一种甲磺司特的制备方法
阅读说明：本技术 一种甲磺司特的制备方法 (Preparation method of suplatast tosilate ) 是由 尚光华 肖玉梅 陈渝 曾燕 卢冲 邓祥林 于 2020-12-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种甲磺司特的制备方法,所述制备方法化合物(5)为起始原料,在缩合剂存在下,通过与化合物(6)缩合反应制得化合物1,原料易得,后处理简单,减少反应步骤,收率高,质量好,成本低。(The invention discloses a preparation method of suplatast tosilate, which is characterized in that a compound (5) is used as a starting raw material, and is subjected to condensation reaction with a compound (6) in the presence of a condensing agent to prepare a compound 1, wherein the raw material is easy to obtain, the post-treatment is simple, the reaction steps are reduced, the yield is high, the quality is good, and the cost is low.)
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种甲磺司特的制备方法。
背景技术
哮喘病是当今世界最常见的慢性疾病之一，大多数过敏性哮喘患者具有的特征性表现是对多种外界变应原的刺激过度地产生一种特异性免疫球蛋白(IGE)。甲磺司特(Suplatast tosilate)是由日本大鹏(Taiho)制药公司开发的选择性Th2细胞因子抑制剂，于1995年在日本上市。本药可明显抑制支气管壁中嗜酸性细胞的产生，临床用于治疗过敏性疾病如支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎。
甲磺司特的化学名称为：(±)-[2-[4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯基氨基甲酰基]乙基]二甲基锍对甲苯磺酸盐，结构式为：
专利US4556737报道了其制备方法，合成路线如下；
本发明人发现：在上述制备方法中，最后产品存在羟基的甲基化杂质，其结构如下：
发明内容
本发明提供了一种反应条件简单，质量稳定、收率较高的甲磺司特的制备方法。该制备方法在于采用化合物(5)为起始原料，通过与化合物(6)缩合反应，原料易得，后处理简单，减少反应步骤，收率高，质量好，成本低。
本发明提供了一种甲磺司特的制备方法，所述的制备方法以化合物(5)为起始物料，与缩合剂作用下与化合物(6)经过一步酰胺化反应制得甲磺司特：
在上述制备方法中，所述酰胺化反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃和丙酮中的一种，优选地，为丙酮或者乙腈。
在上述制备方法中，化合物(5)与化合物(6)摩尔比为1:(0.8～2)，优选地，为1:1.05。
在上述制备方法中，所述缩合剂可选羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)/1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、二环己基碳二亚胺(DCC)/4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)、二异丙基碳二亚胺(DIC)中的一种，优选地，为CDI。
在上述制备方法中，化合物(5)与缩合剂的摩尔比为1:(1.0～2.0)，优选1:1.1.
在上述制备方法中，所述酰胺化反应的反应温度为0℃～80℃，优选地，为0℃～30℃，更优选地，为20℃～30℃。
在上述制备方法中，所述化合物(6)通过化合物(7)与对甲苯磺酸甲酯进行甲基化反应来制得：
在上述制备方法中，所述甲基化反应是在溶剂如丙酮、乙腈、甲苯、或二氯甲烷中进行；或者，所述甲基化反应不用溶剂；优选地，所述甲基化反应不用溶剂。
在上述制备方法中，所述甲基化反应的反应温度为0℃～100℃，优选0℃～40℃，更优选30℃～40℃。
在上述制备方法中，化合物(7)与对甲苯磺酸甲酯的摩尔比为1:(1～2)，优选1:1.2。
与现有技术相比，本技术具有以下优势：本发明所述甲磺司特的制备方法，具有原料易得，工艺简单，纯度高，易于工业化生成的有点。
附图说明
图1.参考专利US4556737制备得到甲磺司特的高效液相图谱
图2.本发明专利制备得到的甲磺司特的高效液相图谱
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。
对比实施例
参考专利US4556737制备甲磺司特，取化合物(5)10.55g和三乙胺10.0g加入20mLN’N-二甲基甲酰胺溶液中，冰浴下加入3-甲硫基丙酰氯6.25g，室温搅拌12h，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入氯仿萃取，水洗，浓干氯仿，残留物用乙醇：二氯甲烷(1:5)过柱纯化，得到14.2g化合物(3)。
取12.0g化合物(3)用80mL二氯甲烷溶解，然后加入对甲苯磺酸甲酯22.0g，室温反应24小时，然后加入乙醚，过滤，滤饼用二氯甲烷和乙醚重结晶得到产品甲磺司特12.5g，图1所示保留时间12.442分钟即为甲基化杂质。
甲磺司特的HPLC检测条件：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(岛津C18，250×4.6mm，5μm)，取7.7g乙酸铵到1000mL水中配成流动相A；乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为1.0mL/min；检测波长为250nm；柱温为35℃。洗脱程序：
实施例1
化合物(6)的合成
将化合物(7)10.00g和对甲苯磺酸甲酯18.6g加入三口瓶中搅拌，30～40℃反应5小时，加入乙酸乙酯50mL，降温至0～10℃，搅拌3小时，过滤，滤饼用10mL乙酸乙酯洗涤，滤饼30～40℃减压干燥得到化合物(6)23.7g，收率93％。
实施例2
化合物(1)的合成
将化合物(6)(取自实施例1)15.22g(0.049mol)和丙酮100mL加入250mL三口瓶中，搅拌溶清后，再加入化合物CDI 8.44g，控制温度20～30℃搅拌2小时，然后再加入化合物(5)10.0g，20～30℃反应4小时，再降温至0～5℃搅拌过夜，过滤，滤饼用丙酮10mL洗涤，将滤饼用100mL丙酮升温至45～50℃，溶解后，再缓慢降温至0～10℃，保温析晶过夜，过滤，滤饼40～50℃下减压干燥，得产品甲磺司特19.6g，收率83％(图2所示)，无甲基化杂质。
1H NMR(600MHz,DMSOd6)δ:1.09～1.12(t,3H,CH3)、2.28(s，3H，Ar-CH3)、2.91～2.97(m,8H,CH2-S-(CH3)2)、3.39～3.47(m,4H,CH2-O-CH2)、3.51～3.53(t,2H,S-CH2)、3.82～3.86(m,1H,Ar-O-CH2)、3.87～3.92(m,2H,Ar-O-CH2,CH)、5.06～5.07(d,1H,J＝6.0Hz,-OH)、6.89～6.90(d,2H,J＝6.0Hz,Ar-H)、7.11～7.12(d,2H,J＝6.0Hz,Ar-H)、7.47～7.50(m,4H,Ar-H)、10.11(s，1H，-NH)。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。
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