一种甲丙雌二醚的制备方法
阅读说明：本技术 一种甲丙雌二醚的制备方法 (Preparation method of estradiol mesilate ) 是由 何俊杰 陈万能 沈建华 于 2021-06-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种甲丙雌二醚的制备方法,该方法采用雌二醇和溴丙烷为原料,在乙酸乙酯溶剂中用正四丁基溴化铵和碳酸钾催化,反应制得中间体雌二醇3-正丙基醚,再采用叔丁醇钾为催化剂,在二甲亚砜溶剂中以硫酸二甲酯与中间体反应制得甲丙雌二醚粗品。本发明采用正四丁基溴化铵作为相转移催化剂,碳酸钾代替乙醇钠,在较温和条件下合成中间体,中间体的收率能达到97.11％,然后在叔丁醇钾催化下合成甲丙雌二醚,使用叔丁醇钾不需要通氮气,安全性高,所得甲丙雌二醚粗品的纯度高达98.5％,收率高达95.99％,该工艺操作简单,无需特殊设备,成本低廉,适合于工业化生产。(The invention discloses a preparation method of estradiol methyl ether, which adopts estradiol and bromopropane as raw materials, uses n-tetrabutylammonium bromide and potassium carbonate to catalyze in ethyl acetate solvent to react to prepare an intermediate estradiol 3-n-propyl ether, and then adopts potassium tert-butoxide as a catalyst to react dimethyl sulfate and the intermediate in dimethyl sulfoxide solvent to prepare a crude product of the estradiol methyl ether. The method adopts n-tetrabutylammonium bromide as a phase transfer catalyst, potassium carbonate replaces sodium ethoxide, an intermediate is synthesized under a mild condition, the yield of the intermediate can reach 97.11%, and then the methyl propyl estradiol ether is synthesized under the catalysis of potassium tert-butoxide, nitrogen is not required to be introduced when the potassium tert-butoxide is used, the safety is high, the purity of the obtained methyl propyl estradiol ether crude product is up to 98.5%, the yield is up to 95.99%, the process is simple to operate, special equipment is not required, the cost is low, and the method is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明属于有机化学合成
技术领域
，具体涉及一种甲丙雌二醚的制备方法。背景技术
目前甲丙雌二醚的制备方法主要以雌二醇为起始原料，利用Willamson合成法，该法由于用到金属钠与乙醇反应制备乙醇钠，在实际生产中存在金属钠不易操控，工艺条件苛刻，而且价格较高，增加了制造成本，不利于批量生产，并且在甲基化反应时采用氢化钠作为碱性催化剂，氢化钠危险性大，容易产生氢气，不利于工业化生产。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种甲丙雌二醚的制备方法，该制备方法适合工业化生产，能够大量应用于临床，减轻患者痛苦，提高医疗水平。
根据本发明的一个方面，提出了甲丙雌二醚的制备方法，包括(1)丙基化反应：采用雌二醇和溴丙烷为原料，在乙酸乙酯溶剂中用正四丁基溴化铵和碳酸钾催化，反应制得中间体雌二醇3-正丙基醚；(2)甲基化反应：采用叔丁醇钾为催化剂，在二甲亚砜溶剂中以硫酸二甲酯与中间体反应制得甲丙雌二醚粗品。
在本发明的一些实施方式中，所述雌二醇、溴丙烷、碳酸钾、正四丁基溴化铵和乙酸乙酯的质量比为1：(0.4-0.5)：(0.2-0.3)：(0.015-0.03)：(5-10)。
在本发明的一些实施方式中，所述丙基化反应的工艺过程如下：1)将雌二醇、碳酸钾和正四丁基溴化铵加入到乙酸乙酯中；2)开启搅拌，滴加溴丙烷，加热反应；3)反应结束后过滤，滤液蒸馏回收乙酸乙酯至干，残留物重结晶，所得晶体干燥，即得中间体雌二醇3-正丙基醚。
在本发明的一些实施方式中，丙基化反应的步骤2)中，溴丙烷在1h内滴加完；步骤2)中，所述加热反应的温度为50-60℃，反应的时间为2-4h；步骤3)中，所述干燥的温度为40-50℃，干燥的时间为3-5h。
在本发明的一些实施方式中，丙基化反应的步骤3)中，所述蒸馏为70-80℃常压蒸馏。
在本发明的一些实施方式中，丙基化反应的步骤3)中，所述重结晶的过程如下：残留物降温至55-65℃，加入甲醇，保持55-65℃搅拌至固体溶解，然后冷却至0±5℃保持2-3h。
在本发明的一些实施方式中，所述中间体、二甲亚砜、叔丁醇钾和硫酸二甲酯的质量比为1：(1-4)：(0.3-0.5)：(0.3-0.5)。
在本发明的一些实施方式中，所述甲基化反应的工艺过程如下：1)将叔丁醇钾加入到二甲亚砜中搅拌，再加入中间体，加热搅拌至中间体溶解；2)降温，滴加硫酸二甲酯，搅拌反应；3)结束反应后向反应液中加入水，搅拌至析出固体，过滤，滤渣干燥即得甲丙雌二醚粗品。加水析晶的过程还可以溶解反应产生的无机盐。
在本发明的一些实施方式中，甲基化反应的步骤1)中，所述加热搅拌的温度为60-70℃，加热搅拌的时间优选为1-3h；优选的，步骤2)中，所述降温的温度为25-35℃，硫酸二甲酯在1h内滴加完；优选的，步骤2)中，所述搅拌反应是在20-30℃下反应2-4h。
在本发明的一些实施方式中，甲基化反应的步骤3)中，所述干燥的温度为35-45℃，干燥的时间为3-5h。
在本发明的一些实施方式中，制得甲丙雌二醚粗品后还进行精制工序，精制的工艺过程如下：将甲丙雌二醚粗品、活性炭和无水乙醇混合，加热回流，过滤，取滤液降温，析晶，干燥即得甲丙雌二醚成品。
在本发明的一些实施方式中，所述甲丙雌二醚粗品、活性炭和无水乙醇的质量比为1：(0.04-0.06)：(1-4)。
在本发明的一些实施方式中，精制工艺中，所述加热回流的温度为70-80℃，回流的时间为1-2h。
在本发明的一些实施方式中，精制工艺中，所述滤液降温至0±5℃，析晶1-3h。
在本发明的一些实施方式中，精制工艺中，所述干燥的温度为35-45℃，干燥的时间为3-5h。
根据本发明的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：
1、本发明采用正四丁基溴化铵作为相转移催化剂，碳酸钾代替乙醇钠，在较温和条件下合成中间体，中间体的收率能达到97.11％，然后在叔丁醇钾催化下合成甲丙雌二醚，使用叔丁醇钾不需要通氮气，安全性高，所得甲丙雌二醚粗品的纯度高达98.5％，收率高达95.99％，该工艺操作简单，无需特殊设备，成本低廉，适合于工业化生产。
2、采用碳酸钾作为缚酸剂、催化剂，避免了发生过多的副反应产生杂质，同时碳酸钾便宜易于购得，降低成本，后处理简单，直接过滤得反应液。
3、采用溴丙烷作为丙基化试剂，反应更直接，过量原料可以直接后处理除去，同时反应温度平衡不会过于剧烈。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例制备一种甲丙雌二醚，具体过程为：
(1)丙基化反应：常温下向干燥1000ml烧瓶加入入乙酸乙酯600g，从投料口依次投入雌二醇100g，碳酸钾25.4g，正四丁基溴化铵2g，开启搅拌，滴加溴丙烷45.2g，1h内滴加完毕，缓慢升温至55℃，常压保温搅拌反应3h，反应结束，将反应液抽滤，滤液保持温度75℃常压蒸馏回收乙酸乙酯至干，乙酸乙酯回收完毕后，残留物降温至60℃，加入400g甲醇，并保持60℃搅拌使固体溶解，降温，冷却至0±5℃保持2h，抽滤，甲醇溶液回收至回收桶，滤饼转移至烘箱，45℃干燥4h，得中间体雌二醇3-正丙基醚107.1g，纯度为99.68％；
中间体的收率按以下公式计算得到：
换算因子：
(2)甲基化反应：常温下向干燥的1L反应瓶中加入叔丁醇钾35.6g和二甲亚砜200g，搅拌，再加入中间体100g，缓慢升温至65℃保温搅拌2h，使中间体充分溶解混匀，于30℃自滴液漏斗自动缓慢滴加硫酸二甲酯40g，保持温度在30℃，约1h滴加完毕，然后在常压常温(25℃)下搅拌反应3h，反应结束后，向反应液中加入400g纯化水搅拌1.5h，析出固体，抽滤，母液弃去，将滤饼转移烘箱，在40℃干燥4h得甲丙雌二醚粗品105g，甲丙雌二醚粗品的纯度为98.5％；
粗品的收率按以下公式计算得到：
换算因子：
(3)精制：常温下向干燥的1L反应瓶中加入甲丙雌二醚粗品100g、活性炭5g和无水乙醇200g，搅拌，缓慢升温至75℃保温回流1h，抽滤，滤液转移至干燥的反应瓶中并降温至0±5℃，析晶2h，抽滤，将滤饼转移至烘箱，在40℃干燥4h得甲丙雌二醚成品90.3g，甲丙雌二醚成品的纯度为99.94％。
对比例1
本对比例制备一种中间体雌二醇3-正丙基醚，与实施例1的区别在于相转移催化剂选用正四丁基硫酸氢铵，具体过程如下：
常温下向干燥1000ml烧瓶加入入乙酸乙酯600g，从投料口依次投入雌二醇100g，碳酸钾25.4g，正四丁基硫酸氢铵2g，开启搅拌，滴加溴丙烷45.2g，1h内滴加完毕，缓慢升温至55℃，常压保温搅拌反应3h，反应结束，将反应液抽滤，滤液保持温度75℃常压蒸馏回收乙酸乙酯至干，乙酸乙酯回收完毕后，残留物降温至60℃，加入400g甲醇，并保持60℃搅拌使固体溶解，降温，冷却至0±5℃保持2h，抽滤，甲醇溶液回收至回收桶，滤饼转移至烘箱，45℃干燥4h，得中间体雌二醇3-正丙基醚102g，中间体的收率为92.5％，纯度为92.5％。
对比例2
本对比例制备一种中间体雌二醇3-正丙基醚，与实施例1的区别在于缚酸剂、催化剂选用氢氧化钠，具体过程如下：
常温下向干燥1000ml烧瓶加入入乙酸乙酯600g，从投料口依次投入雌二醇100g，氢氧化钠7.4g，正四丁基溴化铵2g，开启搅拌，滴加溴丙烷45.2g，1h内滴加完毕，缓慢升温至55℃，常压保温搅拌反应3h，反应结束，将反应液抽滤，滤液保持温度75℃常压蒸馏回收乙酸乙酯至干，乙酸乙酯回收完毕后，残留物降温至60℃，加入400g甲醇，并保持60℃搅拌使固体溶解，降温，冷却至0±5℃保持2h，抽滤，甲醇溶液回收至回收桶，滤饼转移至烘箱，45℃干燥4h，得中间体雌二醇3-正丙基醚98g，中间体的收率为88.9％，纯度为95.8％，副反应杂质3.5％。
对比例3
本对比例制备一种中间体雌二醇3-正丙基醚，与实施例1的区别在于丙基化试剂选用氯丙烷，具体过程如下：
常温下向干燥1000ml烧瓶加入入乙酸乙酯600g，从投料口依次投入雌二醇100g，碳酸钾25.4g，正四丁基溴化铵2g，开启搅拌，滴加氯丙烷28.85g，1h内滴加完毕，缓慢升温至55℃，常压保温搅拌反应3h，反应结束，将反应液抽滤，滤液保持温度75℃常压蒸馏回收乙酸乙酯至干，乙酸乙酯回收完毕后，残留物降温至60℃，加入400g甲醇，并保持60℃搅拌使固体溶解，降温，冷却至0±5℃保持2h，抽滤，甲醇溶液回收至回收桶，滤饼转移至烘箱，45℃干燥4h，得中间体雌二醇3-正丙基醚103g，中间体的收率为93.4％，纯度为98.1％。
从对比例1-3可以看出，当相转移催化剂、缚酸剂、催化剂和丙基化试剂选用其他种类时，产品的收率和纯度都不如实施例1，说明本发明所选用的试剂和本发明的工艺步骤结合起来才能获得较高的收率和纯度。
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
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