一种血塞通分散片及其制备方法
阅读说明：本技术 一种血塞通分散片及其制备方法 (Xuesaitong dispersible tablet and preparation method thereof ) 是由 许丹青 余国新 耿亮 朱亚东 于 2021-01-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及血塞通分散片及其制备方法,通过将三七总皂苷原料微粉化后,加水和磷酸氢钙并加酸搅拌至无沉淀,之后加纯碱溶液调节pH至7并析出沉淀,将沉淀与液相共同搅拌干燥得干料,将干料再次微粉化后加入崩解剂混匀并用粘合剂制软材,软材制湿粒并干燥后,加入外加崩解剂、助流剂和润滑剂混合后整粒、压片即得。本发明提供的血塞通分散片能够于pH小于5.5、36至38度液体环境60秒内迅速崩解、且120秒溶出度大于99%,同时三七总皂苷原料微粉化粒径小,生物利用率高。(The invention relates to a Xuesaitong dispersible tablet and a preparation method thereof, the Xuesaitong dispersible tablet is prepared by micronizing a panax notoginseng saponins raw material, adding water and calcium hydrophosphate, adding acid, stirring until no precipitate exists, then adding a soda solution to adjust the pH value to 7, precipitating the precipitate, stirring and drying the precipitate and a liquid phase together to obtain a dry material, micronizing the dry material again, adding a disintegrating agent, uniformly mixing, preparing a soft material by using an adhesive, preparing wet granules by using the soft material, drying, adding an additional disintegrating agent, a flow aid and a lubricant, mixing, granulating and tabletting. The Xuesaitong dispersible tablet provided by the invention can be rapidly disintegrated in a liquid environment with pH of less than 5.5 and 36-38 ℃ within 60 seconds, the dissolution rate of 120 seconds is more than 99%, and meanwhile, the raw material of the panax notoginseng saponins has small micronized particle size and high bioavailability.)
技术领域
本发明涉及中医药技术领域，具体涉及一种血塞通分散片及其制备方法。
背景技术
近年来，许多药理工作者对三七总皂苷的药理作用进行了广泛的研究，研究表明其在保护缺血性脑损伤、保护缺血性心肌损伤、改善心律失常、抗血小板聚集、抗血栓形成、对抗肝脏纤维化、保护肝脏缺血损伤、提高免疫机能等方面具有显著作用，并对其作用机理进行了详细而深入的研究，结果表明，三七总皂苷属于非特异性的钙泵激动剂，其研究还证实三七总苷可以纠正心肌能量失衡的病理状态，在降压和改善左心室舒张功能的同时，还可以明显的提高心肌细胞内肌浆网上钙泵的活性。云南省中医院内科，曾于1993年3至6月用三七总皂苷冲剂治疗老年性心脑血管疾病26例，均取得较满意的疗效。其中脑动脉硬化患者9例(含脑血栓形成两例)治疗后有8例之脑血流图恢复正常。
云南省人民医院寸淑芬等，于1994年10月至1995年2月间用三七总苷片治疗中医的眩晕、中风偏瘫及胸痹患者之表现旋转性眩晕、头痛、肢体麻木偏瘫、言语不利、胸痛等症状者50例，结果临床症状均有改善。其中20例眩晕病人治疗经头颅多普勒查有异常者11例(主要为供血不足)，治疗后复查，5例有不同程度的改善；另有胸痹患者10例，其中有心电图检查异常者6例(为心肌缺血，T波改变等)，治疗后4例有不同程度的改善。结论为有效率达75％至80％，且治疗过程中未发现任何不良反应。
由于血塞通片剂和胶囊均为传统剂型，在服用方面存在溶出缓慢，吸收不完全的缺点。因此经过研发已经出现了更符合需求的血塞通分散片例如：
授权公告号为CN1164264C的中国发明专利公开了一种三七总皂苷分散片及其制备方法，其制备方法是将原辅料分别过100目筛，按处方量称取三七总皂苷、乳糖、甘露醇和交联PVP，混合均匀；用90％的乙醇作润湿剂制软材，18～24目筛制粒，湿颗粒于50～80℃条件下进行干燥。用18～24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀用压片，即得成品。
申请号为CN202010563504.X的中国发明专利公开了一种血塞通分散片及其制备方法，其制备方法为分别称取微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅，然后将微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅进行混合，得到混合料；通过压片机对混合料进行压片，得到血塞通分散片。
授权公告号为CN1323667C的中国发明专利公开了一种三七分散片，其通过二次制粒法，将崩解剂进行内加和外加，具有更好的崩解效果和溶出度。
授权公告号为CN105055476B的中国发明专利公开了一种血塞通分散片及其制备方法，其制备方法为取三七总皂甙、微晶纤维素PH101和用于内加的交联聚维酮混合均匀，用50％乙醇制软材，16目筛制粒，80摄氏度烘干，再用16目筛整粒，加入用于外加的交联聚维酮和微粉硅胶均匀，压片，即得。
综上，目前血塞通分散片或者三七分散片，均是通过三七中的三七总皂苷作为原料，添加崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂等压片制成，但是这类方法制成的该类分散片具有如下问题：
1.由于三七总皂苷的微粉化程度会影响其溶出度，即微粉化的粒径越小其溶出度越高，但是当粒径小于一定值后随着比表面积增大，达到一定程度后自由能会自动减低，小粒子易聚集并影响药物溶出，而粒子大则会影响生物利用率。
2.由于制备原理大体相同，均是利用崩解剂外加、内加后通过水分使崩解剂膨胀进行崩解，且中国药典要求其在3分钟内崩解，因此现有技术中的血塞通分散片的崩解时间均较长。
发明内容
本发明的目的是提供一种于酸性环境下能够迅速崩解，且溶出度高，生物利用率高的血塞通分散片，并提供其制备方法。
为达到上述目的，本发明提供一种血塞通分散片，由三七总皂苷、磷酸氢钙、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和粘合剂构成，所述血塞通分散片于pH小于5.5、36至38度液体环境60秒内崩解且120秒溶出度大于99％。
其中，所述填充剂为微晶纤维素；
所述崩解剂为羧甲基淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮；
所述助流剂为硬脂酸镁；
所述润滑剂为微粉硅胶；
所述粘合剂为95％乙醇。
其中，上述各组分配比为20重量份的三七总皂苷、90-110重量份磷酸氢钙、60-80重量份的微晶纤维素、20-30重量份的羧甲基淀粉、10-30重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮、1-10重量份的硬脂酸镁、1-5重量份的微粉硅胶以及20-30重量份的95％乙醇。
本发明还提供上述血塞通分散片的制备方法，包括如下步骤：
S1将三七总皂苷原料微粉化；
S2将微粉化的三七总皂苷加入水中并加入磷酸氢钙后于均质机中均质，均质过程中通过加入盐酸保持pH6-6.5，直至无沉淀；
S3向S2的液相中边搅拌边加入碳酸钠溶液至pH为7，同时析出沉淀；
S4将S3中的沉淀与液相于不高于70度环境下搅拌干燥至含水量小于10％得干料；
S5将干料微粉化后加入羧甲基淀粉混合均匀；
S6后加入95％的乙醇制软材,制粒，湿粒于大于75度条件干燥；
S7整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮混匀、压片即得血塞通分散片。
其中，步骤S1中微粉化粒径为20-30纳米。
其中，步骤S5中微粉化粒径为40-60纳米。
本发明提供的血塞通分散片的有益效果为：
1.其于pH小于5.5、36至38度液体环境60秒内崩解且120秒溶出度大于99％。
2.三七总皂苷微粉化粒径小，生物利用率高。
附图说明
下面结合附图和
具体实施方式
对本发明作进一步详细的说明。
图1是本发明的血塞通分散片的工艺流程方块图。
具体实施方式
下面结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
本发明提供一种血塞通分散片，由三七总皂苷、磷酸氢钙、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和粘合剂构成，所述血塞通分散片于pH小于5.5、36至38度液体环境60秒内崩解且120秒溶出度大于99％。
上述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂为羧甲基淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮；所述助流剂为硬脂酸镁；所述润滑剂为微粉硅胶；所述粘合剂为95％乙醇。
其各组分配比为20g的三七总皂苷、90-110g磷酸氢钙、60-80g的微晶纤维素、20-30g的羧甲基淀粉、10-30g的交联聚乙烯吡咯烷酮、1-10g的硬脂酸镁、1-5g的微粉硅胶以及20-30g的95％乙醇制一千片分散片。
上述血塞通分散片的制备方法，包括如下步骤：
S1将处方量的三七总皂苷原料微粉化至粒径20-30纳米；
S2将微粉化的三七总皂苷加入2000ml水中并加入处方量的磷酸氢钙后均质，均质过程中通过加入0.5mol/L盐酸保持pH6-6.5，直至无沉淀；
S3向S2的液相中边搅拌边加入碳酸钠溶液至pH为7，同时析出沉淀；
S4将S3中的沉淀与液相于不高于70度环境下搅拌干燥至含水量小于10％得干料；
S5将干料微粉化后加入处方量的羧甲基淀粉混合均匀，微粉化粒径40-60纳米；
S6后加入处方量的95％乙醇制软材,制粒，湿粒于大于75度条件下干燥；
S7整粒，加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮混匀、压片即得血塞通分散片。
实施例一
将20g三七总皂苷微粉化至平均粒径20纳米，加入2000ml水中并同时加入100g磷酸氢钙后于均质机中均质，通过加入1mol/L盐酸保持pH6,均质至无沉淀；将液相导入至搅拌干燥机后，再向液相中加入碳酸钠溶液调节pH为7并同时搅拌，析出沉淀，将搅拌干燥机升温至65度搅拌干燥至含水量10％后得干料，将干料取出进行微粉化至平均粒径40纳米后，向微粉化的干料中加入27.5g羧甲基淀粉混合均匀,向混合料中加入20g95％乙醇制软材，将软材过24目筛进行制粒，制得湿粒于80度环境烘干，用24目筛整粒，后加入20g交联聚乙烯吡咯烷酮、2g硬脂酸镁、0.6g微粉硅胶混匀、压片即得血塞通分散片。
溶出度测试：使用药物溶出仪、高效液相色谱，测定pH5.5、37度水中检测三种三七总皂苷的主要有效成分三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1分别于90秒、120秒溶出度，每一时间点做十次测试取均值，结果见表1。
常规崩解测试：使用崩解时限测定仪，在20℃+1℃水中测量3分钟内是否完成崩解，且能否通过2号筛，结果取三次测试平均值，见表2。
酸性环境崩解测试：使用崩解时限测定仪，于pH5.5、37度水中测定崩解时间，完全崩解后能否够通过2号筛，结果取三次测试平均值，见表2。
pH5.5、37度液体用于模拟人胃部酸性环境。
实施例二
将20g三七总皂苷微粉化至平均粒径20纳米，加入2000ml水中并同时加入100g磷酸氢钙后于均质机中均质，通过加入1mol/L盐酸保持pH6,均质至无沉淀；将液相导入至搅拌干燥机后，再向液相中加入碳酸钠溶液调节pH为7并同时搅拌，析出沉淀，将搅拌干燥机升温至65度搅拌干燥至含水量10％后得干料，将干料取出进行微粉化至平均粒径60纳米后，向微粉化的干料中加入27.5g羧甲基淀粉混合均匀,向混合料中加入20g95％乙醇制软材，将软材过24目筛进行制粒，制得湿粒于80度环境烘干，用24目筛整粒，后加入20g交联聚乙烯吡咯烷酮、2g硬脂酸镁、0.6g微粉硅胶混匀、压片即得血塞通分散片。
崩解和溶出实验方法同实施例一，溶出实验结果见表1，崩解实验结果见表2。
实施例三
将20g三七总皂苷微粉化至平均粒径30纳米，加入2000ml水中并同时加入100g磷酸氢钙后于均质机中均质，通过加入1mol/L盐酸保持pH6,均质至无沉淀；将液相导入至搅拌干燥机后，再向液相中加入碳酸钠溶液调节pH为7并同时搅拌，析出沉淀，将搅拌干燥机升温至65度搅拌干燥至含水量10％后得干料，将干料取出进行微粉化至平均粒径40纳米后，向微粉化的干料中加入27.5g羧甲基淀粉混合均匀,向混合料中加入20g95％乙醇制软材，将软材过24目筛进行制粒，制得湿粒于80度环境烘干，用24目筛整粒，后加入20g交联聚乙烯吡咯烷酮、2g硬脂酸镁、0.6g微粉硅胶混匀、压片即得血塞通分散片。
崩解和溶出实验方法同实施例一，溶出实验结果见表1，崩解实验结果见表2
对比例1
本实施例相较于实施例一仅将三七总皂苷微粉化平均粒径修改为10纳米，其余与实施例一均相同。
崩解和溶出实验方法同实施例一，溶出实验结果见表1，崩解实验结果见表2
对比例2
本实施例相较于实施例一仅将干料微粉化平均粒径修改为30纳米，其余与实施例一均相同。
崩解和溶出实验方法同实施例一，溶出实验结果见表1，崩解实验结果见表2。
对比例3
取授权公告号为CN1164264C的中国发明专利提供的实施例一制得的分散片进行溶出度测试和崩解测试，崩解和溶出实验方法同实施例一，溶出实验结果见表1，崩解实验结果见表2。
对比例4
取授权公告号为CN1323667C的中国发明专利提供实施例三的方法制得的分散片进行溶出度测试和崩解测试，崩解和溶出实验方法同实施例一，溶出实验结果见表1，崩解实验结果见表2。
对比例5
取授权公告号为CN105055476B的中国发明专利提供的实施例一制得的分散片进行溶出度测试和崩解测试，崩解和溶出实验方法同实施例一，溶出实验结果见表1，崩解实验结果见表2。
对比例6
将20g三七总皂苷微粉化至平均粒径20纳米，加入100g磷酸氢钙、27.5g羧甲基淀粉混合均匀,向混合料中加入20g95％乙醇制软材，将软材过24目筛进行制粒，制得湿粒于80度环境烘干，用24目筛整粒，后加入20g交联聚乙烯吡咯烷酮、2g硬脂酸镁、0.6g微粉硅胶混匀、压片即得，本对比例中仅仅将磷酸氢钙作为填充剂使用，崩解和溶出实验方法同实施例一，溶出实验结果见表1，崩解实验结果见表2。
表1：溶出度测试结果
由表1可知：
1.实施例1得到的片剂其溶出速度快，溶出率最优，实施例1至3均能达到良好的溶出速度与溶出率；
2.实施例1与对比例1和对比例2相比能够发现，当三七总皂苷原料微粉化粒径过小，或者干料微粉化粒径过小时，会导致溶出度降低，即出现粒子聚集，并通过对比测试出微粉化粒径最小值，也即具有最高生物利用率的制备方法和条件。
3.实施例1与对比例3至5相比能够发现，相对于现有技术中的血塞通分散片，本发明中提供的血塞通分散片可在短时间内迅速溶出且达到很好的溶出度。
4.实施例1与对比例6相比能够发现，在对比例6中，同样采用原料药微粉化粒径为20纳米，但仅将磷酸氢钙作为填充剂使用，且后续干料无微粉化操作，其崩解速度与溶出率均不理想，考虑原料经微粉化至20纳米粒径时，溶出过程中出现粒子聚集，导致溶出度不足。
表2：崩解测试结果
由表2可知：实施例1-3以及对比例1-5均能达到中国药典中对分散片的要求，但在模拟人胃部酸性环境的情况下，本发明提供的分散片相较于现有技术能够更快的崩解，且崩解后同样能够通过2号筛，即崩解效果符合要求。
以上仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
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