚乙二醇7g，聚乙烯吡咯烷酮3g，培哚普利10g，氨氯地平10g，总重量40g，每支300mg，约制成133支。
本实施例的制备方法与实施例1相同。
实施例3
本实施例的配方可以生产埋植棒直径为3mm，长度为50mm，每支埋植棒的重量为300mg，每支埋植棒中含原料药为100mg。
其中，该实施例的具体配方为：聚己内酯20g，聚乙二醇10g，聚乙烯吡咯烷酮2g，培哚普利10g，氨氯地平10g，总重量52g，每支300mg，约制成173支左右。
本实施例的制备方法与实施例1相同。
上述实施例制备出的埋植棒的实施步骤为：
1)受术者取坐位，位上至上臂内侧清灵穴部局部常规消毒，局部皮下麻醉。
2)用34#不锈钢套管针针尖以25度角斜向刺入皮下，进入深度到皮下脂肪层长度和埋植棒长度相等，拔出钢套管针内的针芯，再从套管针针筒的尾部沿针筒放入一支埋植棒，用针芯将其推送到皮下，完成一支埋植过程，依照此法将6-12支埋植棒植入皮下，然后用一个酒精棉球压住针孔、用创可贴固定即可。
以下通过典型病例说明本发明的临床验证，将本发明埋植人体穴位皮下组织处，通过聚己内酯缓慢降解，发挥长期药理的作用，达到长期稳定血压的目的，该发明植入皮下以后，无不适感，无毒副作用，安全可靠，临床验证其适应症，有效率为90％以上。
典型病例
病例1：段某某，男，61岁，河南省周口市人，患高血压10年，血压160-100mm/Hg，服用药物有硝苯地平缓释片，培哚普利等，皮下埋植以后，血压130-80mm/Hg左右，病人感觉很好。
病例2：张某某，男，汉，年龄，51岁，河南省周口市人，高血压病15年，平时吃药氨氯地平和美托洛尔，埋植以后血压130-80mm/Hg左右，病人感觉良好。
病例3：王某某，男，汉，40岁，河南省周口市人，高血压患病10年，平时血压空180-110mm/Hg，埋植以后130-80mm/Hg左右，病人感觉良好。
本发明是根据皮下缓释给药的原理制备的埋植棒，通过钴60辐照灭菌后，植入人体的皮下，通过采用二嵌段共聚物作为载体缓慢降解，发挥长期治疗稳定血压的作用，随降解材料降解完毕，药物也释放完毕，最后在体内转化成二氧化碳和水，被人体组织吸收，最后排出体外，无任何副产物的生成。
本发明制备的埋植棒通过检测得出该埋植棒无细胞毒性、生物相容性很好，是理想的人体皮下给药载体植入材料。
本发明制备的埋植棒通过大鼠进行实验，选取高血压病大鼠12只，12只大鼠分成三组，每组4只，三组大鼠对应的动物号分别为：1M01、1M02、1M03、1M04；2M01、2M02、2M03、2M04；3M01、3M02、3M03、3M04；4M01、4M02、4M03、4M04；分别通过本发明实施例1-3和相应的治疗方法分别对3组大鼠长期缓释给药进行治疗实验，治疗过程中分别在第0、3、5、7、11、14、23、28、32、39、46、53、60、67、74、81、88天测量大鼠的收缩压和舒张压，详细测量数据见表1-17；
表1埋置后的血压变化第0天测量数据
表2埋置后的血压变化第3天测量数据
表3埋置后的血压变化第5天测量数据
表4埋置后的血压变化第7天测量数据
表5埋置后的血压变化第11天测量数据
表6埋置后的血压变化第14天测量数据
表7埋置后的血压变化第23天测量数据
表8埋置后的血压变化第28天测量数据
表9埋置后的血压变化第32天测量数据
表10埋置后的血压变化第39天测量数据
表11埋置后的血压变化第46天测量数据
表12埋置后的血压变化第53天测量数据
表13埋置后的血压变化第60天测量数据
表14埋置后的血压变化第67天测量数据
表15埋置后的血压变化第74天测量数据
表16埋置后的血压变化第81天测量数据
表17埋置后的血压变化第88天测量数据
结果如表1-17所示，三组大鼠经过长期缓释给药治疗后，大鼠血压稳定正常。上述实验结果说明经过长期缓释给药治疗大鼠，本发明埋植棒具有稳定血压的作用。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
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