一种trpv3抑制剂及其制备方法
阅读说明：本技术 一种trpv3抑制剂及其制备方法 (TRPV3 inhibitor and preparation method thereof ) 是由 张众音 王聪聪 王克威 吕孟齐 吴晗 王君霞 孙晓颖 于 2020-12-21 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种TRPV3抑制剂,由R-1基团、R基团和R-2基团依次连接形成,其分子结构通式如式1所示：式1；其中,R-1基团结构式为式2,R-3选自-H、-OAc、-OH、卤基、-F-3CO或含苯磺酰氧基的基团中的任一种,R-4选自-H、-OAc或-OH中的任一种；R-2基团选自烷基或式3,R-5选自C或N,R-6选自氢、烷基、卤基或三氟甲基中的任一种,R-7选自氢、卤基、氰基、硝基或三氟甲氧基中的任一种,R-8选自氢或卤基。本发明还公开所述TRPV3抑制剂的制备方法及应用。本发明的TRPV3抑制剂能够特异性抑制TRPV3离子通道,具有巨大的科研和临床价值。(The invention discloses a TRPV3 inhibitor, consisting of R 1 Group, R group and R 2 The groups are connected in sequence to form the compound, and the molecular structural general formula of the compound is shown as formula 1: formula 1; wherein R is 1 The radical structural formula is 2, R 3 Selected from-H, -OAc, -OH, halo, -F 3 Any one of CO or a phenylsulfonyloxy-containing group, R 4 Any one selected from-H, -OAc or-OH; r 2 The group is selected from alkyl or the formula 3, R 5 Selected from C or N, R 6 Selected from any one of hydrogen, alkyl, halogen or trifluoromethyl, R 7 Selected from any one of hydrogen, halogen, cyano, nitro or trifluoromethoxy, R 8 Selected from hydrogen or halo. The invention also discloses a preparation method and application of the TRPV3 inhibitor. The TRPV3 inhibitor can specifically inhibit TRPV3 ion channel, and has great scientific research and clinical values.)
技术领域：
本发明涉及离子通道及有机化合物合成技术领域，尤其涉及一种TRPV3抑制剂及其制备方法。
背景技术：
瞬时受体电位阳离子通道(Transient Receptor Potential cation channel,TRP)是位于细胞膜上的一类重要的非选择 性阳离子通道超家族，在人体各个器官的几乎所有细胞中均有表达。TRP通道分为6个亚家族： TRPC(Cannonical,TRPC1-7)，TRPV(Vanilloid,TRPV1-6)，TRPM(Melastatin,TRPM1-8)，TRPP(Polycystin, TRPP2,TRPP3,TRPP5)，TRPML(Mucolipin,TRPML1-3)和TRPA(Ankyrin,TRPA1)。TRP受到多种因素的调节，包括 渗透压、pH值、机械力以及一些内、外源性配体和细胞内信号分子，其参与生物体内感觉信息传递如视觉、温度 觉、痛觉和触觉等，并且具有调节胞内Ca2+平衡等多种重要的生理功能。其中，温度敏感型瞬时受体电位通道包括 TRPV1，TRPV2，TRPV3，TRPV4，TRPM8和TRPA1，在皮肤上表达于皮肤感觉神经元，用于感知外界温度的变 化，而TRPV1，TRPV3则在角质形成细胞表达较高，有可能和皮肤炎症以及皮肤屏障的形成相关。
在2002年，研究发现瞬时受体电位阳离子通道，亚族V，成员3(TransientReceptor Potential cation channel,subfamily V,member 3,TRPV3)基因位于人染色体17p13.2，全长约47.5Kbs，包含18个外显子。小鼠TRPV3 基因位于染色体11B4，全长约30Kbs，包含18个外显子。TRPV3由2370碱基对开放阅读框编码，转录自与TRPV1 相邻的基因，结构与首先鉴定的TRPV1有着43％的同源性。但目前，TRPV3通道蛋白结构尚未得到解析。所有 TRPV似乎都与之前已经获得的TRPV1低温电子显微镜结构具有相似的结构，TRPV3同样具有四聚体结构，并且 具有六次跨膜(S1～S6)结构域，以及位于胞内的N末端和C末端，其中在S5和S6之间形成非选择性阳离子孔道 结构，通道的N端部分包含六个锚蛋白重复序列(AR)，形成了参与蛋白-蛋白相互作用的锚蛋白重复结构域 (ARD)。
Ca2+作为一种非常重要的细胞内第二信使，广泛的参与信号转导过程，在肌肉收缩、神经传递、酶和激素分泌、 细胞周期调控，以及细胞凋亡等多种生物活动中发挥重要作用。Ca2+作为细胞信使的化学基础，是在细胞外和细胞 质之间，胞内钙库或细胞质之间存在Ca2+浓度梯度。一般认为，大多数细胞外自由Ca2+浓度为101-1010mol/L， 比静息状态时细胞质Ca2+浓度大3-4个数量级。当细胞受到某些刺激时，少量的胞外Ca2+进入细胞，就令胞内Ca2+浓度大幅增加，产生钙信号。另外，当受到刺激时，胞内钙库Ca2+也释放到细胞质中，这是胞内钙信号产生的另 一重要途径。
近来的研究表明，TRPV3作为一种阳离子通道在许多信号传导过程中发挥了直接的作用。首先，TRPV3是胞 内钙信号产生的重要途径。当位于细胞膜的TRPV3通道被打开后，胞外Ca2+进入细胞内使胞内Ca2+浓度大幅增加， 激活下游通路，该离子流主要由两个时相组成：缓慢的第一时相和紧随其后的快速内流的第二时相，产生钙信号。 同时，TRPV3通道的N末端包含多个锚蛋白结合部位，锚蛋白与TRP通道相互作用能够抑制三磷酸肌醇(inosositol trisphosphate，IP3)受体和雷诺定受体调节的胞内钙库Ca2+释放。钙离子在细胞中负荷超重则会引发细胞死亡和皮肤 脱落，导致皮肤角化过度、皮炎和毛发生长异常的表。此外，角质细胞膜上的TRPV3还可通过Ca2+通道与转化生 长因子α(TGF-α)、表皮生长因子受体(EGFR)形成一个复杂的TGF-α/TGFR信号转导复合体。TGFR的激活将导 致TRPV3通道活性增加，进而刺激TGF-α释放。而神经递质、TGF-α和EGF等可分别作用于G蛋白偶联受体和 受体酪氨酸激酶，通过PLC激活磷脂酰肌醇(IPs)信号通路，产生第二信使IP3和二酰甘油(diacylglycerol，DAG)。 目前认为，这两个信号通路都可激TRPV3通道。而能激活TRPV通道的薄荷醇、肉桂醛和樟脑等能调节磷脂酶c 信号传导，从而导致细胞功能改变。
TRPV3是温度敏感的离子通道，其活化阈值为33℃～37℃的温度范围被激活。与TRPV1和TRPVA1相比， 其主要表达在外周感觉神经元和直接介导致痒剂诱导激活的神经元，在感觉型背根神经节(sensory Dorsal Root Ganglia,DRG)和三叉神经节(TrigeminalGanglia,TG)中表达较低，相反在皮肤中表达最为丰富，特别是在表皮和发囊 角质细胞中。因此可调节和影响表皮角质细胞增殖分化、毛发生长、导致敏感性皮炎和角化性皮肤病的发生。当角 质形成细胞中的TRPV3被激活后，会促进多种因子释放，包括ATP，PGE2，IL-1α，NO，TGF-α和NGF，这些 因子会加重炎症过程，这些炎症因子也会支配皮肤的痒感觉纤维，从而产生皮肤瘙痒。由此可见TRP通道异常与人 类疾病密切相关，针对这些疾病开发高效专一的TRPV3抑制剂是非常必要的，但现有技术中缺乏特异性的抑制剂 工具药，导致TRPV3的生理功能研究进展缓慢。
发明内容
：本发明的目的是提供一种能够特异性抑制TRPV3的有机化合物及其制备方法。
本发明提供一种TRPV3抑制剂，由R1基团、R基团和R2基团依次连接形成，其分子结构通式如式1所示：
其中，
R1基团结构式为R3选自-H、-OAc、-OH、卤基、-F3CO或含苯磺 酰氧基的基团中的任一种,R4选自-H、-OAc或-OH中的任一种；R基团结构式为R2基团选自烷基或 R5选自C或N，R6选自氢、烷基、卤
式3
基或三氟甲基中的任一种，R7选自氢、卤基、氰基、硝基或三氟甲氧基中的任一种，R8选自氢或卤基。
在根据本发明的一个实施方案中，所述式2中当R4不为-H时，R3选自-OAc、-OH、卤基、-F3CO或含苯磺酰氧 基中的任一种。
在根据本发明的一个实施方案中，所述式3中，当R5为N时，R6和R7选自-H或烷基。
在根据本发明的一个实施方案中，R1选自结构式为
或中的任一种取代基团。
在根据本发明的一个实施方案中，所述R2选自结构式为
或中的任一种取代基团。
本发明的另一方面提供了TRPV3抑制剂的制备方法，包括：
1)将含有R1基团的有机酸与含有R2基团的酚以一定比例溶于有机溶剂中，加入适量EDCI和DMAP并搅拌；
2)冰浴下加入适量三乙胺，并将反应移至常温搅拌过夜；
3)反应完成用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，萃取、洗涤、干燥、过滤后即得TRPV3抑制剂粗品。
在根据本发明的一个实施方案中，还包括：4)以硅胶色谱法纯化得到的纯化的酯类化合物即TRPV3抑制剂。
在根据本发明的一个实施方案中，步骤3)中在淬灭反应后，以二氯甲烷萃取数次，再以饱和氯化钠水溶液洗 涤，然后以无水硫酸钠干燥。
在根据本发明的一个实施方案中，所述有机酸与酚的摩尔比为3:1.5-2；所述EDCI与DMAP的摩尔比为1:40。 优选地，所述有机酸与EDCI的摩尔比为3:1.6-4；优选地，所述有机酸与三乙胺的摩尔比为1:1-2。
本发明进一步提供了上述的TRPV3抑制剂在制备用于抑制TRPV3离子通道的试剂中的应用。优选地，所述TRPV3 抑制剂在制备用于抑制因TRPV3过度表达引起的皮肤瘙痒或炎症的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明提供的TRPV3抑制剂能够特异性抑制TRPV3离子通道，能够有利于制备TRPV3离子通道的特异性抑 制试剂，对于TRPV3离子通道的性质及特性研究有巨大的推动作用。同时，也可以制备用于治疗与TRPV3离子通 道活性增强相关的疾病的药物。因此，本发明提供的TRPV3抑制剂对科研和临床研究均有巨大的价值。
具体实施方式
：
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明 的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1 3-(三氟甲氧基)苯基肉桂酸酯的合成
3-(三氟甲氧基)苯基肉桂酸酯(3-(trifluoromethoxy)phenyl cinnamate)，其化学结构式如下：
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝16.0Hz,1H),7.60–7.58(m,2H),7.47–7.39(m,3H),7.25(d,J＝ 2.5Hz,2H),7.22–7.16(m,2H),6.61(d,J＝16.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ164.32,161.04,152.35,147.93, 135.22,130.15,129.76,127.94,128.76,128.64,128.57,128.45,115.56,113.93,111.15,107.75.[M+H]+＝309.0733.
其合成路线为：
常温下，称取肉桂酸(200mg，1.5mmol)、对三氟甲氧基苯酚(160.3mg，0.9mmol)、EDCI(345mg，1.8mmol)、 DMAP(5.5mg，0.045mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.25mL，1.8mmol)，搅拌过夜。加入 饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)， 过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:15，得到白色 粉末化合物，收率为92％。
实施例2(E)-4-(3-(3-氰基苯氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯的合成
(E)-4-(3-(3-氰基苯氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯
(E)-4-(3-(3-cyanophenoxy)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-1,2-phenylenediacetate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝16.0Hz,1H),7.62–7.50(m,3H),7.50–7.41(m,3H),7.30–7.27 (m,1H),6.56(d,J＝16.0Hz,1H),2.32(d,J＝3.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ169.14,169.03,164.33,152.06, 147.92,143.27,142.54,131.27,129.83,129.02,126.45,125.97,125.23,123.87,122.99,118.62,115.54,113.25,20.39,20.32.[M+H]+＝366.0973.
其合成路线为：
0℃，取咖啡酸(500mg,2.8mmol)、DMAP(8.5mg,0.07mmol)置于1.4mL吡啶溶液中，加醋酸酐(0.7mL,7mmol) 搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，通过2N HCl调至pH＝2，用EA/THF＝3:1(3×20mL)萃取，有机相合并后用 饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，称取浓缩物(300mg，1.06mmol)、间氰 基苯酚(83mg，0.7mmol)、EDCI(268mg，1.4mmol)、DMAP(4.3mg，0.035mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌 下加入三乙胺(0.19mL，1.4mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取， 有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化， 洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:15，得到白色粉末化合物，收率为80％。
实施例3(E)-4-(3-(3-硝基苯氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯的合成
(E)-4-(3-(3-硝基苯氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯 (E)-4-(3-(3-nitrophenoxy)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-1,2-phenylene diacetate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15–8.13(m,1H),8.09(t,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝16.0Hz,1H),7.60(t,J＝ 8.1Hz,1H),7.55–7.53(m,1H),7.51–7.43(m,2H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝16.0Hz,1H),2.33(d,J＝4.0 Hz,6H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ169.14,169.03,164.35,152.23,148.37,147.95,143.27,142.52,131.25,130.06,127.71,126.48,123.85,122.99,120.74,117.22,115.58,20.39,20.32.[M+H]+＝386.0870.
其合成路线为：
0℃，取咖啡酸(500mg,2.8mmol)、DMAP(8.5mg,0.07mmol)置于1.4mL吡啶溶液中，加醋酸酐(0.7mL,7mmol) 搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，通过2N HCl调至pH＝2，用EA/THF＝3:1(3×20mL)萃取，有机相合并后用 饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，称取浓缩物(300mg，1.06mmol)、间硝 基苯酚(97mg，0.7mmol)、EDCI(268mg，1.4mmol)、DMAP(4.3mg，0.035mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌 下加入三乙胺(0.19mL，1.4mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取， 有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化， 洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:15，得到白色粉末化合物，收率为81％。
实施例4(E)-4-(3-((4-甲基苄基)氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯
(E)-4-(3-((4-甲基苄基)氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯(E)-4-(3-((4-methylbenzyl)oxy)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-1,2-phenylene diacetate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝1.9Hz,1H), 7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.20(dd,J＝9.5,8.4Hz,3H),6.41(d,J＝16.0Hz,1H),5.20(s,2H),2.36(s,3H),2.30(d,J＝2.7 Hz,6H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ169.14,169.03,166.57,143.63,143.25,142.52,137.36,133.17,131.22,129.35, 129.27,127.01,127.12,126.47,123.84,122.98,118.02,65.98,21.36,20.34.[M+H]+＝369.1335.
其合成路线为：
0℃，取咖啡酸(500mg,2.8mmol)、DMAP(8.5mg,0.07mmol)置于1.4mL吡啶溶液中，加醋酸酐(0.7mL,7mmol) 搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，通过2N HCl调至pH＝2，用EA/THF＝3:1(3×20mL)萃取，有机相合并后用 饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，称取浓缩物(300mg，1.06mmol)、4-甲 基苄醇(85.5mg，0.7mmol)、EDCI(268mg，1.4mmol)、DMAP(4.3mg，0.035mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.19mL，1.4mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取， 有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化， 洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:15，得到白色粉末化合物，收率为81％。
实施例5(E)-4-(3-氧代-3-(对甲苯氧基)丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯的合成
(E)-4-(3-氧代-3-(对甲苯氧基)丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯 (E)-4-(3-oxo-3-(p-tolyloxy)prop-1-en-1-yl)-1,2-phenylene diacetate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝16.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.42(d,J＝1.5Hz,1H), 7.28–7.23(m,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.57(d,J＝16.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.31(d,J＝ 4.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ169.14,169.03,164.35,148.32,147.97,143.22,142.57,135.24,131.24,129.43, 129.26,126.43,123.88,122.95,121.56,121.39,115.54,21.37,20.39,20.32.[M+H]+＝355.1176.
其合成路线为：
0℃，取咖啡酸(500mg,2.8mmol)、DMAP(8.5mg,0.07mmol)置于1.4mL吡啶溶液中，加醋酸酐(0.7mL,7mmol) 搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，通过2N HCl调至pH＝2，用EA/THF＝3:1(3×20mL)萃取，有机相合并后用 饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，称取浓缩物(300mg，1.06mmol)、4-甲 基苯酚(76mg，0.7mmol)、EDCI(268mg，1.4mmol)、DMAP(4.3mg，0.035mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌 下加入三乙胺(0.19mL，1.4mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取， 有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化， 洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:15，得到白色粉末化合物，收率为81％。
实施例6(E)-4-(3-(4-异丙基苯氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯
(E)-4-(3-(4-异丙基苯氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯 (E)-4-(3-(4-isopropylphenoxy)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-1,2-phenylene diacetate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝16.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(s,1H),7.25 (d,J＝2.3Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.57(d,J＝16.0Hz,1H),2.95–2.90(m,1H),2.32(d,J＝3.7Hz,6H),1.26 (d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ169.14,169.03,164.35,148.58,147.93,145.24,143.27,142.58,131.23, 126.55,126.49,126.41,123.88,122.95,121.33,115.55,33.28,23.34,23.25,20.37,20.28.[M+H]+＝383.1490.
其合成路线为：
0℃，取咖啡酸(500mg,2.8mmol)、DMAP(8.5mg,0.07mmol)置于1.4mL吡啶溶液中，加醋酸酐(0.7mL,7mmol) 搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，通过2N HCl调至pH＝2，用EA/THF＝3:1(3×20mL)萃取，有机相合并后用 饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，称取浓缩物(300mg，1.06mmol)、4-异 丙基苯酚(95mg，0.7mmol)、EDCI(268mg，1.4mmol)、DMAP(4.3mg，0.035mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.19mL，1.4mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取， 有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化， 洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:15，得到白色粉末化合物，收率为83％。
实施例7(E)-4-(3-(3-氟苯氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯
(E)-4-(3-(3-氟苯氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯 (E)-4-(3-(3-fluorophenoxy)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-1,2-phenylene diacetate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝16.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(dd,J＝15.1, 7.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(dd,J＝15.1,8.9Hz,3H),6.55(d,J＝16.0Hz,1H),2.32(d,J＝3.8Hz,6H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ169.14,169.03,164.34,163.36,152.93,147.97,143.28,142.52,131.26,129.42,126.46, 123.87,122.93,117.22,115.57,112.38,109.71,20.37,20.28.[M+H]+＝359.0924.
其合成路线为：
0℃，取咖啡酸(500mg,2.8mmol)、DMAP(8.5mg,0.07mmol)置于1.4mL吡啶溶液中，加醋酸酐(0.7mL,7mmol) 搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，通过2N HCl调至pH＝2，用EA/THF＝3:1(3×20mL)萃取，有机相合并后用 饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，称取浓缩物(300mg，1.06mmol)、间氟 苯酚(78.5mg，0.7mmol)、EDCI(268mg，1.4mmol)、DMAP(4.3mg，0.035mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌 下加入三乙胺(0.19mL，1.4mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取， 有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化， 洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:15，得到白色粉末化合物，收率为82％。
实施例8(E)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯的合成
(E)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1,2-亚苯基二乙酸酯(E)-4-(3-(2-methylpyridin-4-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-1,2-phenylene diacetate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(d,J＝16.0Hz,1H),7.47(dd,J＝15.6,8.9Hz,3H), 7.28(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝16.0Hz,1H),2.60(s,3H),2.32(d,J＝3.8Hz,6H).13C NMR(101MHz, MeOD)δ169.14,169.03,164.36,152.02,149.47,147.92,143.22,142.57,131.23,131.12,126.76,126.47,123.85,123.76,122.91,115.57,23.97,20.37,20.28.[M+H]+＝356.1140.
其合成路线为：
0℃，取咖啡酸(500mg,2.8mmol)、DMAP(8.5mg,0.07mmol)置于1.4mL吡啶溶液中，加醋酸酐(0.7mL,7mmol) 搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，通过2N HCl调至pH＝2，用EA/THF＝3:1(3×20mL)萃取，有机相合并后用 饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，称取浓缩物(300mg，1.06mmol)、3-羟 基-6-甲基吡啶(76.4mg，0.7mmol)、EDCI(268mg，1.4mmol)、DMAP(4.3mg，0.035mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中， 在搅拌下加入三乙胺(0.19mL，1.4mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL) 萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分 离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:15，得到白色粉末化合物，收率为80％。
实施例9(E)-3-氰基苯基3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-3-氰基苯基3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸酯(E)-3-cyanophenyl 3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(d,J＝15.9Hz,1H),7.69–7.58(m,3H),7.56–7.49(m,1H),7.15(d,J＝ 2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(d,J＝15.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,MeOD) δ165.46,151.32,148.89,148.14,145.57,130.36,129.14,126.81,126.02,125.33,122.21,117.52,115.19,114.03,112.89,112.01.[M+H]+＝282.0770.
其合成路线为：
常温下，称取咖啡酸(200mg，1.11mmol)、间氰基苯酚(88mg，0.74mmol)、EDCI(284mg，1.48mmol)、 DMAP(4.5mg，0.037mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.2mL，1.48mmol)，搅拌过夜。加入 饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)， 过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:15，得到白色 粉末化合物，收率为88％。
实施例10(E)-4-甲基苄基3-(3,4-二羟苯基)丙烯酸酯
(E)-4-甲基苄基3-(3,4-二羟苯基)丙烯酸酯(E)-4-methylbenzyl 3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(d,J＝15.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),7.04 (d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.29(d,J＝15.9Hz,1H),5.16(s,2H),2.34(s, 3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ169.29,149.84,147.33,147.02,139.32,134.99,130.35,129.56,127.90,123.21,116.69,115.33,115.22,67.32,21.43.[M+H]+＝285.1120.
其合成路线为：
常温下，称取咖啡酸(200mg，1.11mmol)、对甲基苄醇(90mg，0.74mmol)、EDCI(284mg，1.48mmol)、 DMAP(4.5mg，0.037mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.2mL，1.48mmol)，搅拌过夜。加入 饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)， 过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:10，得到白色 粉末化合物，收率为91％。
实施例11(E)-3-氟苯基3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-3-氟苯基3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯(E)-3-fluorophenyl 3-(4-acetoxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝16.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H), 7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.03-6.90(m,3H),6.57(d,J＝16.0Hz,1H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ169.24, 164.37,163.34,152.92,150.56,147.94,132.02,129.68,129.55,129.47,121.53,121,46,117.28,115.59,112.34,109.78,20.34.[M+H]+＝301.0880.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(300mg,1.83mmol)、DMAP(22mg,0.18mmol)置于1.5mL吡啶溶液中，加醋酸酐(0.22mL, 2.28mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，通过2N HCl调至pH＝2，用EA/THF＝3:1(3×20mL)萃取，有机相 合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，称取浓缩物(373mg, 1.83mmol)、间氟苯酚(134.5mg,1.2mmol)、EDCI(460mg,2.4mmol)、DMAP(7.4mg,0.06mmol)溶于8mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.33mL,2.4mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3× 20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱 层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:6，得到白色粉末化合物，收率为83％。
实施例12(E)-4-氟苯基3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-4-氟苯基3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯(E)-4-fluorophenyl 3-(4-acetoxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝16.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.19-7.05(m,6H),6.57(d,J＝ 16.0Hz,1H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ169.24,164.35,159.76,150.53,147.93,146.97,132.08,129.67, 129.56,123.26,123.14,121.57,121,48,115.95,115.87,115.56,20.35.[M+H]+＝301.0870.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(300mg,1.83mmol)、DMAP(22mg,0.18mmol)置于1.5mL吡啶溶液中，加醋酸酐(0.22mL, 2.28mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，通过2N HCl调至pH＝2，用EA/THF＝3:1(3×20mL)萃取，有机相 合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，称取浓缩物(373mg, 1.83mmol)、4-氟苯酚(134.5mg,1.2mmol)、EDCI(460mg,2.4mmol)、DMAP(7.4mg,0.06mmol)溶于8mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.33mL,2.4mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3× 20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱 层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:6，得到白色粉末化合物，收率为81％。
实施例13(E)-4-(三氟甲基)苯基3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯
(E)-4-(三氟甲基)苯基3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯(E)-4-(trifluoromethyl)phenyl 3-(4-acetoxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝16.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.31 (d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),6.59(d,J＝16.0Hz,1H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ169.23, 164.35,154.63,150.56,147.97,132.03,129.67,129.59,127.83,127.65,127.53,124.15,121.94,129.87,121.57,121.48,115.52,20.36.[M+H]+＝351.0841.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(300mg,1.83mmol)、DMAP(22mg,0.18mmol)置于1.5mL吡啶溶液中，加醋酸酐(0.22mL, 2.28mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，通过2N HCl调至pH＝2，用EA/THF＝3:1(3×20mL)萃取，有机相 合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，称取浓缩物(373mg, 1.83mmol)、对三氟甲基苯酚(194.5mg,1.2mmol)、EDCI(460mg,2.4mmol)、DMAP(7.4mg,0.06mmol)溶于8mL二氯 甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.33mL,2.4mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3 ×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过 柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:6，得到白色粉末化合物，收率为85％。
实施例14(E)-2-氯-4-氟苯基3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-2-氯-4-氟苯基3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯(E)-2-chloro-4-fluorophenyl 3-(4-acetoxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝16.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.25–7.14(m,4H),7.06– 6.99(m,1H),6.61(d,J＝16.0Hz,1H),2.33(s,3H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ169.25,164.35,161.12,150.56,147.92,143.06,132.03,131.58,129.64,129.35, 124.63,121.56,121.48,118.26,115.58,114.09,20.34.[M+H]+＝335.0485.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(300mg,1.83mmol)、DMAP(22mg,0.18mmol)置于1.5mL吡啶溶液中，加醋酸酐(0.22mL, 2.28mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，通过2N HCl调至pH＝2，用EA/THF＝3:1(3×20mL)萃取，有机相 合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，称取浓缩物(373mg, 1.83mmol)、2-氯-4-氟苯酚(175.9mg,1.2mmol)、EDCI(460mg,2.4mmol)、DMAP(7.4mg,0.06mmol)溶于8mL二氯甲 烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.33mL,2.4mmol)，搅拌过夜。饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3× 20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱 层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:12，得到白色粉末化合物，收率为86％。
实施例15(E)-3,4-二氟苯基3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-3,4-二氟苯基3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯(E)-3,4-difluorophenyl 3-(4-acetoxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝16.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(dd,J＝18.6,8.8Hz,3H), 7.10–7.02(m,1H),6.95–6.89(m,1H),6.55(d,J＝16.0Hz,1H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ169.23, 164.34,150.52,149.96,148.57,147.93,146.37,132.08,129.64,126.27,121.55,121.38,118.85,117.59,115.53,111.34, 20.33.[M+H]+＝319.0780.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(300mg,1.83mmol)、DMAP(22mg,0.18mmol)置于1.5mL吡啶溶液中，加醋酸酐(0.22mL, 2.28mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，通过2N HCl调至pH＝2，用EA/THF＝3:1(3×20mL)萃取，有机相 合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，称取浓缩物(373mg, 1.83mmol)、3,4-二氟苯酚(156mg,1.2mmol)、EDCI(460mg,2.4mmol)、DMAP(7.4mg,0.06mmol)溶于8mL二氯甲烷 溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.33mL,2.4mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3× 20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱 层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:5，得到白色粉末化合物，收率为80％。
实施例16(E)-4-氟苯基3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-4-氟苯基3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯(E)-4-fluorophenyl 3-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)acrylate
产品1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.58–7.50(m,3H),7.48(d,J＝16.0Hz,1H),7.47– 7.43(m,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ164.34,159.72,149.86, 147.93,146.94,130.24,130.08,129.74,127.54,123.25,123.11,115.95,115.67,115.57,114.22,114.05. [M+H]+＝327.0642.
其合成路线为：
常温下，称取对三氟甲氧基肉桂酸(200mg，0.86mmol)、4-氟苯酚(64mg，0.57mmol)、EDCI(220mg， 1.15mmol)、DMAP(3.5mg，0.029mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.16mL，1.15mmol)，搅 拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤 (2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:50，得到白色粉末化合物，收率为90％。
实施例17(E)-4-甲基苄基3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-4-甲基苄基3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯(E)-4-methylbenzyl 3-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)acrylate
产品1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝16.0Hz,1H),7.55–7.52(m,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(t,J ＝8.7Hz,4H),6.44(d,J＝16.0Hz,1H),5.21(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.52,150.44,143.27, 138.26,133.01,132.91,129.52,129.33,128.54,121.67,121.16,121.16,119.10,118.99,66.52,21.23.[M+H]+＝337.1046.
其合成路线为：
常温下，称取对三氟甲氧基肉桂酸(263mg，1.13mmol)、4-甲基苄醇(92mg，0.75mmol)、EDCI(288mg， 1.5mmol)、DMAP(4.6mg，0.038mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.2mL，1.5mmol)，搅拌过 夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2× 20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:50，得到白色粉末化合物，收率为88％。
实施例18(E)-3-氰基苯基3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-3-氰基苯基3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯(E)-3-cyanophenyl 3-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)acrylate
产品1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝16.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.58–7.50(m,3H),7.47– 7.43(m,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(d,J＝16.0Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ164.38,150.99,150.97, 150.84,145.92,132.39,130.44,129.94,129.60,126.63,125.42,121.65,121.27,119.08,117.88,117.25,113.53. [M+H]+＝334.0690.
其合成路线为：
常温下，称取对三氟甲氧基肉桂酸(200mg，0.86mmol)、间氰基苯酚(68mg，0.57mmol)、EDCI(220mg， 1.15mmol)、DMAP(3.5mg，0.029mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.16mL，1.15mmol)，搅 拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤 (2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:50，得到白色粉末化合物，收率为91％。
实施例19(E)-4-氟苯基3-(4-氟苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-4-氟苯基3-(4-氟苯基)丙烯酸酯(E)-4-fluorophenyl 3-(4-fluorophenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝15.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.19 (d,J＝8.3Hz,2H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),6.31(d,J＝15.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ164.33,162.14, 159.71,147.95,146.92,130.86,130.44,130.28,123.24,123.16,115.94,115.74,115.53,115.45,115.27. [M+H]+＝261.0730.
其合成路线为：
常温下，称取对氟肉桂酸(210mg，1.26mmol)、4-氟苯酚(94mg，0.84mmol)、EDCI(323mg，1.685mmol)、 DMAP(5.1mg，0.042mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.23mL，1.68mmol)，搅拌过夜。加入 饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)， 过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:80，得到白色 粉末化合物，收率为94％。
实施例20(E)-4-(3-氟苯基)丙烯酸4-甲基苄酯的合成
(E)-4-(3-氟苯基)丙烯酸4-甲基苄酯(E)-4-methylbenzyl 3-(4-fluorophenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝15.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.19 (d,J＝8.3Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(d,J＝15.9Hz,1H),5.16(s,2H),2.34(s,3H).13C NMR(101MHz, MeOD)δ166.52,162.15,143.62,137.32,133.16,130.87,130.44,130.27,129.24,129.09,127.05,126.78,118.02,115.43,115.29,115,18,65.97,21.34.[M+H]+＝271.1130.
其合成路线为：
常温下，称取对氟肉桂酸(210mg，1.26mmol)、4-甲基苄醇(103mg，0.84mmol)、EDCI(323mg，1.685mmol)、 DMAP(5.1mg，0.042mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.23mL，1.68mmol)，搅拌过夜。加入 饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)， 过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:50，得到白色 粉末化合物，收率为89％。
实施例21(E)-3-氰基苯基3-(4-氟苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-3-氰基苯基3-(4-氟苯基)丙烯酸酯(E)-3-cyanophenyl 3-(4-fluorophenyl)acrylate
产品1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝16.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.58–7.50(m,3H),7.47– 7.43(m,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ164.34,162.12,152.05, 147.92,130.86,130.45,130.27,129.83,129.07,125.93,125.27,118.62,115.57,115.43,115.13,113.0.[M+H]+＝268.0774.
其合成路线为：
常温下，称取对氟肉桂酸(213mg，1.28mmol)、间氰基苯酚(101mg，0.85mmol)、EDCI(325mg，1.7mmol)、 DMAP(5.2mg，0.042mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.24mL，1.7mmol)，搅拌过夜。加入 饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)， 过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:20，得到白色 粉末化合物，收率为90％。
实施例22(E)-2-氯-4-氟苯基3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-2-氯-4-氟苯基3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯(E)-2-chloro-4-fluorophenyl 3-(4-hydroxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝16.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.25–7.14(m,4H),7.06– 6.99(m,1H),6.61(d,J＝16.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ164.33,161.15,157.72,147.97,143.02,131.55, 130.64,130.38,127.87,124.64,118.29,115.85,115.67,115.53,114.08.[M+H]+＝293.0381.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(400mg,2.4mmol)、咪唑(415mg,6.1mmol)置于3mL DMF溶液中，搅拌下加叔丁基二甲 基氯硅烷(918mg,6.1mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和 NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc: petroleum ether＝1:5，得到油状浓缩物。称取浓缩物(380mg,1.36mmol)、2-氯-4-氟苯酚(132mg,0.9mmol)、EDCI(345mg,1.8mmol)、DMAP(5.5mg,0.045mmol)溶于8mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.25mL, 1.8mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl 水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:20，得到白色粉末化合物。在0℃下，将产物(297mg,0.73mmol)溶于5mL THF溶液中，滴加乙酸(0.045mL,0.8mmol)，再加入四丁基氟化铵三水合物(253.3mg,0.8mmol)，移至室温反应1小时。饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬 灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤 液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:5，得到白色固体化合物，收率为82％。
实施例23(E)-4-(三氟甲基)苯基3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-4-(三氟甲基)苯基3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯(E)-4-(trifluoromethyl)phenyl 3-(4-hydroxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝15.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.30 (d,J＝8.2Hz,2H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),6.49(d,J＝15.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ164.36,157.74, 154.67,147.94,130.65,130.48,127.85,127.69,127.63,127.38,124.17,121.96,121.69,115.82,115.68,115.54. [M+H]+＝309.0742.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(400mg,2.4mmol)、咪唑(415mg,6.1mmol)置于3mL DMF溶液中，搅拌下加叔丁基二甲 基氯硅烷(918mg,6.1mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和 NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc: petroleum ether＝1:5，得到油状浓缩物。称取浓缩物(380mg,1.36mmol)、4-三氟甲基苯酚(146mg,0.9mmol)、EDCI(345mg,1.8mmol)、DMAP(5.5mg,0.045mmol)溶于8mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.25mL, 1.8mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl 水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:20，得到白色粉末化合物。在0℃下，将产物(195mg,0.46mmol)溶于4mL THF溶液中，滴加乙酸(0.029mL,0.5mmol)，再加入四丁基氟化铵三水合物(160mg,0.5mmol)，移至室温反应1小时。饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬 灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤 液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:5，得到白色固体化合物，收率为78％。
实施例24(E)-4-氟苯基3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-4-氟苯基3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯(E)-4-fluorophenyl 3-(4-hydroxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝15.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.14–7.04(m,4H),6.87(d,J ＝8.3Hz,2H),6.47(d,J＝15.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ164.35,159.73,157.76,147.93,146.93,130.65, 130.47,127.86,123.26,123.11,115.95,115.89,115.83,115.67,115.52.[M+H]+＝259.0772.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(400mg,2.4mmol)、咪唑(415mg,6.1mmol)置于3mL DMF溶液中，搅拌下加叔丁基二甲 基氯硅烷(918mg,6.1mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和 NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc: petroleum ether＝1:5，得到油状浓缩物。称取浓缩物(290mg,1mmol)、4-氟苯酚(77mg,0.69mmol)、EDCI(266mg,1.39mmol)、DMAP(4.2mg,0.034mmol)溶于8mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.2mL,1.39mmol)，搅拌过 夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2× 20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:20， 得到白色粉末化合物。在0℃下，将产物(243mg,0.65mmol)溶于5mL THF溶液中，滴加乙酸(0.041mL,0.72mmol)， 再加入四丁基氟化铵三水合物(226mg,0.72mmol)，移至室温反应1小时。饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用乙酸 乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后， 通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:6，得到白色固体化合物，收率为83％。
实施例25(E)-3-氟苯基3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-3-氟苯基3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯(E)-3-fluorophenyl 3-(4-hydroxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝15.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(dd,J＝14.8,7.9Hz,1H), 7.00–6.91(m,3H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(d,J＝15.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ164.34,163.36, 157.72,152.97,147.92,130.65,130.28,129.43,127.86,117.22,115.86,115.65,115.57,112.31,109.76.[M+H]+＝59.0773.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(400mg,2.4mmol)、咪唑(415mg,6.1mmol)置于3mL DMF溶液中，搅拌下加叔丁基二甲 基氯硅烷(918mg,6.1mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和 NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc: petroleum ether＝1:5，得到油状浓缩物。称取浓缩物(290mg,1mmol)、间氟苯酚(77mg,0.69mmol)、EDCI(266mg,1.39mmol)、DMAP(4.2mg,0.034mmol)溶于8mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.2mL,1.39mmol)，搅拌过 夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2× 20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:20， 得到白色粉末化合物。在0℃下，将产物(185mg,0.5mmol)溶于4mL THF溶液中，滴加乙酸(0.031mL,0.55mmol)，再加入四丁基氟化铵三水合物(172mg,0.55mmol)，移至室温反应1小时。饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用乙酸 乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后， 通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:6，得到白色固体化合物，收率为78％。
实施例26(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸4-甲基苄基酯的合成
(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸4-甲基苄基酯(E)-4-methylbenzyl 3-(4-hydroxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),7.19 (d,J＝7.5Hz,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,2H),6.33(d,J＝15.9Hz,1H),5.20(s,2H),2.36(s,3H).13C NMR(101MHz, MeOD)δ166.53,157.77,143.63,137.34,133.17,130.64,130.28,129.28,129.01,127.88,127.03,126.84,118.03,115.84,115.67,65.96,21.38.[M+H]+＝269.1177.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(400mg,2.4mmol)、咪唑(415mg,6.1mmol)置于3mL DMF溶液中，搅拌下加叔丁基二甲 基氯硅烷(918mg,6.1mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和 NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc: petroleum ether＝1:5，得到油状浓缩物。称取浓缩物(340mg,1.22mmol)、4-甲基苄醇(98mg,0.8mmol)、 EDCI(310.6mg,1.62mmol)、DMAP(5mg,0.04mmol)溶于8mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.23mL, 1.62mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl 水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:50，得到白色粉末化合物。在0℃下，将产物(247mg,0.65mmol)溶于5mL THF溶液中，滴加乙酸(0.04mL,0.71mmol)，再加入四丁基氟化铵三水合物(224mg,0.71mmol)，移至室温反应1小时。饱和碳酸氢钠水溶液(20mL) 淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。 滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:6，得到白色固体化合物，收率为79％。
实施例27(E)-3-氰基苯基3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-3-氰基苯基3-(4-羟基苯基)丙烯酸酯(E)-3-cyanophenyl 3-(4-hydroxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝15.9Hz,1H),7.58–7.48(m,5H),7.46–7.41(m,1H),6.93–6.85 (m,2H),6.47(d,J＝15.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.42,160.95,151.23,147.98,131.39,130.25,128.04, 126.29,125.32,118.47,116.38,112.90,112.73.[M+H]+＝266.0818.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(400mg,2.4mmol)、咪唑(415mg,6.1mmol)置于3mL DMF溶液中，搅拌下加叔丁基二甲 基氯硅烷(918mg,6.1mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和 NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc: petroleum ether＝1:5，得到油状浓缩物。称取浓缩物(340mg,1.22mmol)、间氰基苯酚(95.3mg,0.8mmol)、 EDCI(310.6mg,1.62mmol)、DMAP(5mg,0.04mmol)溶于8mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.23mL, 1.62mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl 水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:20，得到白色粉末化合物。在0℃下，将产物(188mg,0.5mmol)溶于5mL THF溶液中，滴加乙酸(0.031mL,0.54mmol)，再加入四丁基氟化铵三水合物(172mg,0.54mmol)，移至室温反应1小时。饱和碳酸氢钠水溶液(20mL) 淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。 滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:2，得到白色固体化合物，收率为84％。
实施例28(E)-3,4-二氟苯基3-(4-(甲苯磺酰氧基)苯基)丙烯酸酯的合成
(E)-3,4-二氟苯基3-(4-(甲苯磺酰氧基)苯基)丙烯酸酯(E)-3,4-difluorophenyl 3-(4-(tosyloxy)phenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝16.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.33 (d,J＝8.0Hz,2H),7.19(dd,J＝18.7,9.2Hz,1H),7.09-7.02(m,3H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),6.53(d,J＝16.0Hz,1H), 2.46(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.92,150.98,150.82,149.17,148.51,148.37,146.48,145.73,133.44,131.75, 130.91,130.78,128.74,123.10,119.31,118.29,118.26,118.07,112.72,112.53,21.65.[M+H]+＝431.0760.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(400mg,2.4mmol)、咪唑(415mg,6.1mmol)置于3mL DMF溶液中，搅拌下加叔丁基二甲 基氯硅烷(918mg,6.1mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和 NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc: petroleum ether＝1:5，得到油状浓缩物。称取浓缩物(540mg,1.94mmol)、3,4-二氟苯酚(168mg,1.29mmol)、EDCI(496.5mg,2.59mmol)、DMAP(7.9mg,0.065mmol)溶于8mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.36mL, 2.59mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl 水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:20，得到白色粉末化合物。在0℃下，将产物(673mg,1.72mmol)溶于10mL THF溶液中，滴加乙酸(0.11mL,1.9mmol)，再加入四丁基氟化铵三水合物(598mg,1.9mmol)，移至室温反应1小时。饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬 灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤 液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:6，浓缩。常温下，取浓缩物(165mg,0.6mmol) 溶解在5mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(0.17mL,1.2mmol)，再加入对甲基苯磺酰氯(121mg,1.2mmol)，搅拌8小时。 饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)， 过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:7，浓缩得到白 色粉末，收率为73％。
实施例29(E)-4-(三氟甲基)苯基3-(4-(甲苯磺酰氧基)苯基)丙烯酸酯
(E)-4-(三氟甲基)苯基3-(4-(甲苯磺酰氧基)苯基)丙烯酸酯(E)-4-(trifluoromethyl)phenyl 3-(4-(tosyloxy)phenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝16.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.52 (d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),6.56(d,J＝16.0Hz,1H), 2.47(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.79,153.85,151.00,146.47,145.86,133.44,132.14,131.74,130.94,130.77, 130.70,128.74,128.66,128.55,127.42,127.39,127.15,126.83,125.85,123.39,123.10,122.17,118.33,21.65. [M+H]+＝463.0829.
其合成路线为：
0℃，取4-羟基肉桂酸(400mg,2.4mmol)、咪唑(415mg,6.1mmol)置于3mL DMF溶液中，搅拌下加叔丁基二甲 基氯硅烷(918mg,6.1mmol)搅拌2小时。将冰块置于反应体系中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和 NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc: petroleum ether＝1:5，得到油状浓缩物。称取浓缩物(380mg,1.36mmol)、4-三氟甲基苯酚(146mg,0.9mmol)、EDCI(345mg,1.8mmol)、DMAP(5.5mg,0.045mmol)溶于8mL二氯甲烷溶液中，在搅拌下加入三乙胺(0.25mL, 1.8mmol)，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl 水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:20，得到白色粉末化合物。在0℃下，将产物(195mg,0.46mmol)溶于4mL THF溶液中，滴加乙酸(0.029mL,0.5mmol)，再加入四丁基氟化铵三水合物(160mg,0.5mmol)，移至室温反应1小时。饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬 灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)，过滤后用无水Na2SO4干燥。滤 液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:5，浓缩。常温下，取浓缩物(123mg,0.4mmol) 溶解在5mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(0.11mL,0.8mmol)，再加入对甲基苯磺酰氯(152.5mg,0.8mmol)，搅拌8小时。 饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤(2×20mL)， 过滤后用无水Na2SO4干燥。滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:10，浓缩得到 白色粉末，收率为77％。
实施例30(E)3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯的合成
(E)3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯(E)-methyl 3-(4-hydroxyphenyl)acrylate
产品1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),6.30 (d,J＝15.9Hz,1H),5.18(s,1H),3.80(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.52,157.76,143.64,130.68,130.48,127.83,115.89,115.68,115.17,52.05. [M+H]+＝179.0703.
将4-羟基肉桂酸(1mmol,164mg)溶解在无水甲醇(5mL)中，在室温搅拌下加入硫酸(1滴)，将反应加热至回流24 小时。冷却混合物，并真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和NaCl 水溶液洗涤(2×20mL)。过滤后用无水Na2SO4干燥，滤液浓缩后，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为EtOAc:petroleum ether＝1:5，得到白色固体化合物，收率为87％。
实施例31抑制活性测试
通过全细胞膜片钳技术对化合物进行TRPV3通道的抑制活性测试，将HEK-293细胞种入小皿中，次日对小皿 内HEK-293细胞进行hTRPV3质粒瞬时转染，4小时后换液置于37℃，5％CO2孵箱内培养过夜，第三天用膜片 钳放大系统进行全细胞电流记录，先灌流含2-APB(50μM)的细胞外液，再灌流含50μM浓度的抑制剂和2-APB (50μM)细胞外液。记录2-APB诱导的hTRPV3通道介导的最大外向电流及抑制剂和2-APB同时作用下hTRPV3 通道介导的外向电流，根据hTRPV3通道介导的全细胞电流的外向电流计算出化合物在50μM下的抑制率。
相比于已知的强效TRPV3抑制剂连翘酯苷B(其在50μM单浓度下的抑制率为38％，抑制活性IC50＝7μM)。 测试化合物对1-30化合物对TRPV3抑制率如表1所示。
表1 1-30化合物对TRPV3单浓度下(50μM)的抑制率
化合物编号
抑制率(％)
化合物编号
抑制率(％)
化合物编号
抑制率(％)
1
51.7
11
82.5
21
71.6
2
61.3
12
74.9
22
89.1
3
49.3
13
67.8
23
67.8
4
51.8
14
69.4
24
91.5
5
81.2
15
90.4
25
73.6
6
63.4
16
89.4
26
64.3
7
57.3
17
73.7
27
48.7
8
64.8
18
45.3
28
70.6
9
81.3
19
77.4
29
73.5
10
77.3
20
86.8
30
74.2
注：化合物1-30分别对应由实施例2-31制备的化合物。
由在50μM的单浓度抑制率可知，化合物1-30在50μM浓度下的抑制率都很好，其中化合物15,16,20,22,24 在该浓度下表现出对TRPV3的抑制率最好。
表2 1-30化合物对TRPV1单浓度下(50μM)的抑制率
化合物编号
抑制率(％)
化合物编号
抑制率(％)
化合物编号
抑制率(％)
1
4.1
11
4.2
21
5.6
2
3.3
12
3.5
22
3.7
3
3.3
13
2.5
23
4.8
4
3.4
14
3.8
24
2.5
5
4.6
15
3.4
25
2.2
6
2.6
16
2.7
26
3.1
7
2.8
17
2.5
27
2.1
8
3.2
18
3.7
28
2.3
9
2.6
19
4.2
29
1.7
10
2.2
20
5.3
30
3.1
注：化合物1-30分别对应由实施例2-31制备的化合物。
通过与测试TRPV3活性相同的方法，测得化合物1-30在50μM浓度下对TRPV1的抑制率(激动剂为1μM辣 椒素)。由上表可以看出，化合物1-30在50μM浓度下对TRPV1的抑制率很低，因此，化合物1-30对TRPV1的 抑制活性很弱。
表3 1-30化合物对TRPV4单浓度下(50μM)的抑制率
化合物编号
抑制率(％)
化合物编号
抑制率(％)
化合物编号
抑制率(％)
1
4.3
11
5.4
21
4.7
2
4.1
12
3.4
22
3.7
3
2.5
13
2.7
23
2.8
4
6.3
14
4.6
24
6.3
5
3.7
15
3.7
25
4.2
6
4.5
16
3.4
26
7.3
7
3.8
17
2.7
27
5.8
8
6.5
18
3.7
28
6.2
9
4.6
19
4.6
29
4.3
10
3.8
20
4.8
30
6.3
注：化合物1-30分别对应由实施例2-31制备的化合物。
通过与测试TRPV3活性相同的方法，测得化合物1-30在50μM浓度下对TRPV4的抑制率(激动剂为 0.1μMGSK-101)。由上表可以看出，化合物1-30在50μM浓度下对TRPV4的抑制率很低，因此，化合物1-30 对TRPV4的抑制活性很弱。
由表2和表3得知，1-30化合物对TRPV1和TRPV4几乎没有抑制活性，这表明该化合物能够作为一种特异性 的高效TRPV3抑制剂应用为针对TRPV3过度表达引起的皮肤瘙痒及炎症的候选药物。
上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限 定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权 利要求书为准。
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