具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

式(1)所示的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉作为索非那新关键手性中间体，其纯度直接影响索非那新的纯度和药效。较为常用的一种合成方法如下：

采用一锅法不对称氢化的制备方法，将具有式(3)所示结构的化合物、手性催化剂和碱混合，反应，制备得到(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。虽然该方法制备工艺简单，反应条件易于控制，但是(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉粗品纯度只有95％左右，通过常规除杂杂方式，并且通过大量纯化工艺发现式(3)所示的化合物残留量、异构体等工艺杂质达到4％左右，通过多次纯化效果不明显，无法满足高级中间体的质量要求——单一杂质残留0.1％以下。

针对上述问题，本发明提供了一种可以使索菲那新中间体纯度达到98.6％以上，杂质限量均小于0.1％的精制方法。

具体技术方案为：

一种索菲那新中间体的精制方法，包括以下步骤：

将有机溶剂和索菲那新中间体粗品混合，使所述索菲那新粗品溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；

所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯和氯苯中的一种或几种；

所述索非那新中间体的结构如式(1)所式：

通过将具有式(1)所示结构的索菲那新中间体溶解在特定有机溶剂中，然后降温析出晶体，有效提高了索菲那新中间体的纯度，并且能够显著降低具有式(3)所示结构的化合物和异构体的残留，使其残留量均小于0.1％，HPLC检测索菲那新中间体的纯度可达到98.6％以上，杂质限量均小于0.1％。

相比于采用单一的有机溶剂，采用复配的有机溶剂，利用(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、杂质在不同种类的有机溶剂之间的溶解度差异，降温后，使杂质尽可能依旧溶解在有机溶剂中，而(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉则结晶析出，固液分离后，固体主要是(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，杂质含量极低。

在其中一个实施例中，所述有机溶剂为甲苯和氯苯的混合溶剂。利用(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、杂质在甲苯和氯苯中溶解度的差异，降温后，绝大部分杂质依旧溶解在有机溶剂中，而(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉则结晶析出。固液分离后，固体主要是(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，杂质含量极低。经HPLC检测，索菲那新中间体的纯度可达到99.8％以上，杂质限量均小于0.1％。

在其中一个较为优选的实施例中，所述有机溶剂由甲苯和氯苯按体积比(1～10):1混合而成。可以理解地，在本发明中，所述甲苯和氯苯的体积比可设为但不限于设为1:1、1.1:1、1.5:1、1.9:1、2:1、2.2:1、2.5:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.1:1、4.2:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、4.95:1、4.98:1、4.988:1、4.9:1、5:1、5.1:1、5.2:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1和10:1。特别优选地，所述有机溶剂由甲苯和氯苯按体积比(2～5):1混合而成，经HPLC检测，索菲那新中间体的纯度可达到99.8％以上，杂质限量均小于0.05％。

在其中一个实施例中，所述索菲那新中间体粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(3～20)mL。控制粗品和有机溶剂的加入量处于这样的范围内，更有利于提高(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的纯度，以及降低杂质的含量。可以理解地，在本发明中，所述索菲那新中间体粗品和有机溶剂的质量体积比可设为但不限于设为1g:3mL、1g:3.1mL、1g:3.2mL、1g:3.5mL、1g:4mL、1g:4.2mL、1g:4.5mL、1g:4.8mL、1g:5mL、1g:5.1mL、1g:5.2mL、1g:5.3mL、1g:5.5mL、1g:5.8mL、1g:5.9mL、1g:6mL、1g:6.06mL、1g:6.2mL、1g:6.5mL、1g:6.6mL、1g:6.8mL、1g:7mL、1g:7.1mL、1g:7.2mL、1g:7.3mL、1g:7.5mL、1g:7.6mL、1g:7.8mL、1g:8mL、1g:8.3mL、1g:8.5mL、1g:8.6mL、1g:8.8mL、1g:9mL、1g:10mL、1g:11mL、1g:12mL、1g:13mL、1g:14mL、1g:15mL、1g:16mL、1g:17、1g:18mL、1g:19mL和1g:20mL。特别优选地，所述索菲那新中间体粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(5～10)mL。

在其中一个实施例中，所述索菲那新粗品溶解时，体系的温度为10℃～100℃。控制溶解的温度，更有利于提高(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的纯度，以及降低杂质的含量。可以理解地，在本发明中，溶解温度可设为但不限于设为10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、46℃、47℃、50℃、51℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、62℃、64℃、66℃、68℃、70℃、71℃、72℃、75℃、80℃、86℃、88℃、90℃、91℃、92℃、95℃、98℃和100℃。优选地，所述索菲那新粗品溶解时，体系的温度为20℃～80℃。特别优选地，所述索菲那新粗品溶解时，体系的温度为50℃～80℃。

在其中一个实施例中，进行所述降温操作后，体系的温度为0℃～10℃。控制结晶温度，更有利于晶体的生长，提高(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的纯度，以及降低杂质的含量。可以理解地，在本发明中，结晶温度可设为但不限于设为0℃、0.1℃、0.2℃、0.3℃、0.4℃、0.5℃、0.6℃、0.7℃、0.8℃、0.9℃、1℃、1.1℃、1.2℃、1.3℃、1.4℃、1.5℃、1.6℃、1.7℃、1.8℃、1.9℃、2℃、2.5℃、3℃、3.1℃、3.2℃、3.3℃、3.4℃、3.5℃、3.6℃、3.7℃、3.8℃、3.9℃、4.0℃、4.1℃、4.2℃、4.6℃、4.7℃、5.0℃、5.1℃、5.3℃、5.4℃、5.5℃、5.6℃、5.7℃、5.8℃、5.9℃、6.0℃、6.2℃、6.4℃、6.6℃、6.8℃、7.0℃、7.1℃、7.2℃、7.5℃、8.0℃、8.6℃、8.8℃、9.0℃、9.1℃、9.2℃、9.5℃、9.8℃和10.0℃。

在其中一个实施例中，进行所述降温操作时，降温速率为0.1℃/min～5℃/min。控制降温速率，更有利于晶体的生长，提高(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的纯度，以及降低杂质的含量。可以理解地，在本发明中，降温速率可设为但不限于设为2℃/min、2.5℃/min、3℃/min、3.1℃/min、3.2℃/min、3.3℃/min、3.4℃/min、3.5℃/min、3.6℃/min、3.7℃/min、3.8℃/min、3.9℃/min、4.0℃/min、4.1℃/min、4.2℃/min、4.6℃/min、4.7℃/min、5℃/min、5.5℃/min、6℃/min、7℃/min、7.5℃/min、8℃/min、8.5℃/min、8.6℃/min、9℃/min、9.8℃/min、10℃/min、10.5℃/min、10.8℃/min、11.0℃/min、11.3℃/min、11.8℃/min、12℃/min、12.5℃/min、13℃/min、13.6℃/min、14℃/min、14.7℃/min、14.8℃/min和15℃/min。优选地，进行所述降温操作时，降温速率为2℃/min～10℃/min。

在其中一个实施例中，析出晶体的时间为0.5h～5h。将析出晶体的时间控制在这样的范围内，有利于协同控制索菲那新中间体的纯度和收率。

在其中一个实施例中，所述索菲那新中间体粗品的制备方法包括以下步骤：

将具有式(3)所示结构的化合物、手性催化剂和碱混合，反应；

所述手性催化剂选自BIAMH体系催化剂、D-BIMAH体系催化剂或P-BIMAH体系催化剂；

所述的碱选自叔丁醇钾、乙醇钾或乙醇钠；

所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯或二氯甲烷；

所述反应的反应温度为10℃～60℃。

在其中一个实施例中，在降温析出晶体的步骤之后，还包括过滤的操作。优选地，采用抽滤的方式进行固液分离，分开收集滤饼和滤液。为了进一步提高索菲那新中间体的纯度，对于同一批粗品，精制1次后，可对得到的产品重复进行本发明的精制方法2～3次。为了提高收率，可将单次精制后得到的滤液采用旋蒸的方式出去溶剂，得到固体，对其重复进行本发明的精制方法2～3次。

在其中一个实施例中，在收集所述晶体的步骤之后，还包括对晶体进行干燥的操作。优选地，采用真空干燥的方式对晶体进行干燥，干燥温度为20℃～80℃。更优选地，干燥温度为40℃～60℃。

以下结合具体实施例和对比例进行进一步说明，以下具体实施例中所涉及的原料，若无特殊说明，均可来源于市售，所使用的仪器，若无特殊说明，均可来源于市售。

实施例1

本实施例提供一种索菲那新中间体及其精制方法，步骤如下：

步骤1)合成索菲那新中间体粗品：

在氩气氛围下，向高压釜内加入1000g具有式(3)所示结构的化合物，再加入10L乙醇其进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；然后在氩气氛围下，向高压釜内加入5g催化剂(S)-diopRuCl2(R)-P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，加入120g叔丁醇钾，加料完毕后，用氢气置换氩气，缓慢通入氢气，在25～35℃搅拌反应；反应结束后，抽滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，得到索菲那新中间体粗品，HPLC检测索菲那新中间体粗品的纯度为96％。

步骤2)粗品精制：

取200g步骤1)制备的索菲那新中间体粗品，加入到由833mL甲苯和167mL氯苯组成的混合溶剂中，加热至60℃使索菲那新中间体粗品溶解，然后以5℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品190g，即为索菲那新中间体精制品，收率95％，HPLC检测索菲那新中间体精制品的纯度为99.8％，最大单杂为0.02％。

实施例2

本实施例提供一种索菲那新中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中仅采用一种有机溶剂。

步骤1)合成索菲那新中间体粗品：

在氩气氛围下，向高压釜内加入1000g具有式(3)所示结构的化合物，再加入10L乙醇其进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；然后在氩气氛围下，向高压釜内加入5g催化剂(S)-diopRuCl2(R)-P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，加入120g叔丁醇钾，加料完毕后，用氢气置换氩气，缓慢通入氢气，在25～35℃搅拌反应；反应结束后，抽滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，得到索菲那新中间体粗品，HPLC检测索菲那新中间体粗品的纯度为96％。

步骤2)粗品精制：

取200g步骤1)制备的索菲那新中间体粗品，加入到由1000mL甲苯中，加热至60℃使索菲那新中间体粗品溶解，然后以5℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品180g，即为索菲那新中间体精制品，收率90％，HPLC检测索菲那新中间体精制品的纯度为99.3％，最大单杂为0.07％。

实施例3

本实施例提供一种索菲那新中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中仅采用一种有机溶剂。

步骤1)合成索菲那新中间体粗品：

在氩气氛围下，向高压釜内加入1000g具有式(3)所示结构的化合物，再加入10L乙醇其进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；然后在氩气氛围下，向高压釜内加入5g催化剂(S)-diopRuCl2(R)-P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，加入120g叔丁醇钾，加料完毕后，用氢气置换氩气，缓慢通入氢气，在25～35℃搅拌反应；反应结束后，抽滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，得到索菲那新中间体粗品，HPLC检测索菲那新中间体粗品的纯度为96％。

步骤2)粗品精制：

取200g步骤1)制备的索菲那新中间体粗品，加入到由1000mL氯苯中，加热至60℃使索菲那新中间体粗品溶解，然后以5℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品188g，即为索菲那新中间体精制品，收率94％，HPLC检测索菲那新中间体精制品的纯度为99.6％，最大单杂为0.06％。

实施例4

本实施例提供一种索菲那新中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中仅采用一种有机溶剂。

步骤1)合成索菲那新中间体粗品：

在氩气氛围下，向高压釜内加入1000g具有式(3)所示结构的化合物，再加入10L乙醇其进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；然后在氩气氛围下，向高压釜内加入5g催化剂(S)-diopRuCl2(R)-P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，加入120g叔丁醇钾，加料完毕后，用氢气置换氩气，缓慢通入氢气，在25～35℃搅拌反应；反应结束后，抽滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，得到索菲那新中间体粗品，HPLC检测索菲那新中间体粗品的纯度为96％。

步骤2)粗品精制：

取200g步骤1)制备的索菲那新中间体粗品，加入到由1000mL二甲苯中，加热至60℃使索菲那新中间体粗品溶解，然后以5℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品180g，即为索菲那新中间体精制品，收率90％，HPLC检测索菲那新中间体精制品的纯度为99.2％，最大单杂为0.06％。

实施例5

本实施例提供一种索菲那新中间体及其精制方法，与实施例4的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中有机溶剂和粗品的添加比例不同。

步骤1)合成索菲那新中间体粗品：

在氩气氛围下，向高压釜内加入1000g具有式(3)所示结构的化合物，再加入10L乙醇其进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；然后在氩气氛围下，向高压釜内加入5g催化剂(S)-diopRuCl2(R)-P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，加入120g叔丁醇钾，加料完毕后，用氢气置换氩气，缓慢通入氢气，在25～35℃搅拌反应；反应结束后，抽滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，得到索菲那新中间体粗品，HPLC检测索菲那新中间体粗品的纯度为96％。

步骤2)粗品精制：

取200g步骤1)制备的索菲那新中间体粗品，加入到由3000mL二甲苯中，加热至40℃使索菲那新中间体粗品溶解，然后以5℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品164g，即为索菲那新中间体精制品，收率82％，HPLC检测索菲那新中间体精制品的纯度为99.6％，最大单杂为0.04％。

实施例6

本实施例提供一种索菲那新中间体及其精制方法，与实施例4的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中有机溶剂和粗品的添加比例不同。

步骤1)合成索菲那新中间体粗品：

在氩气氛围下，向高压釜内加入1000g具有式(3)所示结构的化合物，再加入10L乙醇其进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；然后在氩气氛围下，向高压釜内加入5g催化剂(S)-diopRuCl2(R)-P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，加入120g叔丁醇钾，加料完毕后，用氢气置换氩气，缓慢通入氢气，在25～35℃搅拌反应；反应结束后，抽滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，得到索菲那新中间体粗品，HPLC检测索菲那新中间体粗品的纯度为96％。

步骤2)粗品精制：

取200g步骤1)制备的索菲那新中间体粗品，加入到由600mL二甲苯中，加热至75℃使索菲那新中间体粗品溶解，然后以5℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品190g，即为索菲那新中间体精制品，收率95％，HPLC检测索菲那新中间体精制品的纯度为99.2％，最大单杂为0.06％。

实施例7

本实施例提供一种索菲那新中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中有机溶剂的复配比例不同。

步骤1)合成索菲那新中间体粗品：

在氩气氛围下，向高压釜内加入1000g具有式(3)所示结构的化合物，再加入10L乙醇其进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；然后在氩气氛围下，向高压釜内加入5g催化剂(S)-diopRuCl2(R)-P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，加入120g叔丁醇钾，加料完毕后，用氢气置换氩气，缓慢通入氢气，在25～35℃搅拌反应；反应结束后，抽滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，得到索菲那新中间体粗品，HPLC检测索菲那新中间体粗品的纯度为96％。

步骤2)粗品精制：

取200g步骤1)制备的索菲那新中间体粗品，加入到由900mL甲苯和100mL氯苯组成的混合溶剂中，加热至60℃使索菲那新中间体粗品溶解，然后以5℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品178g，即为索菲那新中间体精制品，收率89％，HPLC检测索菲那新中间体精制品的纯度为99.5％，最大单杂为0.04％。

实施例8

本实施例提供一种索菲那新中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中有机溶剂的复配种类不同。

步骤1)合成索菲那新中间体粗品：

在氩气氛围下，向高压釜内加入1000g具有式(3)所示结构的化合物，再加入10L乙醇其进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；然后在氩气氛围下，向高压釜内加入5g催化剂(S)-diopRuCl2(R)-P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，加入120g叔丁醇钾，加料完毕后，用氢气置换氩气，缓慢通入氢气，在25～35℃搅拌反应；反应结束后，抽滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，得到索菲那新中间体粗品，HPLC检测索菲那新中间体粗品的纯度为96％。

步骤2)粗品精制：

取200g步骤1)制备的索菲那新中间体粗品，加入到由833mL甲苯和167mL二甲苯组成的混合溶剂中，加热至60℃使索菲那新中间体粗品溶解，然后以5℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品180g，即为索菲那新中间体精制品，收率90％，HPLC检测索菲那新中间体精制品的纯度为99.1％，最大单杂为0.05％。

实施例9

本实施例提供一种索菲那新中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中有机溶剂的复配种类不同。

步骤1)合成索菲那新中间体粗品：

在氩气氛围下，向高压釜内加入1000g具有式(3)所示结构的化合物，再加入10L乙醇其进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；然后在氩气氛围下，向高压釜内加入5g催化剂(S)-diopRuCl2(R)-P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，加入120g叔丁醇钾，加料完毕后，用氢气置换氩气，缓慢通入氢气，在25～35℃搅拌反应；反应结束后，抽滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，得到索菲那新中间体粗品，HPLC检测索菲那新中间体粗品的纯度为96％。

步骤2)粗品精制：

取200g步骤1)制备的索菲那新中间体粗品，加入到由833mL二甲苯和167mL氯苯组成的混合溶剂中，加热至60℃使索菲那新中间体粗品溶解，然后以5℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品182g，即为索菲那新中间体精制品，收率91％，HPLC检测索菲那新中间体精制品的纯度为98.6％，最大单杂为0.03％。

实施例10

本实施例提供一种索菲那新中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中结晶温度不同。

步骤1)合成索菲那新中间体粗品：

在氩气氛围下，向高压釜内加入1000g具有式(3)所示结构的化合物，再加入10L乙醇其进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；然后在氩气氛围下，向高压釜内加入5g催化剂(S)-diopRuCl2(R)-P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，加入120g叔丁醇钾，加料完毕后，用氢气置换氩气，缓慢通入氢气，在25～35℃搅拌反应；反应结束后，抽滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，得到索菲那新中间体粗品，HPLC检测索菲那新中间体粗品的纯度为96％。

步骤2)粗品精制：

取200g步骤1)制备的索菲那新中间体粗品，加入到由833mL甲苯和167mL氯苯组成的混合溶剂中，加热至60℃使索菲那新中间体粗品溶解，然后以5℃/min的速率冷却至0℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品192g，即为索菲那新中间体精制品，收率96％，HPLC检测索菲那新中间体精制品的纯度为98.6％，最大单杂为0.08％。

对比例1

本对比例提供一种索菲那新中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中采用的有机溶剂种类不同。

步骤1)合成索菲那新中间体粗品：

在氩气氛围下，向高压釜内加入1000g具有式(3)所示结构的化合物，再加入10L乙醇其进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；然后在氩气氛围下，向高压釜内加入5g催化剂(S)-diopRuCl2(R)-P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，加入120g叔丁醇钾，加料完毕后，用氢气置换氩气，缓慢通入氢气，在25～35℃搅拌反应；反应结束后，抽滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，得到索菲那新中间体粗品，HPLC检测索菲那新中间体粗品的纯度为96％。

步骤2)粗品精制：

取200g步骤1)制备的索菲那新中间体粗品，加入到由1000mL四氢呋喃溶剂中，使索菲那新中间体粗品溶解，然后以5℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品144g，即为索菲那新中间体精制品，收率72％，HPLC检测索菲那新中间体精制品的纯度为98.3％，最大单杂为0.4％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。