用于减少tau表达的化合物和方法

文档序号：81206 发布日期：2021-10-08 浏览：22次 >En<

阅读说明：本技术 用于减少tau表达的化合物和方法 (Compounds and methods for reducing TAU expression ) 是由 H·柯达赛维茨于 2017-09-29 设计创作，主要内容包括：提供用于减少细胞或动物中Tau mRNA的量或活性,并且在某些情况下减少细胞或动物中Tau蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善神经退行性疾病的至少一个症状。此类症状包括记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。此类神经退行性疾病包括Tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)、FTDP-17、进行性核上性麻痹(PSP)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮质基底节变性(CBD)、癫痫和德拉韦综合征。(Compounds, methods, and pharmaceutical compositions are provided for reducing the amount or activity of Tau mRNA, and in some cases the amount of Tau protein, in a cell or animal. Such compounds, methods, and pharmaceutical compositions are useful for ameliorating at least one symptom of a neurodegenerative disease. Such symptoms include memory loss, motor function loss, and increased number and/or volume of neurofibrillary inclusions. Such neurodegenerative diseases include tauopathies, Alzheimer's disease, frontotemporal dementia (FTD), FTDP-17, Progressive Supranuclear Palsy (PSP), Chronic Traumatic Encephalopathy (CTE), corticobasal degeneration (CBD), epilepsy, and Delavir syndrome.)

用于减少TAU表达的化合物和方法

本申请是申请号为201780059823.3、申请日为2017年9月29日、发明名称为“用于减少TAU表达的化合物和方法”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2017/054540的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2016年9月29日、申请号为62/401,723的美国申请，申请日为2017年1月25日、申请号为62/450,469的美国申请的优先权。

序列表

本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表提供为2017年9月7日创建的名称为BIOL0285WOSEQ_ST25的文件，所述文件的大小为176KB。电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。

技术领域

提供用于减少细胞或动物中Tau mRNA的量或活性，并且在某些情况下减少细胞或动物中Tau蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善神经退行性疾病的至少一个症状。此类症状包括记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。此类神经退行性疾病包括Tau蛋白病(tauopathy)、阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease)、额颞痴呆(FTD)、FTDP-17、进行性核上性麻痹(PSP)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮质基底节变性(CBD)、癫痫和德拉韦综合征(Dravet's Syndrome)。

背景技术

Tau的主要功能是结合并稳定微管，微管是涉及有丝分裂、胞质分裂和小泡运输的细胞骨架的重要结构组成部分。Tau存在于多种组织中，但在神经元轴突中特别丰富。在人体内，存在六种通过外显子2、3和10的另选剪接所产生的Tau同工型。在蛋白的N端处外显子2和3的剪接导致包含零个、一个或两个具有29个氨基酸的酸性结构域并且分别被称为0N、1N或2N Tau。这些结构域对Tau功能的影响不完全明了，但可能在与质膜的相互作用方面起作用。在C端处包含外显子10导致包含由外显子10编码的微管结合结构域。因为在Tau中的别处存在3个微管结合结构域，所以这个Tau同工型(包括有外显子10)被称为4R Tau，其中‘R’是指微管结合结构域重复的数目。没有外显子10的Tau被称为3R Tau。因为较多微管结合结构域(4R相比于3R)增加与微管的结合，所以4R Tau可能显著增加微管结合和组装。3R/4R Tau之比是受发育调控的，其中胎儿组织只表达3R Tau，而成年人体组织表达大约相等水平的3R/4R Tau。偏离3R/4R Tau的正常比率是神经退行性FTD Tau蛋白病的特征。尚不清楚如何改变成年动物中晚期阶段的3R/4R Tau比率会影响Tau发病机制。

丝氨酸-苏氨酸定向的磷酸化调控Tau的微管结合能力。过度磷酸化促进Tau从微管脱离。对Tau的其他翻译后修饰已经得到描述，然而这些修饰的意义尚不清楚。Tau的磷酸化也是受发育调控的，其中胎儿组织中的磷酸化较高，而成人中的磷酸化低得多。神经退行性病症的一个特征是Tau磷酸化的异常增加。微管网络涉及细胞内的许多重要过程，包括保持细胞形态和操作运输机器所需的结构完整性。因为Tau与微管的结合使微管稳定，所以Tau可能是这些过程中的一些过程的关键介体，并且神经退行性疾病中正常Tau的破坏可能破坏这些关键细胞过程中的一些过程。对于Tau可能在神经退行性综合征中具有重要性的一个早期指示是认识到Tau是阿尔茨海默病中神经纤维包含体的关键组成部分。事实上，神经原纤维包含体是过度磷酸化Tau蛋白的聚集体。神经原纤维包含体连同含有β淀粉样蛋白的斑块一起是阿尔茨海默病的标志并且与认知损害显著相关。AD中95％的Tau积累存在于神经元过程中并且被称作神经炎性营养不良。这种微管缔合蛋白与微管脱离并形成蛋白积累以及这与神经元毒性的关联的一个或多个过程尚未充分了解。

神经元Tau包含体不仅是阿尔茨海默病的病理特征，还是额颞痴呆(FTD)、PSP和CBD亚群的病理特征。Tau与神经退化之间的联系通过发现Tau基因的突变导致FTD亚群而巩固。这些遗传学数据也强调了Tau的3R:4R比率的重要性。许多引起FTD的Tau突变导致Tau剪接的变化，这种变化导致外显子10的优先包含并因此导致4R Tau增加。总体Tau水平是正常的。是Tau同工型变化、还是氨基酸变化、还是两者都导致神经退化仍不可知。最近数据表明PSP也与4R:3R Tau比率增加相关联。

为了帮助理解Tau比率对神经退化的影响，使用包括Tau启动子和外显子10的侧翼内含子序列的小基因产生基于一种剪接Tau突变(N279K)的小鼠模型。和在人体内一样，这些小鼠展示与表达WT Tau的转基因动物相比有所增加的4R Tau水平，并且发展出行为和运动异常以及脑和脊髓中聚集Tau的积累。

Tau蛋白与多种脑部疾病相关联，包括：阿尔茨海默病、FTD、PSP、CBD、拳击员痴呆、与染色体连锁的帕金森综合征(parkinsonism)、Lytico-Bodig病、缠结主导的痴呆、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病(meningioangiomatosis)、亚急性硬化性全脑炎、铅毒性脑病、结节性硬化症、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、皮克病(Pick's disease)、嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease)、皮质基底节变性或额颞叶变性等等。Tau相关病症诸如AD是老年人痴呆的最常见原因。AD影响全世界估计1500万人和40％的85岁以上群体。AD的特征在于两个病例标志为：Tau神经原纤维包含体(NFT)和β淀粉样蛋白(Aβ)斑块。

目前缺乏用于治疗此类神经退行性疾病的可以接受的选择。因此本文的目的在于提供用于治疗此类疾病的方法。

发明内容

本文提供用于减少Tau mRNA的量或活性，并且在某些实施方案中减少细胞或动物中Tau蛋白的量的化合物和方法。在某些实施方案中，动物患有神经退行性疾病。在某些实施方案中，动物患有Tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)、FTDP-17、进行性核上性麻痹(PSP)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮质基底节变性(CBD)、癫痫或德拉韦综合征。在某些实施方案中，可用于减少Tau mRNA的表达的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，化合物编号814907可用于减少Tau mRNA和/或Tau蛋白的表达。

还提供可用于预防或改善神经退行性疾病的至少一个症状的方法。在某些实施方案中，此类症状是记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。在某些实施方案中，预防或改善导致维持或提高记忆、维持或提高运动功能和/或维持或减少神经原纤维包含体的数目和/或体积。在某些实施方案中，症状的此类预防或改善是此类症状的进展速率降低或发作延缓。

具体实施方式

应理解，前文的一般描述和下文的详述都仅仅是示例性和说明性的而不是限制性的。在本文中，除非另外确切说明，否则单数的使用包括复数。如本文所用，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。此外，除非另外明确说明，否则诸如“要素”或“组分”的术语涵盖包含一个单元的要素和组分与包含多于一个亚单元的要素和组分两者。

本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文)关于本文所论述的文献部分明确地以引用的方式特此并入以及以引用的方式特此整体并入。

定义

除非提供确切的定义，否则结合本文所描述的分析化学、合成有机化学和医药化学所使用的命名法和这些化学领域的程序和技术为本领域熟知和常用的那些。如果允许，本公开通篇提及的所有专利、申请、已公布的申请和其他出版物以及其他数据以引用的方式整体并入本文。

除非另外指出，否则以下术语具有以下含义：

定义

如本文所使用，“2'-脱氧核苷”意指包含如在天然存在的脱氧核糖核酸(DNA)中存在的2'-H(H)呋喃糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，2'-脱氧核苷可包含修饰核碱基或可包含RNA核碱基(尿嘧啶)。

如本文所用，“2'-取代核苷”意指包含2'-取代糖部分的核苷。如本文所用，有关糖部分的“2'-取代”意指糖部分包含至少一个除H或OH之外的2'-取代基。

如本文所用，“施用”意指向动物提供药剂。

如本文所用，“动物”意指人类或非人类动物。

如本文所用，“反义活性”意指可归因于反义化合物与其靶核酸的杂交的任何可检测和/或可测量的变化。在某些实施方案中，反义活性是与不存在反义化合物时的靶核酸水平或靶蛋白水平相比，靶核酸或由此类靶核酸编码的蛋白的量或表达的减少。

如本文所用，“反义化合物”意指能够实现至少一种反义活性的寡聚化合物或寡聚双链体。

如本文所用，有关治疗的“改善”意指至少一个症状相对于不存在治疗时的相同症状的好转。在某些实施方案中，改善是症状的严重程度或频率降低、或症状的发作延缓、或症状的严重程度或频率的进展减慢。在某些实施方案中，症状是记忆丧失、运动功能丧失或神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。在某些实施方案中，这些症状的改善导致维持或提高记忆、维持或提高运动功能和/或维持或减少神经原纤维包含体的数目和/或体积。

如本文所用，“神经退行性疾病的至少一个症状”包括记忆丧失、运动功能丧失或神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。

如本文所用，“双环核苷”或“BNA”意指包含双环糖部分的核苷。如本文所用，“双环糖”或“双环糖部分”意指包含两个环的修饰糖部分，其中第二环通过连接第一环中的两个原子的桥而形成，从而形成双环结构。在某些实施方案中，双环糖部分的第一环是呋喃糖基部分。在某些实施方案中，双环糖部分不包含呋喃糖基部分。

如本文所用，“手性富集群体”意指多个具有相同分子式的分子，其中群体内在特定手性中心含有特定立体化学构型的分子的数目或百分比大于当特定手性中心是立构无规的时预期群体内在相同特定手性中心含有相同特定立体化学构型的分子的数目或百分比。在每个分子内具有多个手性中心的分子的手性富集群体可含有一个或多个立体无规手性中心。在某些实施方案中，分子是修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，分子是包含修饰寡核苷酸的化合物。

如本文所用，“可裂解部分”意指在生理条件下例如在细胞、动物或人体内被裂解的键或原子团。

如本文所用，有关寡核苷酸的“互补”意指当寡核苷酸的核碱基序列和另一核酸在相反方向上比对时，寡核苷酸或其一个或多个区的至少70％的核碱基和另一核酸或其一个或多个区的核碱基的能够彼此氢键合。互补核碱基意指能够与另一核碱基形成氢键的核碱基。互补核碱基对包括腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)和尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)、5-甲基胞嘧啶(mC)和鸟嘌呤(G)。互补寡核苷酸和/或核酸不必在每个核苷处均具有核碱基互补性。相反，容忍一些错配。如本文所用，有关寡核苷酸的“完全互补”或“100％互补”意指寡核苷酸在寡核苷酸的每个核苷处均与另一寡核苷酸或核酸互补。

如本文所用，“缀合基团”意指直接或间接连接至寡核苷酸的原子团。缀合基团包括缀合部分和将缀合部分连接至寡核苷酸的缀合接头。

如本文所用，“缀合接头”意指包含至少一个将缀合部分连接至寡核苷酸的键的原子团。

如本文所用，“缀合部分”意指通过缀合接头连接至寡核苷酸的原子团。

如本文所用，在寡核苷酸语境下的“接续”是指彼此紧邻的核苷、核碱基、糖部分或核苷间键合。例如，“接续核碱基”意指彼此以一定顺序紧邻的核碱基。

如本文所用，“缺口体(gapmer)”意指内部区具有多个支持位于具有一个或多个核苷的外部区之间的核糖核酸酶H裂解的核苷的修饰寡核苷酸，其中包含内部区的核苷化学上不同于包含外部区的一个或多个核苷。内部区可被称为“缺口(gap)”并且外部区可被称为“翼(wing)”。除非另外指出，否则“缺口体”是指糖基序。除非另外指出，否则缺口体的缺口的核苷的糖部分是未修饰2'-脱氧呋喃糖基。因此，术语“MOE缺口体”指示在翼和2'-脱氧核苷的缺口中均具有2'-MOE核苷的糖基序的缺口体。除非另外指出，否则MOE缺口体可包含一个或多个修饰核苷间键合和/或修饰核碱基，并且此类修饰不必遵循糖修饰的缺口体模式。

如本文所用，“杂交”意指互补寡核苷酸和/或核酸的配对或退火。虽然不限于特定机制，但杂交的最常见机制涉及氢键合，氢键合可以是互补核碱基之间的沃森-克里克(Watson-Crick)、胡斯坦(Hoogsteen)或反向胡斯坦氢键合。

如本文所使用，术语“核苷间键合”是寡核苷酸中相邻核苷之间的共价键合。如本文所用，“修饰核苷间键合”意指除磷酸二酯核苷间键合之外的任何核苷间键合。“硫代磷酸酯键合”是磷酸二酯核苷间键合的一个非桥接氧原子经硫原子置换的修饰核苷间键合。

如本文所用，“接头-核苷”意指将寡核苷酸直接或间接连接至缀合部分的核苷。接头-核苷位于寡聚化合物的缀合接头内。即使接头-核苷与寡核苷酸接续，它们也不被认为是寡聚化合物的寡核苷酸部分的一部分。

如本文所用，“非双环修饰糖部分”意指包含不在糖的两个原子之间形成桥从而形成第二环的修饰(诸如取代基)的修饰糖部分。

如本文所用，“错配”或“非互补”意指当第一寡聚化合物和第二寡聚化合物比对时，第一寡核苷酸的核碱基与第二寡核苷酸或靶核酸的对应核碱基不互补。

如本文所用，“MOE”意指甲氧基乙基。“2'-MOE”意指在呋喃糖基环的2'位上的-OCH₂CH₂OCH₃基团。

如本文所用，“基序”意指寡核苷酸中未修饰和/或修饰糖部分、核碱基和/或核苷间键合的模式。

除非另外指定，否则如本文所用，“mRNA”意指编码蛋白的RNA并且包括前mRNA和成熟前mRNA。

如本文所用，“核碱基”意指未修饰核碱基或修饰核碱基。如本文所用，“修饰核碱基”是腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)和鸟嘌呤(G)。如本文所用，“修饰核碱基”是除能够与至少一个未修饰核碱基配对的未修饰A、T、C、U或G之外的原子团。“5-甲基胞嘧啶”是修饰核碱基。通用碱基是可与五种未修饰核碱基中的任一种配对的修饰核碱基。如本文所用，“核碱基序列”意指核酸或寡核苷酸中独立于任何糖或核苷间键合修饰接续核碱基的顺序。

如本文所用，“核苷”意指包含核碱基和糖部分的化合物。核碱基和糖部分各自独立地是未修饰或修饰的。如本文所用，“修饰核苷”意指包含修饰核碱基和/或修饰糖部分的核苷。修饰核苷包括缺乏核碱基的碱性核苷。“连接的核苷”是以连续顺序连接的核苷(即，在那些连接的核苷之间不存在额外的核苷)。

如本文所用，“寡聚化合物”意指寡核苷酸和任选地一个或多个附加特征诸如缀合基团或末端基团。寡聚化合物可以是与第二寡聚化合物配对的或可以是不配对的，第二寡聚化合物与第一寡聚化合物互补。“单链寡聚化合物”是未配对寡聚化合物。术语“寡聚双链体”意指由两种具有互补核碱基序列的寡聚化合物形成的双链体。寡聚双链体的每种寡聚化合物可称为“双链体寡聚化合物”。

如本文所用，“寡核苷酸”意指通过核苷间键合连接的连接核苷链，其中每个核苷和核苷间键合可以是修饰或未修饰的。除非另外指出，否则寡核苷酸由8-50个连接核苷组成。如本文所用，“修饰寡核苷酸”意指一种寡核苷酸，其中至少一个核苷或核苷间键合是修饰的。如本文所用，“未修饰寡核苷酸”意指不包含任何核苷修饰或核苷间修饰的寡核苷酸。

如本文所使用，“药学上可接受的载剂或稀释剂”意指合适用于向动物施用的任何物质。某些此类载剂使得药物组合物能够配制成例如由受试者口服摄取的片剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、浆料、混悬液和锭剂。在某些实施方案中，药学上可接受的载剂或稀释剂是无菌水、无菌盐水或无菌缓冲溶液。

如本文所使用，“药学上可接受的盐”意指化合物(诸如反义化合物)的生理上和药学上可接受的盐，即，保留母体化合物的所需生物活性且不会赋予非所需的毒理学效应的盐。

如本文所使用，“药物组合物”意指合适用于对受试者施用的物质的混合物。例如，药物组合物可包含反义化合物和无菌水溶液。在某些实施方案中，药物组合物在对某些细胞系的自由吸收测定中展示活性。

如本文所用，“磷部分”意指包含磷原子的原子团。在某些实施方案中，磷部分包含单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或硫代磷酸酯。

如本文所用，“前药”意指在体外以在动物或细胞内转化成不同形式的形式的治疗剂。通常，前药在动物内的转化通过细胞或组织中存在的酶(例如，内源酶或病毒酶)的作用或者通过生理条件促进。

如本文所用，“减少或抑制量或活性”是指相对于未治疗或对照样品的转录表达或活性减少或阻断转录表达或活性，并且不一定指示完全消除转录表达或活性。

如本文所用，“RNAi化合物”意指至少部分地通过RISC或Ago2起作用来调节靶核酸和/或由靶核酸编码的蛋白的反义化合物。RNAi化合物包括但不限于双链siRNA、单链RNA(ssRNA)和微RNA，包括微RNA模拟物。在某些实施方案中，RNAi化合物调节靶核酸的量、活性和/或剪接。术语RNAi化合物不包括通过核糖核酸酶H起作用的反义化合物。

如本文所用，有关寡核苷酸的“自身互补”意指寡核苷酸至少部分地与自身杂交。

如本文所用，“标准细胞分析”意指实施例1中所述的分析和其合理的变型。

如本文所用，具有相同分子式的分子群体的语境中的“立构无规手性中心”意指具有无规立体化学构型的手性中心。例如，在包含立构无规手性中心的分子群体中，具有立构无规手性中心的(S)构型的分子数可能但不必与具有立构无规手性中心的(R)构型的分子数相同。当手性中心的立体化学构型是未设计成控制立体化学构形的合成方法的结果时，被认为是无规的。在某些实施方案中，立构无规手性中心是立构无规硫代磷酸酯核苷间键合。

如本文所用，“糖部分”意指未修饰糖部分或修饰糖部分。如本文所用，“未修饰糖部分”意指2'-OH(H)呋喃糖基部分(如存在于RNA中(“未修饰RNA糖部分”))或2'-H(H)部分(如存在于DNA中(“未修饰DNA糖部分”))。未修饰糖部分在1'、3'和4'位各有一个氢，在3'位有一个氧并且在5'位有两个氢。如本文所用，“修饰糖部分”或“修饰糖”意指修饰呋喃糖基糖部分或糖替代物。如本文所用，修饰呋喃糖基糖部分意指包含非氢取代基代替未修饰糖部分的至少一个氢的呋喃糖基糖。在某些实施方案中，修饰呋喃糖基糖部分是2'-取代糖部分。此类修饰呋喃糖基糖部分包括双环糖和非双环糖。

如本文所用，“糖替代物”意指具有除呋喃糖基部分之外的可以将核碱基连接至寡核苷酸中的另一基团诸如核苷间键合、缀合基团或末端基团的部分的修饰糖部分。包含糖替代物的修饰核苷可并入到寡核苷酸内的一个或多个位置中，并且此类寡核苷酸能够与互补寡聚化合物或核酸杂交。

如本文所用，“靶核酸”和“靶RNA”意指反义化合物被设计成影响其的核酸。

如本文所用，“靶区域”意指寡聚化合物被设计成与之杂交的靶核酸的一部分。

如本文所用，“末端基团”意指与寡核苷酸的末端共价连接的化学基团或原子团。

如本文所用，“治疗有效量”意指向动物提供治疗益处的药剂的量。例如，治疗有效量使疾病的症状好转。

本公开提供以下非限制性编号的实施方案：

实施方案1：一种根据下式的修饰寡核苷酸：

与本文的定义和公开一致，实施方案1的化合物可通过慎重控制任一键合、所有键合的立体化学或不控制键合的立体化学制成。

实施方案2：一种寡聚化合物，其包含根据下式的修饰寡核苷酸：mCes mCeo GesTes Tes Tds Tds mCds Tds Tds Ads mCds mCds Aes mCeo mCes mCes Te；其中，

A＝腺嘌呤，

mC＝5-甲基胞嘧啶，

G＝鸟嘌呤，

T＝胸腺嘧啶，

e＝2'-MOE核苷，

d＝2'-脱氧核苷，

s＝硫代磷酸酯核苷间键合，并且

o＝磷酸二酯核苷间键合。

实施方案3：如实施方案2所述的寡聚化合物，其包含缀合基团。

实施方案4：一种寡聚双链体，其包含如实施方案2或实施方案3所述的寡聚化合物。

实施方案5：一种反义化合物，其包含以下或由以下组成：根据实施方案1所述的修饰寡核苷酸、根据实施方案2或实施方案3所述的寡聚化合物或根据实施方案4所述的寡聚双链体。

实施方案6：一种药物组合物，其包含根据实施方案1所述的修饰寡核苷酸、根据实施方案2或实施方案3所述的寡聚化合物或根据实施方案4所述的寡聚双链体或其盐以及药学上可接受的载剂或稀释剂。

实施方案7：如实施方案6所述的组合物，其中所述盐是钠盐。

实施方案8：一种方法，其包括向动物施用根据实施方案6或实施方案7所述的药物组合物。

实施方案9：一种治疗与Tau相关联的疾病的方法，其包括向患有与Tau相关联的疾病或处于发展所述疾病的风险的个体施用治疗有效量的根据实施方案6或实施方案7所述的药物组合物，从而治疗所述与Tau相关联的疾病。

实施方案10：如实施方案9所述的方法，其中所述与Tau相关联的疾病是神经退行性疾病。

实施方案11：如实施方案10所述的方法，其中所述神经退行性疾病是以下中的任一个：Tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)、FTDP-17、进行性核上性麻痹(PSP)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮质基底节变性(CBD)、癫痫或德拉韦综合征。

实施方案12：如实施方案10或实施方案11所述的方法，其中所述神经退行性疾病的至少一个症状是改善的。

实施方案13：如实施方案12所述的方法，其中所述症状是以下中的任一个：记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。

实施方案14：一种根据下式的修饰寡核苷酸：

或其盐。

实施方案15.如实施方案14所述的修饰寡核苷酸，其是所述式的钠盐。

实施方案16.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸是由5'翼段、中心缺口段和3'翼段组成的缺口体，其中：

所述5'翼段由五个2'-MOE核苷组成，

所述中心缺口段由八个2'-脱氧核苷组成，并且

所述3'翼段由五个2'-MOE核苷组成；

其中所述修饰寡核苷酸具有核碱基序列5'-CCGTTTTCTTACCACCCT-3'(SEQ ID NO:8)，其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶；并且其中所述修饰寡核苷酸的所述核苷间键合从5'至3'为sossssssssssssoss，其中每个s是硫代磷酸酯键合并且每个o是磷酸二酯键合。

实施方案17.一种修饰寡核苷酸，其中所述修饰寡核苷酸是由5'翼段、中心缺口段和3'翼段组成的缺口体，其中：

所述5'翼段由五个2'-MOE核苷组成，

所述中心缺口段由八个2'-脱氧核苷组成，并且

所述3'翼段由五个2'-MOE核苷组成；

实施方案18.一种如实施方案14、15或17中任一项所述的修饰寡核苷酸的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸包含至少一个具有特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键合。

实施方案19.如实施方案18所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸包含至少一个具有(Sp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键合。

实施方案20.如实施方案18所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸包含至少一个具有(Rp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键合。

实施方案21.如实施方案18所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在每个硫代磷酸酯核苷间键合处具有特定的、独立选择的立体化学构型。

实施方案22.如实施方案21所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在每个硫代磷酸酯核苷间键合处具有(Sp)构型。

实施方案23.如实施方案21所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在每个硫代磷酸酯核苷间键合处具有(Rp)构型。

实施方案24.如实施方案21所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在一个特定硫代磷酸酯核苷间键合处具有(Rp)构型并且在每个其余硫代磷酸酯核苷间键合处具有(Sp)构型。

实施方案25.如实施方案18或实施方案21所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在5'至3'方向上具有至少3个接续的以Rp、Sp和Sp构型的硫代磷酸酯核苷间键合。

实施方案26.一种如实施方案1-17中任一项所述的修饰寡核苷酸的手性富集群体，其中所述修饰寡核苷酸的所有所述硫代磷酸酯核苷间键合是立构无规的。

实施方案27.一种药物组合物，其包含如实施方案14、15或17中任一项所述的修饰寡核苷酸和药学上可接受的稀释剂或载剂。

实施方案28.一种药物组合物，其包含如实施方案18-26中任一项所述的修饰寡核苷酸的群体和药学上可接受的稀释剂或载剂。

实施方案29.如实施方案27或实施方案28所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是磷酸盐缓冲盐水(PBS)或人工CSF(aCSF)。

实施方案30.如实施方案27或实施方案28所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述修饰寡核苷酸和磷酸盐缓冲盐水(PBS)或人工CSF(aCSF)组成。

I.某些寡核苷酸

在某些实施方案中，本文提供由连接核苷组成的寡核苷酸。寡核苷酸可以是未修饰寡核苷酸(RNA或DNA)或可以是修饰寡核苷酸。修饰寡核苷酸相对于未修饰RNA或DNA包含至少一处修饰。即，修饰寡核苷酸包含至少一个修饰核苷(其包含修饰糖部分和/或修饰核碱基)和/或至少一个修饰核苷间键合。

A.某些修饰核苷

修饰核苷包含修饰糖部分、或修饰核碱基、或修饰糖部分和修饰核碱基两者。

1.某些糖部分

在某些实施方案中，修饰糖部分是非双环修饰糖部分。在某些实施方案中，修饰糖部分是双环或三环糖部分。在某些实施方案中，修饰糖部分是糖替代物。此类糖替代物可包含一个或多个对应于其他类型修饰糖部分的那些取代的取代。

在某些实施方案中，修饰糖部分是非双环修饰糖部分，其包含具有一个或多个取代基的呋喃糖基，这些取代基中没有取代基桥接呋喃糖基环的两个原子以形成双环结构。此类非桥接取代基可以在呋喃糖基的任一位置，包括但不限于在2'、4'和/或5'位的取代基。在某些实施方案中，非双环修饰糖部分的一个或多个非桥接取代基是支链的。合适于非双环修饰糖部分的2'取代基的实例包括但不限于：2'-F、2'-OCH₃(“OMe”或“O-甲基”)和2'-O(CH₂)₂OCH₃(“MOE”)。在某些实施方案中，2'-取代基选自：卤代、烯丙基、氨基、叠氮基、SH、CN、OCN、CF₃、OCF₃、O-C₁-C₁₀烷氧基、O-C₁-C₁₀取代烷氧基、O-C₁-C₁₀烷基、O-C₁-C₁₀取代烷基、S-烷基、N(R_m)-烷基、O-烯基、S-烯基、N(R_m)-烯基、O-炔基、S-炔基、N(R_m)-炔基、O-亚烷基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH₂)₂SCH₃、O(CH₂)₂ON(R_m)(R_n)或OCH₂C(＝O)-N(R_m)(R_n)，其中每个R_m和R_n独立地是H、氨基保护基或取代或未取代C₁-C₁₀烷基，并且2'-取代基描述于Cook等人,U.S.6,531,584；Cook等人,U.S.5,859,221；和Cook等人,U.S.6,005,087。这些2'-取代基的某些实施方案可经一个或多个独立地选自以下的取代基进一步取代：羟基、氨基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基(NO₂)、巯基、硫代烷氧基、硫代烷基、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。合适于非双环修饰糖部分的4'-取代基的实例包括但不限于烷氧基(例如，甲氧基)、烷基和Manoharan等人,WO 2015/106128中所述的那些。合适于非双环修饰糖部分的5'取代基的实例包括但不限于：5'-甲基(R或S)、5'-乙烯基和5'-甲氧基。在某些实施方案中，非双环修饰糖部分包含多于一个非桥接糖取代基，例如2'-F-5'-甲基糖部分以及Migawa等人,WO 2008/101157和Rajeev等人,US2013/0203836中所述的修饰糖部分和修饰核苷。

在某些实施方案中，2'-取代非双环修饰核苷包含有包含选自以下的非桥接2'-取代基的糖部分：F、NH₂、N₃、OCF₃、OCH₃、O(CH₂)₃NH₂、CH₂CH＝CH₂、OCH₂CH＝CH₂、OCH₂CH₂OCH₃、O(CH₂)₂SCH₃、O(CH₂)₂ON(R_m)(R_n)、O(CH₂)₂O(CH₂)₂N(CH₃)₂和N-取代乙酰胺(OCH₂C(＝O)-N(R_m)(R_n))，其中每个R_m和R_n独立地是H、氨基保护基或取代或未取代C₁-C₁₀烷基。

在某些实施方案中，2'-取代核苷非双环修饰核苷包含有包含选自以下的非桥接2'-取代基的糖部分：F、OCF₃、OCH₃、OCH₂CH₂OCH₃、O(CH₂)₂SCH₃、O(CH₂)₂ON(CH₃)₂、O(CH₂)₂O(CH₂)₂N-(CH₃)₂和OCH₂C(＝O)-N(H)CH₃(“NMA”)。

在某些实施方案中，2'-取代非双环修饰核苷包含有包含选自以下的非桥接2'-取代基的糖部分：F、OCH₃和OCH₂CH₂OCH₃。

某些修饰糖部分包含桥接呋喃糖基环的两个原子以形成第二环从而产生双环糖部分的取代基。在某些此类实施方案中，双环糖部分在4'呋喃糖环原子与2'呋喃糖环原子之间包含桥。此类4'至2'桥接糖取代基的实例包括但不限于：4'-CH₂-2'、4'-(CH₂)₂-2'、4'-(CH₂)₃-2'、4'-CH₂-O-2'(“LNA”)、4'-CH₂-S-2'、4'-(CH₂)₂-O-2'(“ENA”)、4'-CH(CH₃)--O-2'(称为“限制性乙基”或“cEt”)、4'-CH₂-O-CH₂-2'、4'-CH₂-N(R)-2'、4'-C-H(CH₂OCH₃)-O-2'(“限制性MOE”或“cMOE”)及其类似物(参见例如Seth等人,U.S.7,399,845；Bhat等人,U.S.7,569,686；Swayze等人,U.S.7,741,457；和Swayze等人,U.S.8,022,193)、4'-C(CH₃)(CH₃)-O-2'及其类似物(参见例如Seth等人,U.S.8,278,283)、4'-CH₂-N(OCH₃)-2'及其类似物(参见例如Prakash等人,U.S.8,278,425)、4'-CH₂-O-N(CH₃)-2'(参见例如Allerson等人,U.S.7,696,345和Allerson等人,U.S.8,124,745)、4'-CH₂-C-(H)(CH₃)-2'(参见例如Zhou等人,J.Org.Chem.,2009,74,118-134)、4'-CH₂-C-(＝CH₂)-2'及其类似物(参见例如Seth等人,U.S.8,278,426)、4'-C(R_aR_b)-N(R)-O-2'、4'-C(R_aR_b)-O-N(R)-2'、4'-CH₂-O-N(R)-2'和4'-CH₂-N(R)-O-2'，其中每个R、R_a和R_b独立地是H、保护基或C₁-C₁₂烷基(参见例如Imanishi等人,U.S.7,427,672)。

在某些实施方案中，此类4'至2'桥独立地包含1至4个独立地选自以下的连接基团：-[C(R_a)(R_b)]_n-、-[C(R_a)(R_b)]_n-O-、-C(R_a)＝C(R_b)-、-C(R_a)＝N-、-C(＝NR_a)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(R_a)₂-、-S(＝O)_x-和-N(R_a)-；

其中:

x是0、1或2；

n是1、2、3或4；

每个R_a和R_b独立地是H、保护基、羟基、C₁-C₁₂烷基、取代C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、取代C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、取代C₂-C₁₂炔基、C₅-C₂₀芳基、取代C₅-C₂₀芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、C₅-C₇脂环基、取代C₅-C₇脂环基、卤素、OJ₁、NJ₁J₂、SJ₁、N₃、COOJ₁、酰基(C(＝O)-H)、取代酰基、CN、磺酰基(S(＝O)₂-J₁)或次磺酰基(S(＝O)-J₁)；并且

每个J₁和J₂独立地是H、C₁-C₁₂烷基、取代C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、取代C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、取代C₂-C₁₂炔基、C₅-C₂₀芳基、取代C₅-C₂₀芳基、酰基(C(＝O)-H)、取代酰基、杂环基、取代杂环基、C₁-C₁₂氨基烷基、取代C₁-C₁₂氨基烷基或保护基。

另外的双环糖部分在本领域中是已知的，参见例如：Freier等人,Nucleic AcidsResearch,1997,25(22),4429-4443；Albaek等人,J.Org.Chem.,2006,71,7731-7740；Singh等人,Chem.Commun.,1998,4,455-456；Koshkin等人,Tetrahedron,1998,54,3607-3630；Kumar等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222；Singh等人,J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039；Srivastava等人,J.Am.Chem.Soc.,20017,129,8362-8379；Wengel等人,U.S.7,053,207；Imanishi等人,U.S.6,268,490；Imanishi等人,U.S.6,770,748；Imanishi等人,U.S.RE44,779；Wengel等人,U.S.6,794,499；Wengel等人,U.S.6,670,461；Wengel等人,U.S.7,034,133；Wengel等人,U.S.8,080,644；Wengel等人,U.S.8,034,909；Wengel等人,U.S.8,153,365；Wengel等人,U.S.7,572,582；和Ramasamy等人,U.S.6,525,191；Torsten等人,WO 2004/106356；Wengel等人,WO 1999/014226；Seth等人,WO 2007/134181；Seth等人,U.S.7,547,684；Seth等人,U.S.7,666,854；Seth等人,U.S.8,088,746；Seth等人,U.S.7,750,131；Seth等人,U.S.8,030,467；Seth等人,U.S.8,268,980；Seth等人,U.S.8,546,556；Seth等人,U.S.8,530,640；Migawa等人,U.S.9,012,421；Seth等人,U.S.8,501,805；和美国专利公布号Allerson等人,US2008/0039618和Migawa等人,US2015/0191727。

在某些实施方案中，双环糖部分和并入此类双环糖部分的核苷通过同分异构构型被进一步定义。例如，LNA核苷(如本文所述)可呈α-L构型或呈β-D构型。

已将α-L-亚甲基氧基(4'-CH₂-O-2')或α-L-LNA双环核苷并入到显示反义活性的寡核苷酸中(Frieden等人,Nucleic Acids Research,2003,21,6365-6372)。在本文中，双环核苷的一般描述包括两种同分异构构型。除非另外指明，否则当在本文例示的实施方案中识别具体双环核苷(例如LNA或cEt)的位置时，它们呈β-D构型。

在某些实施方案中，修饰糖部分包含一个或多个非桥接糖取代基和一个或多个桥接糖取代基(例如，5'-取代糖和4'-2'桥接糖)。

在某些实施方案中，修饰糖部分是糖替代物。在某些此类实施方案中，糖部分的氧原子例如经硫、碳或氮原子置换。在某些此类实施方案中，此类修饰糖部分还包含如本文所述的桥接取代基和/或非桥接取代基。例如，某些糖替代物包含4'-硫原子和2'-位(参见例如Bhat等人,U.S.7,875,733和Bhat等人,U.S.7,939,677)和/或5'位处的取代。

在某些实施方案中，糖替代物包含具有除了5个原子以外的环。例如，在某些实施方案中，糖替代物包含六元四氢吡喃(“THP”)。此类四氢吡喃可被进一步修饰或取代。包含此类修饰四氢吡喃的核苷包括但不限于己糖醇核酸(“HNA”)、anitol核酸(“ANA”)、甘露醇核酸(“MNA”)(参见例如Leumann,CJ.Bioorg.&Med.Chem.2002,10,841-854)、氟代HNA：

(“F-HNA”，参见例如Swayze等人,U.S.8,088,904；Swayze等人,U.S.8,440,803；Swayze等人,U.S.8,796,437；和Swayze等人,U.S.9,005,906；F-HNA也可被称为F-THP或3'-氟代四氢呋喃)和具有下式的包含另外的修饰THP化合物的核苷：

其中，独立地，对于所述修饰THP核苷中的每一种：

Bx是核碱基部分；

T₃和T₄各自独立地是将修饰THP核苷连接至寡核苷酸的其余部分的核苷间连接基团，或者T₃和T₄之一是将修饰THP核苷连接至寡核苷酸的其余部分的核苷间连接基团并且T₃和T₄的另一个是H、羟基保护基、连接缀合基团或5'或3'端基；

q₁、q₂、q₃、q₄、q₅、q₆和q₇各自独立地是H、C₁-C₆烷基、取代C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、取代C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或取代C₂-C₆炔基；并且

R₁和R₂中的每个独立地选自以下：氢、卤素、取代或未取代烷氧基、NJ₁J₂、SJ₁、N₃、OC(＝X)J₁、OC(＝X)NJ₁J₂、NJ₃C(＝X)NJ₁J₂和CN，其中X是O、S或NJ₁，并且每个J₁、J₂和J₃独立地是H或C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，提供了修饰THP核苷，其中q₁、q₂、q₃、q₄、q₅、q₆和q₇各自是H。在某些实施方案中，q₁、q₂、q₃、q₄、q₅、q₆和q₇中至少一个不是H。在某些实施方案中，q₁、q₂、q₃、q₄、q₅、q₆和q₇中至少一个是甲基。在某些实施方案中，提供了修饰THP核苷，其中R₁和R₂之一是F。在某些实施方案中，R₁是F且R₂是H，在某些实施方案中，R₁是甲氧基且R₂是H，并且在某些实施方案中，R₁是甲氧基乙氧基且R₂是H。

在某些实施方案中，糖替代物包含具有多于5个原子和多于一个杂原子的环。例如，包含吗啉代糖部分的核苷以及它们在寡核苷酸中的用途已有所报道(参见例如Braasch等人,Biochemistry,2002,41,4503-4510和Summerton等人,U.S.5,698,685；Summerton等人,U.S.5,166,315；Summerton等人,U.S.5,185,444；和Summerton等人,U.S.5,034,506)。如本文所用，术语“吗啉代”意指具有以下结构的糖替代物：

在某些实施方案中，可例如通过添加或改变来自上文吗啉代结构的各种取代基来修饰吗啉代。此类糖替代物在本文中被称为“修饰吗啉代”。

在某些实施方案中，糖替代物包含无环部分。包含此类无环糖替代物的核苷和寡核苷酸的实例包括但不限于：肽核酸(“PNA”)、无环丁基核酸(参见例如Kumar等人,Org.Biomol.Chem.,2013,11,5853-5865)以及Manoharan等人,WO2011/133876中所述的核苷和寡核苷酸。

许多可用于修饰核苷中的其他双环和三环糖和糖替代物环体系也是本领域中已知的。

2.某些修饰核碱基

在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个包含未修饰核碱基的核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个包含修饰核碱基的核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个不包含核碱基的核苷(被称为无碱基核苷)。

在某些实施方案中，修饰核碱基选自：5-取代嘧啶、6-氮杂嘧啶、烷基或炔基取代嘧啶、烷基取代嘌呤以及N-2、N-6和O-6取代嘌呤。在某些实施方案中，修饰核碱基选自：2-氨基丙基腺嘌呤、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、6-N-甲基鸟嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH₃)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代嘌呤、8-氨基嘌呤、8-硫醇嘌呤、8-硫代烷基嘌呤、8-羟基嘌呤、8-氮杂嘌呤和其他8-取代嘌呤、5-卤代尿嘧啶特别是5-溴尿嘧啶、5-三氟甲基尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶和5-卤代胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基腺嘌呤、7-脱氮杂鸟嘌呤、7-脱氮杂腺嘌呤、3-脱氮杂鸟嘌呤、3-脱氮杂腺嘌呤、6-N-苯甲酰基腺嘌呤、2-N-异丁酰基鸟嘌呤、4-N-苯甲酰基胞嘧啶、4-N-苯甲酰基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲酰基尿嘧啶、通用碱基、疏水性碱基、混杂碱基、大小扩大的碱基和氟化碱基。另外的修饰核碱基包括三环嘧啶，诸如1,3-二氮杂吩噁嗪-2-酮、1,3-二氮杂吩噻嗪-2-酮和9-(2-氨基乙氧基)-1,3-二氮杂吩噁嗪-2-酮(G-夹钳)。修饰核碱基还可包括其中嘌呤或嘧啶碱基经其他杂环例如7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、2-氨基吡啶和2-吡啶酮置换的那些。另外的核碱基包括Merigan等人,U.S.3,687,808中公开的核碱基；The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,Kroschwitz,J.I.编,John Wiley&Sons,1990,858-859，Englisch等人,AngewandteChemie,国际版,1991,30,613，Sanghvi,Y.S.,第15章,Antisense Research andApplications,Crooke,S.T.和Lebleu,B.编,CRC Press,1993,273-288中公开的核碱基；以及Antisense Drug Technology,Crooke S.T.编,CRC Press,2008,163-166和442-443，第6章和第15章中公开的核碱基。

教导某些上文说明的修饰核碱基以及其他修饰核碱基的制备的公布包括但不限于：Manohara等人,US2003/0158403；Manoharan等人,US2003/0175906；Dinh等人,U.S.4,845,205；Spielvogel等人,U.S.5,130,302；Rogers等人,U.S.5,134,066；Bischofberger等人,U.S.5,175,273；Urdea等人,U.S.5,367,066；Benner等人,U.S.5,432,272；Matteucci等人,U.S.5,434,257；Gmeiner等人,U.S.5,457,187；Cook等人,U.S.5,459,255；Froehler等人,U.S.5,484,908；Matteucci等人,U.S.5,502,177；Hawkins等人,U.S.5,525,711；Haralambidis等人,U.S.5,552,540；Cook等人,U.S.5,587,469；Froehler等人,U.S.5,594,121；Switzer等人,U.S.5,596,091；Cook等人,U.S.5,614,617；Froehler等人,U.S.5,645,985；Cook等人,U.S.5,681,941；Cook等人,U.S.5,811,534；Cook等人,U.S.5,750,692；Cook等人,U.S.5,948,903；Cook等人,U.S.5,587,470；Cook等人,U.S.5,457,191；Matteucci等人,U.S.5,763,588；Froehler等人,U.S.5,830,653；Cook等人,U.S.5,808,027；Cook等人,6,166,199；和Matteucci等人,U.S.6,005,096。

3.某些修饰核苷间键合

在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核苷可使用任何核苷间键合连接在一起。通过是否存在磷原子来定义两大类核苷间连接基团。代表性含磷核苷间键合包括但不限于磷酸酯，其含有磷酸二酯键(“P＝O”)(也被称为未修饰或天然存在的键合)，磷酸三酯，甲基膦酸酯，氨基磷酸酯和硫代磷酸酯(“P＝S”)以及二硫代磷酸酯(“HS-P＝S”)。代表性不含磷核苷间连接基团包括但不限于亚甲基甲基亚氨基(-CH₂-N(CH₃)-O-CH₂-)、硫二酯、硫羰氨基甲酸酯(-O-C(＝O)(NH)-S-)；硅氧烷(-O-SiH₂-O-)；和N,N'-二甲基肼(-CH₂-N(CH₃)-N(CH₃)-)。与天然存在的磷酸酯键合相比，修饰核苷间键合可用来改变(通常为增加)寡核苷酸的核酸酶抗性。制备含磷和不含磷核苷间键合的方法是本领域的技术人员熟知的。

代表性具有手性中心的核苷间键合包括但不限于烷基膦酸酯和硫代磷酸酯。包含具有手性中心的核苷间键合的修饰寡核苷酸可制备为包含立构无规核苷间键合的修饰寡核苷酸群体，或制备为包含处于特定立体化学构型的硫代磷酸酯键合的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸群体包含硫代磷酸酯核苷间键合，其中所有硫代磷酸酯核苷间键合是立构无规的。此类修饰寡核苷酸可使用产生无规选择每个硫代磷酸酯键合的立体化学构型的合成方法来产生。但是，如本领域的技术人员应理解的，每个单独寡核苷酸分子的每个单独硫代磷酸酯具有限定的立体构型。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸群体富含包含一个或多个呈特定的、独立选择的立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键合的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键合的特定构型存在于群体中至少65％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键合的特定构型存在于群体中至少70％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键合的特定构型存在于群体中至少80％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键合的特定构型存在于群体中至少90％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键合的特定构型存在于群体中至少99％的分子中。修饰寡核苷酸的此类手性富集群体可使用本领域中已知的合成方法产生，例如以下中所述的方法：Oka等人,JACS 125,8307(2003)；Wan等人Nuc.Acid.Res.42,13456(2014)；和WO2017/015555。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸群体富含具有至少一个指示的呈(Sp)构型的硫代磷酸酯的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸群体富含具有至少一个呈(Rp)构型的硫代磷酸酯的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，包含(Rp)和/或(Sp)硫代磷酸酯的修饰寡核苷酸分别包含下式的一个或多个，其中“B”指示核碱基：

除非另外指出，否则本文所述的修饰寡核苷酸的手性核苷间键合可以是立构无规或呈特定立体化学构型。

中性核苷间键合包括但不限于磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI(3'-CH₂-N(CH₃)-O-5')、酰胺-3(3'-CH₂-C(＝O)-N(H)-5')、酰胺-4(3'-CH₂-N(H)-C(＝O)-5')、甲乙缩醛(formacetal)(3'-O-CH₂-O-5')、甲氧基丙基和硫代甲乙缩醛(3'-S-CH₂-O-5')。另外的中性核苷间键合包括非离子键合，其包含硅氧烷(二烷基硅氧烷)、羧酸酯、羧酰胺、硫化物、磺酸酯和酰胺(参见例如Carbohydrate Modifications in Antisense Research；Y.S.Sanghvi和P.D.Cook编,ACS Symposium Series 580；第3章和第4章,40-65)。另外的中性核苷间键合包括包含混合的N、O、S和CH₂组成部分的非离子键合。

B.某些基序

在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个包含修饰糖部分的个修饰核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个包含修饰核碱基的修饰核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个修饰核苷间键合。在此类实施方案中，修饰寡核苷酸的修饰、未修饰和不同修饰糖部分、核碱基和/或核苷间键合限定模式或基序。在某些实施方案中，糖部分、核碱基和核苷间键合的模式各自彼此独立。因此，修饰寡核苷酸可通过其糖基序、核碱基基序和/或核苷间键合基序来描述(如本文所用，核碱基基序描述对核碱基的修饰，而与核碱基的序列无关)。

1.某些糖基序

在某些实施方案中，寡核苷酸包含以限定的模式或糖基序沿着寡核苷酸或其区布置的一种或多种类型的修饰糖部分和/或未修饰糖部分。在某些情况下，此类糖基序包括但不限于本文讨论的任何糖修饰。

在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含具有缺口体基序的区或由所述区组成，所述缺口体基序由两个外部区或“翼”和中心区或内部区或“缺口”限定。缺口体基序的三个区(5'-翼、缺口和3'-翼)形成接续的核苷序列，其中每个翼的核苷的至少一些糖部分不同于缺口的核苷的至少一些糖部分。确切来说，每个翼的核苷的至少最接近缺口的糖部分(5'-翼的最3'核苷和3'-翼的最5'核苷)不同于邻近缺口核苷的糖部分，因此限定了翼与缺口之间的边界(即翼/缺口接合区)。在某些实施方案中，缺口内的糖部分彼此相同。在某些实施方案中，缺口包括一个或多个核苷，所述核苷具有不同于缺口的一个或多个其他核苷的糖部分的糖部分。在某些实施方案中，两个翼的糖基序彼此相同(对称的缺口体)。在某些实施方案中，5'-翼的糖基序不同于3'-翼的糖基序(不对称的缺口体)。

在某些实施方案中，缺口体的翼包含1-5个核苷。在某些实施方案中，缺口体的每个翼的每个核苷是修饰核苷。

在某些实施方案中，缺口体的缺口包含7-12个核苷。在某些实施方案中，缺口体的缺口的每个核苷均为未修饰2'-脱氧核苷。

在某些实施方案中，缺口体是脱氧缺口体。在实施方案中，每个翼/缺口接合区的缺口侧上的核苷是未修饰2'-脱氧核苷，并且每个翼/缺口接合区的翼侧上的核苷是修饰核苷。在某些实施方案中，缺口的每个核苷均为未修饰2'-脱氧核苷。在某些实施方案中，缺口体的每个翼的每个核苷是修饰核苷。

在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含具有完全修饰的糖基序的区或由所述区组成。在此类实施方案中，修饰寡核苷酸的完全修饰区的每个核苷都包含修饰糖部分。在某些实施例中，整个修饰寡核苷酸的每个核苷都包含修饰糖部分。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含具有完全修饰糖基序的区或由所述区组成，其中完全修饰区内的每个核苷都包含相同的修饰糖部分(在本文中被称为均匀修饰糖部分)。在某些实施方案中，完全修饰寡核苷酸是均匀修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，均匀修饰寡核苷酸的每个核苷都包含相同的2'-修饰。

在本文中，缺口体的三个区的长度(核苷数)可使用符号[5'-翼中的核苷数]-[缺口中的核苷数]-[3'翼中的核苷数]来提供。因此，5-8-5缺口体由每个翼中的5个连接核苷和缺口中的8个连接核苷组成。在具体修饰遵循此类命名的情况下，所述修饰是在翼中的修饰并且缺口核苷包含未修饰脱氧核苷糖。因此，5-8-5MOE缺口体由5'-翼中的5个连接MOE修饰核苷、缺口中的8个连接脱氧核苷和3'-翼中的5个连接MOE核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸是5-8-5MOE缺口体。

2.某些核碱基基序

在某些实施方案中，寡核苷酸包含以限定的模式或基序沿着寡核苷酸或其区布置的修饰和/或未修饰核碱基。在某些实施方案中，每个核碱基都是修饰的。在某些实施方案中，没有一个核碱基是修饰的。在某些实施方案中，每个嘌呤或每个嘧啶都是修饰的。在某些实施方案中，每个腺嘌呤都是修饰的。在某些实施方案中，每个鸟嘌呤都是修饰的。在某些实施方案中，每个胸腺嘧啶都是修饰的。在某些实施方案中，每个尿嘧啶都是修饰的。在某些实施方案中，每个胞嘧啶都是修饰的。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸中的一些或所有胞嘧啶核碱基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，所有胞嘧啶核碱基都是5-甲基胞嘧啶并且修饰寡核苷酸的所有其他核碱基都是修饰核碱基。

在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含修饰核碱基的嵌段。在某些此类实施方案中，嵌段在寡核苷酸的3'-端。在某些实施方案中，嵌段在寡核苷酸的3'-端的3个核苷内。在某些实施方案中，嵌段在寡核苷酸的5'-端。在某些实施方案中，嵌段在寡核苷酸的5'-端的3个核苷内。

在某些实施方案中，具有缺口体基序的寡核苷酸包含有包含修饰核碱基的核苷。在某些此类实施方案中，一个包含修饰核碱基的核苷在具有缺口体基序的寡核苷酸的中心缺口中。在某些此类实施方案中，所述核苷的糖部分为2'-脱氧核糖基部分。在某些实施方案中，修饰核碱基选自：2-硫代嘧啶和5-丙炔嘧啶。

3.某些核苷间键合基序

在某些实施方案中，寡核苷酸包含以限定的模式或基序沿着寡核苷酸或其区布置的修饰和/或未修饰核苷间键合。在某些实施方案中，每个核苷间连接基团是磷酸二酯核苷间键合(P＝O)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷间连接基团是硫代磷酸酯核苷间键合(P＝S)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷间键合独立地选自硫代磷酸酯核苷间键合和磷酸二酯核苷间键合。在某些实施方案中，每个硫代磷酸酯核苷间键合独立地选自立构无规硫代磷酸酯、(Sp)硫代磷酸酯和(Rp)硫代磷酸酯。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的糖基序是缺口体并且缺口内的核苷间键合全部是修饰的。在某些此类实施方案中，翼中的一些或所有核苷间键合是未修饰磷酸酯键合。在某些实施方案中，末端核苷间键合是修饰的。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的糖基序是缺口体，并且核苷间键合基序在至少一个翼中包含至少一个磷酸二酯核苷间键合，其中所述至少一个磷酸二酯键合不是末端核苷间键合，并且其余核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些此类实施方案中，所有硫代磷酸酯键合都是立构无规的。在某些实施方案中，翼中的所有硫代磷酸酯键合都是(Sp)硫代磷酸酯，并且缺口包含至少一个Sp、Sp、Rp基序。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸群体富含包含此类核苷间键合基序的修饰寡核苷酸。

C.某些长度

有可能增加或减少寡核苷酸的长度而不消除活性。例如，在Woolf等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305-7309,1992)中，测试长度为13-25个核碱基的一系列寡核苷酸在卵母细胞注射模型中诱导靶RNA裂解的能力。长度为25个核碱基且在接近寡核苷酸末端处具有8或11个错配碱基的寡核苷酸能够导引靶mRNA特异性裂解，但程度低于不含错配的寡核苷酸。类似地，目标特异性裂解可使用具有13个核碱基的寡核苷酸(包括具有1或3个错配的寡核苷酸)实现。

在某些实施方案中，寡核苷酸(包括修饰寡核苷酸)可具有多种长度范围中的任一个。在某些实施方案中，寡核苷酸由X至Y个连接核苷组成，其中X表示范围内的最小核苷数并且Y表示范围内的最大核苷数。在某些此类实施方案中，X和Y各自独立地选自：8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49和50；前提是X≤Y。例如，在某些实施方案中，寡核苷酸由12至13个、12至14个、12至15个、12至16个、12至17个、12至18个、12至19个、12至20个、12至21个、12至22个、12至23个、12至24个、12至25个、12至26个、12至27个、12至28个、12至29个、12至30个、13至14个、13至15个、13至16个、13至17个、13至18个、13至19个、13至20个、13至21个、13至22个、13至23个、13至24个、13至25个、13至26个、13至27个、13至28个、13至29个、13至30个、14至15个、14至16个、14至17个、14至18个、14至19个、14至20个、14至21个、14至22个、14至23个、14至24个、14至25个、14至26个、14至27个、14至28个、14至29个、14至30个、15至16个、15至17个、15至18个、15至19个、15至20个、15至21个、15至22个、15至23个、15至24个、15至25个、15至26个、15至27个、15至28个、15至29个、15至30个、16至17个、16至18个、16至19个、16至20个、16至21个、16至22个、16至23个、16至24个、16至25个、16至26个、16至27个、16至28个、16至29个、16至30个、17至18个、17至19个、17至20个、17至21个、17至22个、17至23个、17至24个、17至25个、17至26个、17至27个、17至28个、17至29个、17至30个、18至19个、18至20个、18至21个、18至22个、18至23个、18至24个、18至25个、18至26个、18至27个、18至28个、18至29个、18至30个、19至20个、19至21个、19至22个、19至23个、19至24个、19至25个、19至26个、19至29个、19至28个、19至29个、19至30个、20至21个、20至22个、20至23个、20至24个、20至25个、20至26个、20至27个、20至28个、20至29个、20至30个、21至22个、21至23个、21至24个、21至25个、21至26个、21至27个、21至28个、21至29个、21至30个、22至23个、22至24个、22至25个、22至26个、22至27个、22至28个、22至29个、22至30个、23至24个、23至25个、23至26个、23至27个、23至28个、23至29个、23至30个、24至25个、24至26个、24至27个、24至28个、24至29个、24至30个、25至26个、25至27个、25至28个、25至29个、25至30个、26至27个、26至28个、26至29个、26至30个、27至28个、27至29个、27至30个、28至29个、28至30个或29至30个连接核苷组成。

D.某些修饰寡核苷酸

在某些实施方案中，上文修饰(糖、核碱基、核苷间键合)并入到修饰寡核苷酸中。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的特征在于它们的修饰基序和总体长度。在某些实施方案中，此类参数各自彼此独立。因此，除非另外指明，否则具有缺口体糖基序的寡核苷酸的每个核苷间键合均可为修饰或未修饰的并且可以遵循或不遵循糖修饰的缺口体修饰模式。例如，糖缺口体的翼区内的核苷间键合可为彼此相同或不同的，并且可与糖基序的缺口区的核苷间键合相同或不同。同样，此类糖缺口体寡核苷酸可包含一个或多个与糖修饰的缺口体模式无关的修饰核碱基。除非另外指明，否则所有修饰都与核碱基序列无关。

E.某些修饰寡核苷酸群体

群体的所有修饰寡核苷酸都具有相同分子式的修饰寡核苷酸群体可以是立构无规群体或手性富集群体。立构无规群体中所有修饰寡核苷酸的所有手性中心都是立构无规的。在手性富集群体中，在群体的修饰寡核苷酸中至少一个特定手性中心不是立构无规的。在某些实施方案中，手性富集群体的修饰寡核苷酸富含β-D核糖基糖部分，并且所有硫代磷酸酯核苷间键合是立构无规的。在某些实施方案中，手性富集群体的修饰寡核苷酸富含β-D核糖基糖部分和至少一个呈特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键合。

F.核碱基序列

在某些实施方案中，寡核苷酸(未修饰或修饰寡核苷酸)通过它们的核碱基序列被进一步描述。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与第二寡核苷酸或识别的参考核酸(诸如靶核酸)互补的核碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸的区具有与第二寡核苷酸或识别的参考核酸(诸如靶核酸)互补的核碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸的区或整个长度的核碱基序列与第二寡核苷酸或核酸(诸如靶核酸)至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补。

II.某些寡聚化合物

在某些实施方案中，本发明提供寡聚化合物，其由寡核苷酸(修饰或未修饰)和任选地一个或多个缀合基团和/或末端基团组成。缀合基团由一个或多个缀合部分和将缀合部分连接至寡核苷酸的缀合接头组成。缀合基团可连接至寡核苷酸的任一端或两端和/或连接在任何内部位置处。在某些实施方案中，缀合基团连接至修饰寡核苷酸的核苷的2'-位。在某些实施方案中，连接至寡核苷酸的任一端或两端的缀合基团是末端基团。在某些此类实施方案中，缀合基团或末端基团连接在寡核苷酸的3'和/或5'-端。在某些此类实施方案中，缀合基团(或末端基团)连接在寡核苷酸的3'-端。在某些实施方案中，缀合基团连接在寡核苷酸的3'-端附近。在某些实施方案中，缀合基团(或末端基团)连接在寡核苷酸的5'-端。在某些实施方案中，缀合基团连接在寡核苷酸的5'-端附近。

末端基团的实例包括但不限于缀合基团、封端基团、磷酸酯部分、保护基团、修饰或未修饰的核苷以及独立修饰或未修饰的两个或更多个核苷。

A.某些缀合基团

在某些实施方案中，寡核苷酸共价连接至一个或多个缀合基团。在某些实施方案中，缀合基团改变所连接的寡核苷酸的一种或多种性质，包括但不限于药效动力学、药代动力学、稳定性、结合性、吸收性、组织分布、细胞分布、细胞摄取、电荷和清除率。在某些实施方案中，缀合基团对所连接的寡核苷酸赋予新性质，例如能够检测寡核苷酸的荧光团或报道基团。先前已经描述了某些缀合基团和缀合部分，例如：胆固醇部分(Letsinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553-6556)、胆酸(Manoharan等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1053-1060)、硫醚例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306-309；Manoharan等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3,2765-2770)、硫代胆固醇(Oberhauser等人,Nucl.Acids Res.,1992,20,533-538)、脂族链例如十二烷基二醇十一烷基残基(Saison-Behmoaras等人,EMBO J.,1991,10,1111-1118；Kabanov等人,FEBS Lett.,1990,259,327-330；Svinarchuk等人,Biochimie,1993,75,49-54)、磷脂例如二-十六烷基-外消旋-甘油或三乙基-铵1,2-二-O-十六烷基-外消旋-甘油-3-H-膦酸酯(Manoharan等人,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-3654；Shea等人,Nucl.Acids Res.,1990,18,3777-3783)、多胺或聚乙二醇链(Manoharan等人,Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969-973)或金刚烷乙酸棕榈基部分(Mishra等人,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229-237)、十八胺或己氨基-羰基-氧基胆固醇部分(Crooke等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,923-937)、生育酚基团(Nishina等人,Molecular Therapy Nucleic Acids,2015,4,e220；和Nishina等人,Molecular Therapy,2008,16,734-740)或GalNAc簇(例如WO2014/179620)。

1.缀合部分

缀合部分包括但不限于嵌入剂、报道分子、聚胺、聚酰胺、肽、碳水化合物、维生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、胆固醇、硫代胆固醇、胆酸部分、叶酸、脂质、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金刚烷、吖啶、荧光素、若丹明、香豆素、荧光团和染料。

在某些实施方案中，缀合部分包括活性药物，例如阿司匹林、华法林(warfarin)、苯基丁氮酮、布洛芬、舒洛芬、芬布芬、酮洛芬、(S)-(+)-普拉洛芬、卡洛芬、丹酰基肌氨酸、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟灭酸、亚叶酸、苯并噻二嗪、氯噻嗪、二氮杂卓、吲哚美辛(indo-methicin)、巴比妥酸盐、头孢菌素、磺胺药、抗糖尿病剂、抗菌剂或抗生素。

2.缀合接头

缀合部分通过缀合接头连接至寡核苷酸。在某些寡聚化合物中，缀合接头是单个化学键(即，缀合部分通过单键直接连接至寡核苷酸)。在某些实施方案中，缀合接头包含链结构诸如烃基链，或重复单元诸如乙二醇、核苷或氨基酸单元的寡聚物。

在某些实施方案中，缀合接头包含一个或多个选自以下的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚和羟氨基。在某些此类实施方案中，缀合接头包含选自以下的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺和醚基。在某些实施方案中，缀合接头包含选自烷基和酰胺基的基团。在某些实施方案中，缀合接头包含选自烷基和醚基的基团。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个磷部分。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个磷酸酯基团。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个中性连接基团。

在某些实施方案中，缀合接头(包括上文所述的缀合接头)是双官能连接部分，例如本领域中已知可用于将缀合基因连接至母体化合物诸如本文所提供的寡核苷酸的那些。一般来讲，双官能连接部分包含至少两个官能团。一个官能团被选择来结合母体化合物上的特定位点，并且另一个被选择来结合缀合基团。在双官能连接部分中使用的官能团的实例包括但不限于用于与亲核基团反应的亲电子试剂和用于与亲电子基团反应的亲核试剂。在某些实施方案中，双官能连接部分包含选自以下各项的一个或多个基团：氨基、羟基、羧酸、硫醇、烷基、烯基和炔基。

缀合接头的实例包括但不限于吡咯烷、8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(ADO)、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)和6-氨基己酸(AHEX或AHA)。其他缀合接头包括但不限于取代或未取代C₁-C₁₀烷基、取代或未取代C₂-C₁₀烯基或取代或未取代C₂-C₁₀炔基，其中优选取代基的非限制性列表包括羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫代烷氧基、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。

在某些实施方案中，缀合接头包含1-10个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含2-5个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头确切地包含3个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含TCA基序。在某些实施方案中，此类接头-核苷是修饰核苷。在某些实施方案中，此类接头-核苷包含修饰糖部分。在某些实施方案中，接头-核苷是未修饰的。在某些实施方案中，接头-核苷包含选自以下的任选保护的杂环碱基：嘌呤、取代嘌呤、嘧啶或取代嘧啶。在某些实施方案中，可裂解部分是选自以下的核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲酰基-5-甲基-胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲酰基腺嘌呤、鸟嘌呤和2-N-异丁酰基鸟嘌呤。通常希望接头-核苷在到达目标组织之后从寡聚化合物裂解。因此，接头-核苷通常彼此连接并通过可裂解键与寡聚化合物的其余部分连接。在某些实施方案中，此类可裂解键是磷酸二酯键。

在本文中，接头-核苷不被视为寡核苷酸的一部分。因此，在寡聚化合物包含由指定数目或范围的连接核苷组成和/或与参考核酸具有指定百分比互补性的寡核苷酸并且寡聚化合物还包含有包含包括接头-核苷的缀合接头的缀合基团的实施方案中，那些接头-核苷不计入寡核苷酸的长度且不用于确定寡核苷酸与参考核酸的百分比互补性。例如，寡聚化合物可包含(1)由8-30个核苷组成的修饰寡核苷酸和(2)包含1-10个与修饰寡核苷酸的核苷接续的接头-核苷的缀合基团。此一寡聚化合物中接续连接核苷的总数大于30。可替代地，寡聚化合物可包含由8-30个核苷组成并且没有缀合基团的修饰寡核苷酸。此一寡聚化合物中接续连接核苷的总数不大于30。除非另外指明，否则缀合接头包含不多于10个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不多于5个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不多于3个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不多于2个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不多于1个接头-核苷。

在某些实施方案中，希望缀合基团从寡核苷酸裂解。例如，在某些情况下，包含特定缀合部分的寡聚化合物被特定细胞型更好地吸收，但是寡聚化合物一旦被吸收，希望缀合基团被裂解以释放未缀合或母体寡核苷酸。因此，某些缀合接头可包含一个或多个可裂解部分。在某些实施方案中，可裂解部分为可裂解键。在某些实施方案中，可裂解部分为包含至少一个可裂解键的原子团。在某些实施方案中，可裂解部分包含具有一个、两个、三个、四个或多于四个可裂解键的原子团。在某些实施方案中，可裂解部分在细胞或亚细胞隔室(诸如溶酶体)内部选择性裂解。在某些实施方案中，可裂解部分通过内源性酶诸如核酸酶选择性裂解。

在某些实施方案中，可裂解键选自以下各项：酰胺、聚酰胺、酯、醚、磷酸二酯的一个或两个酯、磷酸酯、氨基甲酸酯或二硫化物。在某些实施方案中，可裂解键是磷酸二酯的一个或两个酯。在某些实施方案中，可裂解部分包括磷酸酯或磷酸二酯。在某些实施方案中，可裂解部分是寡核苷酸与缀合部分或缀合基团之间的磷酸酯键合。

在某些实施方案中，可裂解部分包含一个或多个接头-核苷或由其组成。在某些此类实施方案中，所述一个或多个接头-核苷通常彼此连接和/或通过可裂解键与寡聚化合物的其余部分连接。在某些实施方案中，此类可裂解键是未修饰磷酸二酯键。在某些实施方案中，可裂解部分是2'-脱氧核苷，所述2'-脱氧核苷通过磷酸酯核苷间键合连接至寡核苷酸的3'或5'-末端核苷并且通过磷酸酯或硫代磷酸酯键合共价连接至缀合接头或缀合部分的其余部分。在某些此类实施方案中，可裂解部分是2'-脱氧腺苷。

B.某些末端基团

在某些实施方案中，寡聚化合物包含一个或多个末端基团。在某些此类实施方案中，寡聚化合物包含稳定化5'-磷酸酯。稳定化5'-磷酸酯包括但不限于5'-膦酸酯，包括但不限于5'-乙烯基膦酸酯。在某些实施方案中，末端基团包含一个或多个无碱基核苷和/或反向核苷。在某些实施方案中，末端基团包含一个或多个2'-连接核苷。在某些此类实施方案中，2'-连接核苷是无碱基核苷。

III.寡聚双链体

在某些实施方案中，本文所述的寡聚化合物包含寡核苷酸，其具有与靶核酸的核碱基序列互补的核碱基序列。在某些实施方案中，寡聚化合物与第二寡聚化合物配对以形成寡聚双链体。此类寡聚双链体包含具有与靶核酸互补的区的第一寡聚化合物和具有与第一寡聚化合物互补的区的第二寡聚化合物。在某些实施方案中，寡聚双链体的第一寡聚化合物包含以下或由以下组成：(1)修饰或未修饰寡核苷酸和任选地缀合基团和(2)第二修饰或未修饰寡核苷酸和任选地缀合基团。寡聚双链体的任一或两种寡聚化合物可包含缀合基团。寡聚双链体的每个寡聚化合物的寡核苷酸可包含非互补悬垂核苷。

IV.反义活性

在某些实施方案中，寡聚化合物和寡聚双链体能够与靶核酸杂交，从而产生至少一种反义活性；此类寡聚化合物和寡聚双链体是反义化合物。在某些实施方案中，反义化合物当它们在标准细胞分析中减少或抑制靶核酸的量或活性25％或更多时具有反义活性。在某些实施方案中，反义化合物选择性地影响一种或多种靶核酸。此类反义化合物包含与一种或多种靶核酸杂交的核碱基序列，从而产生一种或多种所需的反义活性，并且不与一种或多种非靶核酸杂交或不以产生显著的不需要的反义活性的方式与一种或多种非靶核酸杂交。

在某些反义活性中，反义化合物与靶核酸的杂交导致裂解靶核酸的蛋白的募集。例如，某些反义化合物导致核糖核酸酶H介导的靶核酸的裂解。核糖核酸酶H为裂解RNA:DNA双链体的RNA链的细胞内切核酸酶。此一RNA:DNA双链体中的DNA不必是未修饰DNA。在某些实施方案中，本文描述足够“DNA样”以引起核糖核酸酶H活性的反义化合物。在某些实施方案中，缺口体缺口中的一个或多个非DNA样核苷是耐受的。

在某些反义活性中，将反义化合物或反义化合物的一部分加载到RNA诱导的沉默复合物(RISC)中，最终导致靶核酸裂解。例如，某些反义化合物导致靶核酸通过Argonaute裂解。加载到RISC中的反义化合物是RNAi化合物。RNAi化合物可以是双链(siRNA)或单链的(ssRNA)。

在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交不导致裂解靶核酸的蛋白的募集。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交导致靶核酸的剪接改变。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交导致对靶核酸与蛋白或其他核酸之间的结合相互作用的抑制。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交导致靶核酸的翻译改变。

反义活性可以直接或间接地观察。在某些实施方案中，反义活性的观察或检测包括观察或检测靶核酸或由这种靶核酸编码的蛋白的量的变化、核酸或蛋白的剪接变体比例的变化和/或细胞或动物的表型变化。

V.某些靶核酸

在某些实施方案中，寡聚化合物包含有包含与靶核酸互补的区的寡核苷酸或由其组成。在某些实施方案中，靶核酸为内源性RNA分子。在某些实施方案中，靶核酸编码蛋白。在某些此类实施方案中，靶核酸选自：成熟mRNA和前mRNA，包括内含子区、外显子区和非翻译区。在某些实施方案中，靶RNA为成熟mRNA。在某些实施方案中，靶核酸为前mRNA。在某些此类实施方案中，靶区完全在内含子内。在某些实施方案中，靶区跨越内含子/外显子接合区。在某些实施方案中，靶区在内含子内至少50％。

A.与靶核酸的互补性/错配

有可能引入错配碱基而不消除活性。例如，Gautschi等(J.Natl.Cancer Inst.93:463-471,2001年3月)表明与bcl-2mRNA具有100％互补性且与bcl-xL mRNA具有3个错配的寡核苷酸在体外和体内减少bcl-2和bcl-xL两者的表达的能力。此外，这个寡核苷酸展现有效的体内抗肿瘤活性。Maher和Dolnick(Nuc.Acid.Res.16:3341-3358,1988)分别测试一系列具有14个核碱基的串联寡核苷酸以及包含所述串联寡核苷酸中的两个或三个的序列的具有28个和42个核碱基的寡核苷酸在兔网状红血球测定中阻止人类DHFR翻译的能力。三个具有14个核碱基的寡核苷酸能够各自单独抑制翻译，但程度相较于具有28个或42个核碱基的反义寡核苷酸而言更适中。

在某些实施方案中，寡聚化合物包含在寡核苷酸的整个长度上与靶核酸互补的寡核苷酸。在某些实施方案中，寡核苷酸与靶核酸99％、95％、90％、85％或80％互补。在某些实施方案中，寡核苷酸在寡核苷酸的整个长度上与靶核酸至少80％互补，并且包含与靶核酸100％或完全互补的区。在某些实施方案中，具有完全互补性的区的长度为6至20个、10至18个或18至20个核碱基。

在某些实施方案中，寡核苷酸相对于靶核酸包含一个或多个错配的核碱基。在某些实施方案中，针对靶标的反义活性通过此类错配而减少，但针对非靶标的活性减少更大量。因此，在某些实施方案中，包含寡核苷酸的寡聚化合物的选择性得到改良。在某些实施方案中，错配特异性地位于具有缺口体基序的寡核苷酸内。在某些实施方案中，错配在距缺口区5'-端的位置1、2、3、4、5、6、7或8处。在某些实施方案中，错配在距缺口区3'-端的位置9、8、7、6、5、4、3、2或1处。在某些实施方案中，错配在距翼区5'-端的位置1、2、3或4处。在某些实施方案中，错配在距翼区3'-端的位置4、3、2或1处。

B.Tau

在某些实施方案中，寡聚化合物包含有包含与靶核酸互补的区的寡核苷酸或由其组成，其中靶核酸是Tau。在某些实施方案中，Tau核酸具有如SEQ ID NO:1(GENBANK登录号NT_010783.14，从核苷酸2624000至2761000截短)所示的序列。

在某些实施方案中，将细胞与互补于SEQ ID NO:1的寡聚化合物接触减少TaumRNA的量，并且在某些实施方案中减少Tau蛋白的量。在某些实施方案中，将动物的细胞与互补于SEQ ID NO:1的寡聚化合物接触改善神经退行性疾病的一个或多个症状。在某些实施方案中，症状是记忆丧失、运动功能丧失或神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。在某些实施方案中，将动物的细胞与互补于SEQ ID NO:1的寡核苷酸接触导致维持或提高记忆、维持或提高运动功能和/或维持或减少神经原纤维包含体的数目和/或体积。

C.某些组织中的某些靶核酸

在某些实施方案中，寡聚化合物包含有包含与靶核酸互补的区的寡核苷酸或由其组成，其中靶核酸在中枢神经系统(CNS)中表达。

VI.某些药物组合物

在某些实施方案中，本文描述包含一种或多种寡聚化合物或其盐的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的稀释剂或载剂。在某些实施方案中，药物组合物包含无菌盐水溶液和一种或多种寡聚化合物。在某些实施方案中，药物组合物由无菌盐水溶液和一种或多种寡聚化合物组成。在某些实施方案中，无菌盐水为药品等级盐水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和无菌水。在某些实施方案中，药物组合物由一种寡聚化合物和无菌水组成。在某些实施方案中，无菌水为药品等级水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在某些实施方案中，药物组合物由一种或多种寡聚化合物和无菌PBS组成。在某些实施方案中，无菌PBS为药品等级PBS。

在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。

在某些实施方案中，寡聚化合物可与药学上可接受的活性物质和/或惰性物质混合以用于制备药物组合物或制剂。组合物和用于配制药物组合物的方法取决于许多标准，包括但不限于施用途径、疾病的程度或待施用的剂量。

在某些实施方案中，包含寡聚化合物的药物组合物涵盖寡聚化合物的任何药学上可接受的盐、寡聚化合物的酯或此类酯的盐。在某些实施方案中，包含有包含一种或多种寡核苷酸的寡聚化合物的药物组合物，当向动物(包括人类)施用时，能够(直接地或间接地)提供生物活性代谢物或其残余物。因此，例如，本公开还涉及寡聚化合物的药学上可接受的盐、前药、此类前药的药学上可接受的盐及其他生物等效物。合适的药学上可接受的盐包括但不限于钠盐和钾盐。在某些实施方案中，前药包含一个或多个连接至寡核苷酸的缀合基团，其中缀合基团通过体内的内源性的核酸酶裂解。

脂质部分已用于多种方法中的核酸疗法中。在某些此类方法中，将核酸(诸如寡聚化合物)引入到预先形成的脂质体或由阳离子脂质和中性脂质的混合物制成的脂质复合物中。在某些方法中，在不存在中性脂质的情况下形成具有单阳离子脂质或聚阳离子脂质的DNA复合物。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择，以增加药剂向特定细胞或组织的分布。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择，以增加药剂向脂肪组织的分布。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择，以增加药剂向肌肉组织的分布。

在某些实施方案中，药物组合物包含递送体系。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳剂。某些递送体系可用于制备某些药物组合物，所述药物组合物包括包含疏水性化合物的那些。在某些实施方案中，使用了某些有机溶剂诸如二甲亚砜。

在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种被设计成将一种或多种本发明药剂递送到具体组织或细胞型的组织特异性递送分子。例如，在某些实施方案中，药物组合物包括涂覆有组织特异性抗体的脂质体。

在某些实施方案中，药物组合物包含共溶剂体系。某些此类共溶剂体系包含例如苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物和水相。在某些实施方案中，此类共溶剂体系用于疏水性化合物。此一共溶剂体系的非限制性实例为VPD共溶剂体系，其为包含3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80^TM和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。此类共溶剂体系的比例可在不显著改变其溶解度和毒性特征的情况下明显改变。此外，共溶剂组分的身份可改变：例如，可使用其他表面活性剂代替聚山梨酯80^TM；可改变聚乙二醇的分数大小；其他生物相容的聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖或多糖可取代右旋糖。

在某些实施方案中，药物组合物被制备用于口服施用。在某些实施方案中，药物组合物被制备用于经颊施用。在某些实施方案中，药物组合物被制备用于通过注射(例如，静脉内、皮下、肌肉内、鞘内、心室内等)施用。在某些此类实施方案中，药物组合物包含载剂并且配制在水性溶液中，诸如水或生理上相容的缓冲液诸如汉克斯溶液(Hanks'ssolution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理盐水缓冲液。在某些实施方案中，包括其他成分(例如，帮助溶解或充当防腐剂的成分)。在某些实施方案中，使用适当的液体载剂、悬浮剂等制备可注射悬浮液。某些注射用药物组合物以单位剂型呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中。某些注射用药物组合物为油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。某些适用于注射用药物组合物的溶剂包括但不限于亲脂溶剂和脂肪油(诸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)和脂质体。水性注射悬浮液可含有。

VII.某些化合物

在某些实施方案中，化合物编号814907被表征为5-8-5MOE缺口体，其具有序列(从5'至3')CCGTTTTCTTACCACCCT(作为SEQ ID NO:8并入本文)，其中核苷1-5和14-18中的每个为2'-MOE核苷并且核苷6-13中的每个为2'-脱氧核苷，其中核苷2与核苷3以及核苷15至核苷16之间的核苷间键合为硫代磷酸酯核苷间键合，并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。

在某些实施方案中，化合物编号814907的特征在于以下化学符号：mCes mCeo GesTes Tes Tds Tds mCds Tds Tds Ads mCds mCds Aes mCeo mCes mCes Te；其中，

A＝腺嘌呤，

mC＝5-甲基胞嘧啶，

G＝鸟嘌呤，

T＝胸腺嘧啶，

e＝2'-MOE核苷，

d＝2'-脱氧核苷，

s＝硫代磷酸酯核苷间键合，并且

o＝磷酸二酯核苷间键合。

在某些实施方案中，化合物编号814907的特征在于以下化学结构：

结构1.化合物编号814907

VIII.某些基准

在某些实施方案中，首先描述于WO 2015/010135种的化合物编号623782(在下文实施例1中表征)是基准。就效力、功效和耐受性而言，化合物编号623782在WO 2015/010135中描述的化合物中是最佳表现者。提供化合物号623782作为基准，以展示化合物编号814907(在下文实施例1中表征)与在下文实施例1和实施例2中描述的比较研究中的化合物编号623782相比的优异功效和耐受性。

如实施例1中所展示，化合物编号814907在用30μg、100μg、500μg处理的Tau转基因小鼠中实现25μg的ED₅₀，而化合物编号623782在用10μg、30μg、100μg、300μg、700μg处理的Tau转基因小鼠中实现94μg的ED₅₀。因此，化合物编号814907比化合物编号623782有效。

如实施例2中所展示，向野生型小鼠施用化合物编号814907导致没有浦肯野(Purkinje)细胞损失，而施用化合物编号623782导致11只动物中有3只动物的钙结合蛋白染色的小脑切片中的浦肯野细胞损失。因此，化合物编号814907比化合物编号623782耐受。

非限制性公开并且以引用的方式并入

本文列出的每篇文献和专利公布均以引用的方式整体并入。

尽管根据某些实施方案已经具体地描述了本文所述的某些化合物、组合物和方法，但是以下实施例仅用于说明本文所述的化合物且不意图对其有所限制。本申请中引用的每个参考文献、登录号等均以引用的方式整体并入本文。

虽然在要求时随附本文件的序列表将每个序列鉴定为“RNA”或“DNA”，但实际上，那些序列可用任何化学修饰组合来修饰。本领域的技术人员将容易了解，在某些情况下，这种命名为“RNA”或“DNA”来描述修饰寡核苷酸是任意的。例如，包含有包含2'-OH糖部分和胸腺嘧啶碱基的核苷的寡核苷酸可被描述为具有修饰糖(2'-OH代替DNA的一个2'-H)的DNA或具有修饰碱基(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)代替RNA的尿嘧啶)的RNA。因此，本文提供的核酸序列(包括但不限于序列表中的那些)意图涵盖含有任何组合的天然或修饰RNA和/或DNA的核酸，包括但不限于具有修饰核碱基的此类核酸。作为进一步实例而不是限制，具有核碱基序列“ATCGATCG”的寡聚化合物涵盖具有此类核碱基序列的任何寡聚化合物，无论修饰或未修饰，包括但不限于包含RNA碱基的此类化合物，如具有序列“AUCGAUCG”的化合物和具有一些DNA碱基和一些RNA碱基的化合物诸如“AUCGATCG”以及具有其他修饰核碱基的寡聚化合物诸如“AT^mCGAUCG”，其中^mC指示在5-位置上包含甲基的胞嘧啶碱基。

本文所述的某些化合物(例如，修饰寡核苷酸)具有一个或多个不对称中心并且因此产生对映异构体、非对映异构体和可根据绝对立体化学定义为(R)或(S)、α或β(诸如对于糖端基异构体)或定义为(D)或(L)(诸如对于氨基酸等)的其他立体异构构型。本文所提供的被描绘或描述为具有某些立体异构构型的化合物仅包括指示的化合物。除非另外指定，否则本文所提供的用未定义的立体化学描绘或描述的化合物包括所有此类可能的异构体，包括它们的立体无规和光学纯形式。同样地，除非另外指示，否则还包括本文化合物的互变异构形式。除非另外指示，否则本文所述的寡聚化合物和修饰寡核苷酸意图包括对应的盐形式。

本文所述的化合物包括其中一个或多个原子被指示的元素的非放射性同位素或放射性同位素置换的变体。例如，本文中包含氢原子的化合物涵盖每个¹H氢原子的所有可能的氘取代。本文化合物所涵盖的同位素取代包括但不限于：²H或³H代替¹H、¹³C或¹⁴C代替¹²C、¹⁵N代替¹⁴N、¹⁷O或¹⁸O代替¹⁶O和³³S、³⁴S、³⁵S或³⁶S代替³²S。在某些实施方案中，非放射性同位素取代对寡聚化合物赋予新的性质，所述性质有益于用作治疗或研究工具。在某些实施方案中，放射性同位素取代可以使化合物适合于研究或诊断目的诸如成像。

本发明提供的各个方面的实施方案也通过以下任意一个段落进行了描述。

实施方案1.一种根据下式的修饰寡核苷酸：

实施方案2.一种寡聚化合物，其包含根据下式的修饰寡核苷酸：

mCes mCeo Ges Tes Tes Tds Tds mCds Tds Tds Ads mCds mCds Aes mCeomCes mCes Te；其中，

A＝腺嘌呤，

mC＝5-甲基胞嘧啶，

G＝鸟嘌呤，

T＝胸腺嘧啶，

e＝2'-MOE核苷，

d＝2'-脱氧核苷，

s＝硫代磷酸酯核苷间键合，并且

o＝磷酸二酯核苷间键合。

实施方案3.如实施方案2所述的寡聚化合物，其包含缀合基团。

实施方案4.一种寡聚双链体，其包含如实施方案2或实施方案3所述的寡聚化合物。

实施方案5.一种反义化合物，其包含以下或由以下组成：根据实施方案1所述的修饰寡核苷酸、根据实施方案2或实施方案3所述的寡聚化合物或根据实施方案4所述的寡聚双链体。

实施方案6.一种药物组合物，其包含根据实施方案1所述的修饰寡核苷酸、根据实施方案2或实施方案3所述的寡聚化合物或根据实施方案4所述的寡聚双链体或其盐以及药学上可接受的载剂或稀释剂。

实施方案7.如实施方案6所述的组合物，其中所述盐是钠盐。

实施方案8.一种方法，其包括向动物施用根据实施方案6或实施方案7所述的药物组合物。

实施方案9.一种治疗与Tau相关联的疾病的方法，其包括向患有与Tau相关联的疾病或处于发展所述疾病的风险的个体施用治疗有效量的根据实施方案6或实施方案7所述的药物组合物，从而治疗所述与Tau相关联的疾病。

实施方案10.如实施方案9所述的方法，其中所述与Tau相关联的疾病是神经退行性疾病。

实施方案11.如实施方案10所述的方法，其中所述神经退行性疾病是以下中的任一个：Tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)、FTDP-17、进行性核上性麻痹(PSP)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮质基底节变性(CBD)、癫痫或德拉韦综合征。

实施方案12.如实施方案10或实施方案11所述的方法，其中所述神经退行性疾病的至少一个症状是改善的。

实施方案13.如实施方案12所述的方法，其中所述症状是以下中的任一个：记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。

实施方案14.一种根据下式的修饰寡核苷酸：

或其盐。

实施方案15.如实施方案14所述的修饰寡核苷酸，其是所述式的钠盐。

实施方案16.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸是由5'翼段、中心缺口段和3'翼段组成的缺口体，其中：

所述5'翼段由五个2'-MOE核苷组成，

所述中心缺口段由八个2'-脱氧核苷组成，并且

所述3'翼段由五个2'-MOE核苷组成；

实施方案17.一种修饰寡核苷酸，其中所述修饰寡核苷酸是由5'翼段、中心缺口段和3'翼段组成的缺口体，其中：

所述5'翼段由五个2'-MOE核苷组成，

所述中心缺口段由八个2'-脱氧核苷组成，并且

所述3'翼段由五个2'-MOE核苷组成；

实施方案22.如实施方案21所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在每个硫代磷酸酯核苷间键合处具有(Sp)构型。

实施方案23.如实施方案21所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在每个硫代磷酸酯核苷间键合处具有(Rp)构型。

实施方案25.如实施方案18或实施方案21所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在5'至3'方向上具有至少3个接续的以Sp、Sp和Rp构型的硫代磷酸酯核苷间键合。

实施方案26.一种如实施方案1-17中任一项所述的修饰寡核苷酸的手性富集群体，其中所述修饰寡核苷酸的所有所述硫代磷酸酯核苷间键合是立构无规的。

实施方案27.一种药物组合物，其包含如实施方案14、15或17中任一项所述的修饰寡核苷酸和药学上可接受的稀释剂或载剂。

实施方案28.一种药物组合物，其包含如实施方案18-26中任一项所述的修饰寡核苷酸的群体和药学上可接受的稀释剂或载剂。

实施方案29.如实施方案27或实施方案28所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是磷酸盐缓冲盐水(PBS)或人工CSF(aCSF)。

实施方案30.如实施方案27或实施方案28所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述修饰寡核苷酸和磷酸盐缓冲盐水(PBS)或人工CSF(aCSF)组成。

实施例

以下实施例说明本公开的某些实施方案并且不具有限制性。此外，在提供具体实施方案时，发明人已预期了那些具体实施方案的一般应用。例如，具有特定基序的寡核苷酸的公开为另外的具有相同或类似基序的寡核苷酸提供了合理支持。并且，例如，除非另外指出，否则在特别高亲合力的修饰出现在特定位置上的情况下，相同位置处的其他高亲合力修饰也被认为是合适的。

实施例1：修饰寡核苷酸对转基因小鼠中人类Tau mRNA的作用

下表中所示的修饰寡核苷酸与人类Tau前mRNA(GENBANK登录号NT_010783.14，从核苷酸2624000至2761000截短，在本文中命名为SEQ ID NO:1)100％互补。在人类Tau转基因小鼠中测试修饰寡核苷酸的功效(Duff等人,Neurobiology of Disease 7:87-98,2000)。每只小鼠通过ICV弹丸式注射接受一定剂量的下表中列出的修饰寡核苷酸或仅PBS媒介物。每个处理组由2至4只小鼠组成。施用寡核苷酸之后数天，杀死小鼠并收集组织。从皮质中提取出RNA并通过RT-qPCR进行分析以确定人类Tau mRNA水平。使用具有以下序列的RTS3104引物探针：正向引物5'-AAGATTGGGTCCCTGGACAAT-3'，在本文中命名为SEQ ID NO:5；反向引物5'-AGCTTGTGGGTTTCAATCTTTTTATT-3'，在本文中命名为SEQ ID NO:6；探针5'-CACCCACGTCCCTGGCGGA-3'，在本文中命名为SEQ ID NO:7。结果在下表中呈现为与媒介物处理组相比每个处理组的人类Tau mRNA表达的平均抑制百分比。使用非线性回归分析计算每种修饰寡核苷酸的半数最大有效剂量(ED₅₀)。

表1

hTau小鼠中人类Tau mRNA水平的抑制百分比

下标：“e”表示2'-MOE核苷；“d”表示2'-脱氧核苷；“o”表示磷酸二酯核苷间键合；并且“s”表示硫代磷酸酯核苷间键合。在“C”之前的下标“m”指示胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。

实施例2：靶向人类Tau的修饰寡核苷酸的耐受性

在野生型小鼠中测试实施例1中所述的修饰寡核苷酸的耐受性。每只小鼠接受700μg的在700μg剂量下的化合物编号623782或化合物编号814907的或单独的PBS媒介物的注射。施用修饰寡核苷酸之后八周，杀死小鼠并收集组织。使用H&E、IBA1、GFAP和钙结合蛋白染色对小脑切片进行组织病理学，并且针对化合物编号814907处理小鼠没有观察到相对于媒介物处理小鼠的异常。在可比较的实验中，在用化合物编号623782处理的11只动物中的3只动物中，在钙结合蛋白染色的小脑切片中观察到浦肯野细胞损失。

实施例3：重复剂量鞘内注射13周后食蟹猴中化合物编号814907的作用

在重复鞘内腰部弹丸式注射13周之后，用化合物编号814907处理食蟹猴以确定在三个剂量水平下的局部和全身耐受性和药代动力学。化合物编号814907享有与猴Tau mRNA同源的完整序列，并且在这个物种中已展示了药理活性。

处理

将2-4岁的食蟹猴用媒介物对照(n＝12)或化合物编号814907鞘内处理(在L3-L4之间)。在第1、14、28、56和84天向动物给药。处理组接受4mg(n＝6)、12mg(n＝6)或35mg(n＝14)的化合物编号814907。在第98天或155天杀死动物(4只媒介物对照组的动物和4只35mg处理组的动物)。

耐受性

耐受性的评估是基于临床观察、体重、食物消耗、身体和神经检查、神经行为观察(修改的欧文(Irwin)测试(Irwin,1968))、心电图(ECG)和血压评估、眼科、凝血、血液学、临床化学(血液和脑脊髓液[CSF])、细胞计数(仅CSF)、血液气体评估、尿液分析和解剖病理学评估。进行完整的尸检，记录任何肉眼可见的异常。取得器官重量并进行显微镜检查。收集血液以用于补体分析。此外，收集血液、CSF和组织(在尸检时)以用于毒理动力学评估。

鞘内施用4mg、12mg或35mg化合物编号814907持续13周(第一个月每两周一次，然后每月一次)在所有测试的给药方案中显示在雄性和雌性食蟹猴中良好的局部和全身耐受性。

活性

针对食蟹猴Tau mRNA的抑制对脑和脊髓组织进行分析。收集脑切片和脊髓样品并在液氮中快速冷冻且冷冻储存(-60℃至-90℃)。在取样时，使用2mm活检穿孔器从冷冻脑切片收集样品以用于RNA分析。从多个脊髓和脑区取出进行穿孔。

使用Life Technologies微型RNA纯化试剂盒纯化用对照或化合物编号814907处理的食蟹猴的脑和脊髓样品的总RNA，并进行实时PCR分析。使用猴引物探针组rhMATPTLTS01278(正向序列AGGACAGAGTGCAGTCGAAGATC，在本文中命名为SEQ ID NO:9；反向序列AGGTCAGCTTGTGGGTTTCAA，在本文中命名为SEQ ID NO:10；探针序列CACCCATGTCCCTGGCGGAGG，在本文中命名为SEQ ID NO:11)测量RNA水平。然后将Tau RNA归一化为持家基因亲环蛋白A。所有qPCR反应一式三份地进行。报告了相对于用人工CSF处理的动物中的mRNA水平的数据。

如下表所示，与对照处理的猴相比，用化合物编号814907处理之后，脊髓和多个CNS区中的Tau RNA水平显著且剂量响应性地降低。

表2

食蟹猴中食蟹猴Tau mRNA水平的抑制百分比

实施例4：用化合物编号814907的I-IIa期人类临床试验

在随机、双盲、安慰剂对照研究中评估多个递增剂量的化合物编号814907，以评估50-74岁具有轻度阿尔茨海默病(AD)患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。符合条件的患者除了满足AD的临床标准外，还将具有淀粉样蛋白和tau病理学的CSF AD生物标志物证据。将顺序登记四个递增剂量水平的轻度AD患者组并且以3:1随机化以接受化合物编号814907或安慰剂。每位患者将接受4个剂量的化合物编号814907或安慰剂，剂量之间的间隔为28天。在3个月治疗期间(第1、29、57、85天)，患者将以4周的间隔接受4次鞘内(IT)弹丸剂量的化合物编号814907。每种剂量的化合物编号814907或安慰剂将以单次20mL IT弹丸式注射的形式施用。施用将为通过腰穿刺、使用小规格针插入到L3/L4空间中。

安全性和耐受性评估

在研究期间将密切监测患者安全性。安全性和耐受性评估包括：身体检查和标准神经学评估(包括基底)、生命体征(HR、BP、直立性变化、体重)、ECG、AE和相伴药物、哥伦比亚自杀严重程度评定量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale；C-SSRS)、CSF安全性实验室(细胞计数、蛋白、葡萄糖)、血浆实验室测试(临床化学、血液学)、尿液分析和神经影像评估(将使用3T MRI扫描仪进行)。将使用临床和体积神经影像测量监测意外恶化。

药代动力学评估

在每个施用日(第1、29、57、85天)在给药前并且在治疗后期间，收集CSF样品以用于PK分析。

探究性评估

将评估生化、神经影像、进行日常生活活动的功能/能力、认知和神经精神参数。

生化参数包括潜在的CSF和血液/血浆生物标志物，包括靶标接合、神经元和突触损伤标志物、先天免疫激活标志物、补体组分和脂质相关生物标志物。

神经影像参数包括结构MRI(海马、全脑和心室容积)、动脉自旋标记(ASL)、扩散张量成像(DTI)和FDG-PET(仅C组和D组)。

进行日常生活活动的功能/能力参数包括功能活动问卷(FAQ)的评估。

认知参数包括可重复性成套神经心理状态测验(Repeatable Battery for theAssessment of Neuropsychological Status；RBANS)和简易精神状态检查表(Mini-mental state examination；MMSE)。

神经精神参数包括通过神经精神科问卷知情者版(NeuropsychiatricInventory–Questionnaire；NPI-Q)的评估。

序列表

<110> IONIS制药公司

<120> 用于减少Tau表达的化合物和方法

<130> BIOL0285WO

<150> 62/450,469

<151> 2017-01-25

<150> 62/401,723

<151> 2016-09-29

<160> 11

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 137001

<212> DNA

<213> 智人

<400> 1

caaaaattag ccgggagtgg tggcatatgc ctgtaatccc agtagctggg aggctgagac 60

aggaaaatcg cttgaacccg ggaaacaggt tgcagtgagc cgagatcgtg ccactgcact 120

ccagcctggg caacagagcg agactccatc tcaaaaaaac aaaacaaaca cacacaaaaa 180

accaaaaata aataaataaa atgatcactt ctgaatactg atctaactag gggttgcagg 240

gtgggctgat atagggagaa actggagagc aaggagatca ctaaggtccc tacatgtcca 300

gaaccaagat agaggtcttg aactaggatg gtggcagtta gaacaacaac aacaaaaagt 360

caattccagg ctgagtgcag tggctcatgc ttgtaatccc aacgctttgg gaggctgagg 420

tgggagttag aaagcagcct gggcaacact gcaagacctc ctctctaaaa aaaaaaaaaa 480

aaaaaagtta gccaggtgtg gtggtgccca cctgtagtcc cagcaactca gaaggctgag 540

gtgggaagat tgcttgagcc ccaggagttc aagcttgccg tgagctacga ttgtgccact 600

gcactccagc ctgagcaaga ccttgtctcc aaaaaaaggt caattccact gacttttcta 660

aggtgtacac catcaagggg cagctccatc tccaggccat tggctcatga gacattctgt 720

agtcagaagg ctagggcaga ttgctttgag caagccccca tggtggttct cactcctact 780

tctttgggta tatgcccctc tgtttaaaaa taaagttaat atgcatttaa aaaaaaaaag 840

gagaaaaagg tcagttccag aaactgtgtg aataaagcat tttacttgct ttttctatta 900

atctataaca tatgttgatt ttttaaaaag aatataagag ctatgcaaat tggagcttca 960

agacaacttc ccatctccct aggaggagat ggctgcccta aaccccccta catagaaatc 1020

atcccactgc ttgggcttaa acttgatgtt ggggaaatga aaaatccaag ctaaggccga 1080

agcctggggc ctgggcgacc agcagaatga ggaccactgg tcagtttcag gctgaggtgc 1140

gtcttccagg ggacaatctc tagctggccc ttaaacattc agacttcaag ctctatttac 1200

agcataaagg tgtttcaaaa gacgtgatac aaataactgc aaatgctctg cgatgtgtta 1260

agcactgttt gaaattcgtc taatttaaga tttttttttc tgacgtaacg gttagattca 1320

cgtttctttt tttttaagta cagttctact gtattgtaac tgagttagct tgctttaagc 1380

cgatttgtta aggaaaggat tcaccttggt cagtaacaaa aaaggtggga aaaaagcaag 1440

gagaaaggaa gcagcctggg ggaaagagac cttagccagg ggggcggttt cgggactacg 1500

aagggtcggg gcggacggac tcgagggccg gccacgtgga aggccgctca ggacttctgt 1560

aggagaggac accgccccag gctgactgaa agtaaagggc agcggaccca gcggcggagc 1620

cactggcctt gccccgaccc cgcatggccc gaaggaggac acccaccccc acaacgacac 1680

aaagactcca actacaggag gtggagaaag cgcgtgcgcc acggaacgcg cgtgcgcgct 1740

gcggtcagcg ccgcggcctg aggcgtagcg ggagggggac cgcgaaaggg cagcgccgag 1800

aggaacgagc cgggagacgc cggacggccg agcggcaggg cgctcgcgcg cgcccactag 1860

tggccggagg agaaggctcc cgcggaggcc gcgctgcccg ccccctcccc tggggaggct 1920

cgcgttcccg ctgctcgcgc ctgcgccgcc cgccggcctc aggaacgcgc cctcttcgcc 1980

ggcgcgcgcc ctcgcagtca ccgccaccca ccagctccgg caccaacagc agcgccgctg 2040

ccaccgccca ccttctgccg ccgccaccac agccaccttc tcctcctccg ctgtcctctc 2100

ccgtcctcgc ctctgtcgac tatcaggtaa gcgccgcggc tccgaaatct gcctcgccgt 2160

ccgcctctgt gcacccctgc gccgccgccc ctcgccctcc ctctccgcag actggggctt 2220

cgtgcgccgg gcatcggtcg gggccaccgc agggcccctc cctgcctccc ctgctcgggg 2280

gctggggcca gggcggcctg gaaagggacc tgagcaaggg atgcacgcac gcgtgagtgc 2340

gcgcgtgtgt gtgtgctgga gggtcttcac caccagattc gcgcagaccc caggtggagg 2400

ctgtgccggc agggtggggc gcggcggcgg tgacttgggg gagggggctg cccttcactc 2460

tcgactgcag ccttttgccg caatgggcgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 2520

gtgtgtgtgt gtggaggggt ccgataacga cccccgaaac cgaatctgaa atccgctgtc 2580

cctgccgctg ttcgccatca gctctaagaa agacgtggat cgggttctag aaaagatgac 2640

tccctgcacg cccctccctg cacctcccga gcagtgattc cgacagggcc ttcactgccc 2700

ctgattttag gcgggggccg gccccctccc cttttcctcc ttcagaaacc cgtaggggac 2760

atttgggggc tgggagaaat cgaggagatg gggaggggtc cacgcgctgt cactttagtt 2820

gcccttcccc ctgcgcacgc ctggcacaga gacgcgagca gcgccgtgcc tgagaacagt 2880

gcgcggatcc cactgtgcac gctcgcaaag gcagggttca cctggcctgg cgatgtggac 2940

ggactcggcg gccgctggtc cccgttcgcg ggcacgcaca gccgcagcca cgcacggatg 3000

ggcgcggggc tgcaggtgca tctcggggcg gatttctttc tcagcgctcg gagcgcaggg 3060

cgcccggcgt gtgcgctccc tgccggaggc gcggggctgg cgcgcagggc tcgcccctca 3120

ctgcggcagt gggtgtggac cctggtgggc gaggaagggg gaggataggc tgtgcctcct 3180

cccactcccg cccccagccc cccttttttt ccccctcgga acgcgaggtg ccatcttttt 3240

tcggcgtgtc acgtctttac ggtgccatgc caaaccgggt ggccgggctt cataggacag 3300

ggcggggcct ggcattaaag ggagggggac aatcagcgct gaaatcttgg cgttttgctg 3360

ctgcgggcgt gagcactggg ggcgttcgcc cagcaccttc ttcgggggct ctttgctttg 3420

tctgtagagg ttacgtgatc tgcgctccca gccctggttt ctggctttta ttctgagggt 3480

gttcagtcaa cctcccccct acgcccatgc gcctctcttt cctttttcgc tcctcatttc 3540

cgagcccatt gttggatctc gaggcttgct gggttcgatg aactcgagtc aaccccccga 3600

cccccggcac gcatggaacg ggcgtgaccg cgcgcagcct cgtctcggag tctgccggcg 3660

ccgggaagct tctgaaggga tgggattcga gtctccgtgc gcgctgcggg cggcggcaga 3720

gggatctcgc ccctccctac accccaagtg tcctgagggc cacgccacac caggttgccc 3780

agcgagggac gctggctacc catccgggga tgggtgggga gccctggcgg ggcctctccg 3840

gctttacgcc ctgttgcttc gcctggccgg agaatgtgag gaaggggcat aaggttactg 3900

gtgcttcggc cacacccatc tttctgagcc cactggactg ggcgcagagg ggggattgcc 3960

atggaaacca caggtgtccg gagaggggat cttggggctg gcctcacccc ttccctgcgg 4020

agattgggga ccctggggta gggggagccg cgcccagtcg gcctcctgga ggacacggga 4080

ggaagccccg aacccccgcg cctgaggctg tttctgattg gcccctggag gccgcagaca 4140

cgcagatagg cggccctggg tgtattttta ttaatattat gtccgtactg attaatatta 4200

tttatcttaa ataaatttca cccgtgtcca agttcaccgc gcccccaaaa ccgagtctgg 4260

ggcggcaggg ggaactcctg gccaacgaat ccatgcctcg ccctcctgtg atgaacctgg 4320

tacgcacggt tttctggtta attctatcgc tgaaaactgg tgcggggggc gcacttctga 4380

gacggaagag catctaggag ctgaatcctc cacgcgggtc gcccaggttg atctgaattt 4440

ctggggaatg gcttggctgc ccgcccggga ccaggccgac cctccttgac ggtggcgtag 4500

agggctggag cctgggtact gcgaggctcc tcgcatggct gggcccgccg cgaggggttg 4560

cagagcggct cagggatcga ttcaagcatc gtctctcctc cctcgccccc agacagagct 4620

gggcgcgggg ttccccttcc agatggagcg agggtctcgg ggtggccccg gaaaagggga 4680

gcccgcggcc acggctacgt attgccatct cgcgagcaga gatgtcacct cctgcctttg 4740

gaggaaaggg agcccggtgg ggatgagcgc atttagccca atgctgggaa caaagcgcac 4800

tccgcgcttc tgcgatttcg ctccattttg aaatgtgttg gcgctttggt ggggccgctg 4860

cggtgggcaa ggccgggggc gctgttaatg gaggaacctc agggggacgg tccttcgtag 4920

gaaactctat cctggctctg cgcgcgcttt aaggaaatgg cttccctcca ggacctcgag 4980

ggatgcagct tttgcgcgga tgacggtggg gtgctgaacc agccggtgcg cctctggaaa 5040

tgtctgggca cggatcctgg ggccatcgac gactcctccc cattcccagc aggcgggagc 5100

tcttacattc cgagcgagtg acccctctca ccctctggcg ctcacacacc tgtaactcca 5160

aacctccgtc tcagaatggt ccaggctgga agggatgatg ggggctccga cagcgactgc 5220

ctagctcacc cctctgcgtg ctcaggctcc aggctcagca ggaccaattt gagttctatc 5280

tgatccccct cggcccctta actgacccat cctacaggag acagggaaat gtctttccta 5340

ccgcggttga ttctggggtg tcattttgtg ttttgtgatg gctgcttata tttactgtat 5400

aagcattgta tttactgtat aagcattgta ttataattac tgtataagct gcttatattt 5460

actgtataag catctccaaa tcctccctct acgtaaacaa attaatggat aaacagataa 5520

gtgtatcccc tgcccccacc cctgctacgc aggtccggag tgactcttga agctcataca 5580

ttccttggcc aagtttgctt ctctaacaga tgtttatata gcaataacct ggcttggctc 5640

ttgggttcac ctttggacga tttggggaag gggcttgttg gctttgctgg gttttggatg 5700

agtgacagtc catgactgtt cctgctggaa gggcgtgact tttaagtggt ttctaatatc 5760

aggcattgct cctccgacag gaacaaaaga aatggatact gcccataaat tgttagaaaa 5820

cttagaatcg ctttgattga ggaaaggtta gatttattcc ggttggaaaa agtggccttt 5880

ctattaaacg tgccctttga ccctcatgcc cttggaggtc ggtgccagcc tggagatggg 5940

ataagattgt ggttttcctt ctgccttttt aacatctgtt gttacagtcc atttgttgaa 6000

aatttaaaga aactgtttta ttccactttc cctcagcatt tatgtgtgtg gtttcagtag 6060

ctctgtggct atatgtacga acacgtgtta tttttccaat tggacatgtg ataattttcc 6120

aactggacct tgccttctat tgatgtattt atttagcatc ttccttactc cctccttgaa 6180

aaagaatcac tcaaaaacaa ataaaaacag ccgtaggggc ctaatacagt gctagacata 6240

caagaggtat tcggtccata ccaaatggat tttatccatg aaggataaat ggggaaatac 6300

agtgggaagc aggtgggaaa ctgcgtttga ctctgctctt tcctccacca ccactttcct 6360

catcaccgtg ttcagagacc cccaaagccc cctcacactc ccagaaacac ccccctggcc 6420

actcctaact tgccatgccc aggagttagg tgcttccact agtgacatgg agctggcgtt 6480

tggggggcac ctcagcaggt gacgggaaga gaagacccca gcctcaccag ctgggctgca 6540

gcagggagag gagtcctcat gttccagcag ggactctcag ctgttttcct gtaaaaccat 6600

ggttctcaac tgggggccac tgagatgtct agagagatgt ttttgttttc acaactcggg 6660

gagggtgcta ctgacatctt gtgggtagag gccaggaatg ctgttaaaca tcctacaagg 6720

aaggcacagg acagtctcct acatcaaaat atgacccagt cccaatgtca ccactgctgg 6780

ggttgacact ggcactgcta tcttaattac attcattgag tgtcttttag gaggccctat 6840

tctaagtgct tgctaagatt atctcattta atcctcacaa cacttccgct atgtagcagg 6900

tgctgttatt atctccgtga tggggaaact gaagcacaga gagggttagt aacttgctaa 6960

aggtcacaga gccagtgggt ggtggagctg gttgcctgac actagttccc tcccctctca 7020

gccacatgtg ggtttacttg gccattgtgg actagtctgg gaacccagat atgatctata 7080

acattgaccc agtagaatat tgattccaaa accactgtct cacaaatgaa tttttacaag 7140

agtctgtaat cggagcatga cccagaataa ggttagggag atgtggagtt aaagctctca 7200

atttcttatc tggccccgac acagagagca aggcatttca ctctacattg gtgctctgtt 7260

tataaaacaa agagcaaata tctcttccta aggtccttaa acctcttccc ccaatccagg 7320

gtttctggac tgctctgcca tatgacgggg cagctggttt gattgaccca gggaaggctg 7380

gaaatcaaga ctgggggatc aagacgtaga ttcagtgtgg ccaaggtcaa gtctctgagg 7440

tttagggaca tcagatcccc agcttaggtt ctgtacctcg gcaaggtgaa agcgttggcg 7500

cccactgatg aggcctgctc tgagattgtg ggtgtgggtt gagttgggtg ggcataggca 7560

agtcctcttg taagaatctt ttggcaaaga tgggcctggg aggcttttct cacttcctgg 7620

ggcccaggct ttgcaataag tattccatta tactgtggta ccttggggct acctgagaat 7680

cctctgtctc gcccctgttg ccttgccaaa gagtttgctg tccaagaatt cctttcctgt 7740

ctccaggtgc catgctcctg ccacctctgc caggttccct gcctgcccag atggctccca 7800

actgagtgtg aggaggaatt tgagacaggt tttgagcttt ctgggttctc cagttaggaa 7860

actttctgta agcatgcaga tagaatgggc ttcagcaaaa tacaaactcg aacaacttcc 7920

atgtatagtc ccttaatttt ctttgctttt ttcatatttc atcaggctcc atgctgagcc 7980

caatcaggga cccgatagaa atccaaacac catgtcagcg agtccccaag aaatgcattt 8040

tgtgccaagg ctattcaagg aaggtttggg agcagctcaa gggcagacac tgttaccctc 8100

ccccaggtcc ccagtgcagg gcagtgttct gcatgtggag gcagtttggc ctaatggtta 8160

aggaggtagg ctctgatcgg gcctcctggg cacaaatccc agctccctgc tcactgtgag 8220

acctaagcca tattgtttag ctgcttggag agttttttgt catccacaac ttggagtatg 8280

atggtacctg tctcacgggt tgccatgggg ttcacacaag ctaacccggt actcactagg 8340

gccaagcaca tagtaactgc tcagtaaatg gcatcatcgg cggtgtcctg tggatgagtg 8400

cttgtgattg gctgaatgac cagaggggtc taaagatcct ggtgatggaa tcagttgtac 8460

agataaattg ttacactgag tagggatcaa gataggaaaa gtcggcaact acccagctcc 8520

cctgcaccaa actgggcaga agtggatcct ctgaaaattg cacacaccca tgtttaaatg 8580

tacacacaga actcttgcca caggcaagcg gagatttgtc atctgctgtc cctgcctcat 8640

cttcttcctg aaatccactc catgccagga ataaactgca tgctctccac cagcccaaac 8700

tgacctgcct tcccgccagc catcccgggc agggtgacct ggcttagtac atcgggttca 8760

gagatctttc cagtttactc gttgaataaa aagtgagggc tgatcgagaa agtaatggca 8820

gtcagggaag gcgaaggagg taaagaagag attttacaaa tgaagtaatt caacagagtg 8880

ctgacattgg taaactggca aacagatttc agggtggttg gttgagagta gagtagaaaa 8940

ggattaaata aagcaaactt gtggtgtact gaatcttagg aattccatgt atccaataag 9000

tatagtcatt tatgaattaa taaattcggc ctaagaagcc ttcttatcgc ttaaatcaag 9060

actaagtaac aatatatcag ttttaaaaag tcattatatc agaaaatcat ttaaatgata 9120

cacatagatt tccaagattt tactttaacc gaaactatat aaatgtgaat ttgttcaccc 9180

atcttttgac acagggctca ggtcttctct tggtgtctgg atcagccagt tgaaatttct 9240

tgtctgtttt gcctatgcca cattaataat gcactgtctg ggtcctccga tttcagtttg 9300

gattttgggt ttacattgtg gagtcatctg aatgcagaat ccttcaggga ttttactttt 9360

tttttttttt ttcatggtct ttaccatccc atttgatagt aaatattact cacctttatg 9420

aagtctttcc aaaacattca actaaatttt cttaaaatca ttgaatgatt tgaagagctt 9480

attcctcagc acttttactc catcagcttg caccttattt tttaatcttt ttttgagacg 9540

gagtctcgct ctatcgccca ggcttaagtg caatggcgcg atcttggctc actgcgacct 9600

ccacctcctg ggttcaagca attccgcctc agcctccgcc gtagccggga ctacaggtac 9660

acaccataat gctcggctga tttttgtatt tttgtaggga tggggtatcg ccatgttggc 9720

caggctggtc ccgaacttct gacccaagtg atccacccac ctcggcctcc caaagtgctg 9780

ggattacagg tgtgagccac cgcgcccggc cagcttgcac cttatttagg atatgtgatt 9840

attatagcaa gtctggtgta catacaagat tttgaatggg cacagatgac ctttagtaag 9900

tgcttggctg tgataagagg cagtcctgac tgcagatcag gctgtgtgga ccccagcctt 9960

gcatgtttac agaccttcat gtcttattct tacagggtat cagaagaaca cctactgggg 10020

aaacttataa attagtaaaa ggtgggcatt ctccccgccc atcttctgtc tgtctgccag 10080

gactagcaca gcactttgaa gtcattcaca tagaatccca acttaagagg gtaaaatcct 10140

cctcaacaga ctgaaaataa gtttaaattc cctttgctat attaactccc ctgaggaaag 10200

agtcttagat caatgtccaa cactaaaaac agttttaaat cagcaagtga gaattaaatc 10260

tgaagcaatt gataataatg tttcattcat tcctctcctt tggccccgtc caccctactg 10320

ctaaatccag gcatcaaaga gaagagggac ataattatct ctagtcccag ctgctggttt 10380

tccttccagc ctatggccca gttttctgtt ttactgagaa ggctggtgat gttatcttgg 10440

gatctaagtc tgcagtttca ccacaaaaag tccagggatg cactttcatg cttgtgtcct 10500

cctccctggg atagcaagga tattagaaga cccctggctc tgtaattgct tgtcatgtgc 10560

tctacagacg ccacagaatg ccaagaacga agtgctggga aggacaaatt catggaaccg 10620

tgggacggtg ctcctccccc agcgtaaagg acagctcctc ctcctgaatt ggagccagcg 10680

ttctaaatca tgtgtcaaca gagttgtcct ggatcggatc cagttctgcc attgatttgc 10740

aggtcatttc agtggtacct gtttccagtt gttcttaatt gaacagtggc accaaactat 10800

tgtcttgcct catccccctc ccatggcctg tcccccaaaa agagacttct tgggtaatta 10860

atcagggcaa catcaggcag tctgggcgcg gtggctcacg cctgtaatcc cagcactttg 10920

ggaggccgag gcgggcagat catgaggtta ggagattgag accatcctgg ctttgtgaaa 10980

ccccgtctct actaaaaata caaaaaatta gccgggcgtg gtggcgggcg cctgtagtcc 11040

cagctactcg agaggctgag gcaggggaat ggcgtgaacc cgggaggtgg aggttgcagt 11100

gagccgagat cgcaccactg cactctagcc tgggcgacag agctagactt cttctcaaaa 11160

aaaaaaaaaa aaaggaatct ctttggtttt atatattttt ttttatatat ataatatata 11220

ttaaaatata atatatatat ttatataata taatatataa atatattata tattatatat 11280

ttttatatat tatatattat atatattata tattatatat ttatatattt atatattata 11340

tatatttata tattatatat ttatatatat tatatattta tatataatat atattatata 11400

ttatatatta tatattatat attatatatt tatatatatt atatattata tatattatat 11460

attatatatt tatatattat atatttatat atattatata ttatatatta tatatttata 11520

tattatatat ttatatatta tatatattta tatatattat atattatata ttatatatgt 11580

atatattata tatgttatat attatatata tttatatata taatatattg tatatattat 11640

atatctaata tattatatat attatatata ttatatatta taatatatat tatatattat 11700

atatattttt atatatataa tatgtataat atataatata tataaaaaca tatataatat 11760

atattatata ttatatatat attatatata ttatatatat taaatatatt ttatatatat 11820

tatatatatt atatatatta aatatatttt atatatatta tatatatata cacatatata 11880

tatataaatg aggccaggct cggtggctca cacttgtaat cccagcactg tgggaggatc 11940

acttgaagcc aggagtctga gactagcctg ggcaacaaaa caagatcctg tctctacaaa 12000

aggaaactgt aaaaattagc tgggcatgat ggcatgtgtc tgtagcccta gctacttggg 12060

aggccgaagc aggaggatcg cttgagccca ggagttcaag gctacagtga gctatgattg 12120

tcccatagca ctccagcctg ggtaacacag caaggccctg tctctaaact tttttttttt 12180

aattctattt atatttacat gtatttaaat gtgaatattc actacctatt tgttgcatgc 12240

ctgcattttt tatactgggc ttgccaaaaa cccgaacagc tttctacttt gacaatgtat 12300

cagaatttaa atcagcaata tgttaataag ccaagcaaag gttatatatg caaataaaac 12360

tgttgtctat aacctcctgt tacactgggg cacagcaaaa gtcatggtgt agtcgcatgt 12420

gaacctgtcc ctttcatagc tgctcattgc caggaaacat caggaatagc catttggaag 12480

agtcatcagc cctcccacca tccgttttct gtcttgtctt ttccctatga gcaggggaaa 12540

ttccacgctg gccccaatcc ccagtgcagc ggctcagcct ctgcctctgc tgctggtccc 12600

catgaggcca gcttagaaac ggaggatttt gcagaacatc cctaaatccg cttgaataat 12660

gaagtgatca ttcataaact cacctgaacc ttattaaaac ctatttaata tttttcctgg 12720

ataatcctat agggataact tgcctcctgg gcttctctcc accgggttca gttcttcctt 12780

tagtggtgaa gttcctccct tcttagcatc tcaactgtgc ctgagaaaag gccagtggcg 12840

gctgcactct gttccctgtg gagtgttaat aaagactgaa taaattgaaa taaatccctt 12900

tcaatgtcat taagtgctat aaataatcat gaaccaatgt tcgatggctg atgagaaatg 12960

caagaaaaaa tttttaatca gtaggattca taagttgaca atctgggcca agttaaaaaa 13020

aataaaaata aaaagacttt taaaaagatc ttatcgtttg ttaccagtaa gactgaattc 13080

cagaagcaag ctactccctc atttgtgggc ccctgttatc actggctgct tagggttgcc 13140

aagccctgaa ttcatttgtc aactaagaga tttttggcca agattaagat ttcccatgcc 13200

tccatatttc catctgagaa atggagatta tactgtcttc cccctcagaa tggatgataa 13260

tgtggtctct cttctgttcg catagtcata gaactgaaat aaaacaactt aagagaattc 13320

ctttgagctt ctcagaagtg ctgcagggct gggggatgcc tcccaggagc cgcagtcagg 13380

tgctgatctg aagtctttgg tgggctgact ttagcctgac ctgaaatagt atagctgctg 13440

ccacctggct cccttagcgt cagtcagacg gtgcagctgg ttcctagggg tgagggctga 13500

gccagcaggg tccgtgccca ggagggatgc atgggtggcc acagcccagc ctgcactgat 13560

cttgtctgtc cccttctttg gaaggaagga gccccaaacc agggtgcaag acagtgggtg 13620

ggggtgcctt gagcatgacc tcaagtgatt tccagcccct gccagtgctg acttctctgg 13680

ggaagggctg ggacttcctt ctgggctcaa gtcacgaccc ttggatggaa tttcctggga 13740

gcttttctgt tttttctgga gttttcagtt ttttcctaac cagacaggga cttggtacag 13800

aatctcatat tctaattatg cctaggagca gcctctcccc accactcaca gtgtttagca 13860

tgtgacagga atcgattaag gcatgagtga ttaaattaaa gccaggcatt gacttggatg 13920

gtgtaatatt ctgacatctg tttggtgtca aaggcacggg gcaggcgcgt taattgaact 13980

gcttgcacct ggcatttgaa ttgagccaga gcggggctaa agtcagtttg ccttcaccct 14040

gtaaatggag ggtttctccg gagcgtggat ggtgggaggt atttcagggt gtatgcataa 14100

cccccaccct gacaatggcc catctcttct ccagcgtggc caggtttgag tgccagtcct 14160

gggtgtccag tggccccata gccttgcgtt ttagtaaaat gctgccccca ttaccacctg 14220

gtctgtgcac ttcggtcact ggaatttgcc atcttccagt cccgaatgtg gcaagccatg 14280

gagccttaag ctcttctccc tccacatcct ggaacagacc cgccagtttc ttccaggcat 14340

tgcctcagtt tgcccctctg tttccagtca cactctcacc agcgataaaa tgattttaga 14400

ccttatcatc tcaccctcgg atccttatgg aaacaataat gagttgttcc ctgtttcaat 14460

tccaaaattc atatccaatc cgttttgcat gccattgcca aattcctccc agagcaaccc 14520

cgtcacctgc cctggccctc tccaagtgtg gtcctgccat gggcatcgcc tgctaagcca 14580

agctggcctc gagctgcctg cccgggtccc cacaccttgg ctcacctccc tgcccagtcc 14640

cgcctcctgc cagcctgccc tgtggctcct tcatagatgc cgtgctcttt ctgccccttg 14700

ctcacccatg gcagccttgc ccctctctcc ctgccccacc ccctatttaa attgacctga 14760

ccttcctcag tgtccatctt ccccgaagct ttccccagcc ttggcactca aggtccagag 14820

gctacgcgtt tcctctcacc tgtggcagcg ccgtgctccc cagtgcctca cagtttcctt 14880

cttgcccccg cttcctgtgt aggactcatc tgcccacagg ttgcacgtcc tgtgagggca 14940

aggactgtgt cttatgtgac tttccttctc cagtcacaga gctgggcaca tagatagctc 15000

aaaaccctct ttattaacac agttggatgt tgagaaatca aacaggccaa tgtcaaatga 15060

gctctcctta tttaaatcaa gtcagttctc cacctcctag cactcagttc cagtactcta 15120

tatacatgga aataataaaa aacacatttc ctttgaaaca ttctataatc gttcctttgc 15180

cctacttcag accaacttaa cgcactcccc attggtccaa atgagttttg ctatacgaag 15240

atgctgataa taatagcagc agtggattat tctgctaaaa ccattgcctc gttaatcctc 15300

agtcccgagg tggggattat tatcctcatt ttgcagagaa gcaaactgag actcagagat 15360

ttcacagctg gggagggagc cagctcatcc ctctgtccag gcccaagctc tctcccgctt 15420

gccttcctgc ctctgcaacc tcagagcatc ccccatctgg ttctactgcc tgtgctagtc 15480

gtgcaggagc caaaagacac gtctttagtg ctaaggactg gagaagccat gccctccagc 15540

ctctgtgaat gggtcatatg taacatgagc ctggagaaat tatttgaaac caaaggcaag 15600

cctctaaacc aggctgctgc ttcatggcgc cggtgacggc agaaccaaat ttagtgctgt 15660

gggcaggtcc acacttatca aatagagaag ctcatttttc ttccggctca catcaagcat 15720

gaaaaatgtt cacacatacc ccccacacac acatgctttc cggaggggtc catgtggcta 15780

gaggctggaa gatgtggatg agaggagcct ggcaggtaag cccagggaag atgacattca 15840

gcttcccaga cagcatctac agggagaaat ttaattaaaa gtggggcggt ttccctgagc 15900

aaggcagaca aagtcagccc tctactgtta agaaaaaggg tcacagtgag aggggaggtg 15960

aggagactga gtctgtattt tctagtctgt tgggctacac tacctgatcc cccttcctca 16020

aaaatccact ttactttccc catgtctaca ccaatgtggt tcacactctg ggaccaggaa 16080

aagggggagt gatggggaac agagaaggga ggagctcaca cagctgaggc tggggttatg 16140

catatcgaat tacttagaat ttgcaacctc acagggtact ttcatggcgt tgaaatacac 16200

ttcccacagc caccctccct ctaactaaaa gcaagagtca tttctcagtt ctggtcttgc 16260

ctcccacgtt ctcctccaca tttaagaaaa tccaccagct acaaagtgaa gataccatat 16320

gtgatatccc accctagttt ctgttttatc agggtttgga gcaggtggag caggcagagg 16380

gatcatttca gcctataaat tgtattaagg gtgagtactg agtcattctt caagaaaagt 16440

tttagaagca tccaaaactg aagggtggag ccacctggag acagtatcat cagtcctggc 16500

cccgagcatg gcctgcatag gcccccatgg atcccagcgg gagctgcaga gtgcgggcac 16560

cttggcacac agccctgagt gcaaaattag gagctgggca gagggcatct ctctgtcgcc 16620

attgggcagc ccagggcaca ctggtcatag ccttagacca cgaacaccct gtgcccgggg 16680

gacagatgca accagtgtgc cctgggctgc ccaatggcaa cagagagatc gacacctgga 16740

ccccatgtca cggggactcc actactaagg ctcctaagac tgccaccttc cagtgggata 16800

agccctgcct cctactgggc ccacaatgtg cagagaacac ttgggactac ctggctttct 16860

ggatacacaa atattgatcc aatctggact aattagaagg tcagtcccaa taacaaatcg 16920

aagtcagctg ggcgtgatgg ctcactccta taatcccagc actttgggag gctgaggtgg 16980

gcagatcatt tgaagccaga agttcaagac cagcctgggc aacatagcaa aaccctgtct 17040

ctactaaaaa tacaaataat taggctgggt gtggtggctc atgcctgtaa tcccaacagt 17100

ttgggaggct gaggcaggtg gtcacctgag gtcaggagtt tgagaccagc ctggccaaca 17160

gggtgaaacc ccgtgtctac taaaaacata aaaattagcc aagcatgatg gcatgtgcct 17220

ataatcctgg ctactaggga ggctgagaca ggagagaatc gcttgaatcc aggaggtggt 17280

tgcagtgagc tgagatggtg ccactgcact ccagcctggt tgacagagca agactctgtc 17340

tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaagcc atgcctggtg gagcactacg tgtaatctca 17400

gctatttggg aggctgaggc acgagaatca cttgaacctg ggaggcagtg gttgcagtga 17460

gctgagatcg cgccactgca ctccagcctg ggcgacagag tgagtgagac tccatttcaa 17520

aaaaataata aatctgagtc actttaatat tgttatttgg atgtcaacct ctaggtgttt 17580

gagacaggag agtgatatgg gggcactgga aacacacagg cacggggtgt cctcacactt 17640

gggtagccca cacgatgtga tttcagggtg ctgggaggtc cccccactcc ccaaattact 17700

aacaagtgga tagtacttta cagtttatat gatctcattt gattcttaac atgagcctgt 17760

gagtgaaaaa ttccttcccc tcttctacag attaggacgt tgagattcag ggaggttcag 17820

agggattcag ggaagtcaag tggcacctgg agtcccgtgg ctaatttgag gccggtaggg 17880

gattcgaacc caggatttgt gcttcttatg cctgggcttc tgctccctgg ggcatggtct 17940

tccccctagc tttcccattc actgctttag cctaggggtc ctacccttta ttaaactgcc 18000

agtgcctcac tgcttttctc ccccaaagac aaaaaaaaag tgtttttgct tttgttttgt 18060

ttttcatggg cagagacctg gaatttcagc ttgagaattt gtgccatatg ataaataaat 18120

caacagatgg ctttttcctt aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ctaagatgta tttgcagtga 18180

ggcataattt gtaccaaaaa gtgctcacca cactgtagtc atgggggcag gaggcagccg 18240

cgggtgaagg gagaaatctt ggagtccagg cagccccctt ctgggctgaa ctggggagct 18300

gggggtgctg ccagccctgc caggttctcc taggaggcgg cagctcatat ggctgtggga 18360

ggaggcagag ggagcctcat atgcacccac atttccaggg atctagaaga cagaaggagg 18420

aaaaccacca tcatgttaaa gcagacagtt aggtaacaca tcctgtaata caagttattt 18480

tttccacatc taaaggctaa aaatagttgt tagaatttaa agataattgg taaatgagtt 18540

tctatccttc tagtttcaca tcaaatggaa tcatgctgcc ttcacatcac tagtgcccgt 18600

tatttgtgtt taatttccac aatgttgtct aattccactc tttgggcttc cccagggatc 18660

cagcctccct cactcgccca tcgcagggag atgctttatt catctttgtg tcttctgtgc 18720

cgggcatagc gcatggcaca gaataagcac tcagtaattg attcacgagt gaataaatgg 18780

atgagtgggt gagttcaata ttgactacaa aaaccctaag gccacactgg tgagtggctg 18840

cgcctgtagt cccagctgct ggggaatctg aggcaggagg atctcttgag cccaggagtt 18900

tgaaactagc ctgggcgata tagcgagaac ctgtctcaaa tgacaaaaac agggccaggt 18960

gcagtggctc acgcctggaa tcccagcact ttaggaggcc aagatgggag gatcacttga 19020

ggccaggagt ccgagaccag cctgggcaac atagggagac cctgtctcta caaaaaattt 19080

tttaaaaatt agctgggcat ggcggtgtgc gcttgtagtc ccagctactc aggaggctga 19140

ggcaggagga tcacttgagc ccaggaaatt gaggctgcag cgagccatga tggcaccact 19200

gcactgcagc ctgggcgtca gaacgagacc tgctctcaaa aaaacaaaca aacaacaaaa 19260

aaaaaggctt tcttaaagag acttgagaac agaaagggga acagatacat aacttatata 19320

tttatttgtt catctttcca ccttcctgga gggtggaggg gaacaggtct gtatttggag 19380

ttttgaatgc taaaagtggg aatacatgta ctgtttgcca tgatctgttc aaaagttaag 19440

ccaaatgcct tagattctcc tgaaaactgg aatgccactg taaactataa gccccacttc 19500

aaagataaaa gatcttgatg aacagggctg ggtctgtgga ctgggcctct ccccaccaca 19560

caaggaaggg tggtgccagt tgaaggaaaa tcacttaaat ccttgctgtc tcctaataag 19620

gtgtggtccc aggtagggct gtcagaatta gcaaattaaa acacagggca tctgtgaaaa 19680

ttagaatttc agataacaac aaataattgg cataggctgc ataatgtccc tcaaagatat 19740

caggtcctaa tctccagaac ctgtaaatgt gatcttattt ggaaaagggg tctttgtaga 19800

tgtggttaaa ttaaggattt tgagatgggg ggattatcct gtattatcta ggtaggtcct 19860

aaatgcagtc acactcatcc ttgtaagagg aaggaagaga gagatggaaa acacagaaga 19920

gaagacaatg tggtgatgga ggcagagatt ggagtgaggt ggccacaagc caaggactgc 19980

tggcagctac cagcagccag aaaagtccag gaaccaattc tctcttggag ctccagaggg 20040

agtgtggccc tgctgacacc ttagcttcaa cctagtgatc ctgattttgg actttggcct 20100

tcagaagtgt gagggaatga atatctgttg ttttaagcca ccaagtttat ggtcatttcc 20160

tacagcagcc acaggaatca aaaacagtaa gtatgtccca tgcaatgttt gtgacacaca 20220

ccaaaaatat tacttgttgt tcacctgaaa ttcaaattta actgggtctc ctgtatttta 20280

tttggccaac ctagttccca ggcccaaaga aagaggcttt tgaaatttgc aagaaagctg 20340

gttggagctg tcagaaagtg gactttgtaa acacagtacc accgaaccaa tttgaactgt 20400

actacctcta gacaaaagag agggcagtca gacagttgtt cgtgatttct tctttcaaca 20460

gtcatttgag cacttactac aaaacagaag ctatgtgtaa gggtggaggc gttagctgtt 20520

aatcaggacc tccaggctaa gtttctgtat tagtccgttt tcacgctgct gataaagaca 20580

tacccgagac tggggaattt acaaaagaaa gaggtttaat tggacttaca gttccaagtg 20640

gctggggaag cctcacaatc atggcagaag gcaaggagga gcaagccaca tcttacatgg 20700

atggcagcag acagacaggg agagagagct tgtgcagggg aactcctctt tttaaaacca 20760

tcagatctcg ttagacttat tcactatcaa gagaacagca cagaaaagac ctgcccccat 20820

gattcagtta cttcccacca gatccctccc acaacatgtg ggaattcaag atgagatttg 20880

ttaccatatc agttaccaac ccttccagat aaatcacgtg aaatatcgcc attaacagag 20940

tgagctcagg tggttcttca gtgcatttct gatacctgaa ccttccctgg gaatttcaca 21000

gaccatcagg ctctccaccc tttgatagca ggatagcagg gcccaggttc tgcaggagga 21060

gatgttacca caggcctgaa agggagggag gggcagatgc tacaggaaga tgctggctct 21120

ggattcgctg gaggagcttt caagggaagt agatacacac tgtctccatc atttcatgtc 21180

catcacactc taaaatgctt tggacaagaa gcaaatgtta aagacaaatg tggcccattt 21240

tcctgtacaa agagggctgc tcccatgcca ggctattggc actggtgggc atgaggcttc 21300

tctgctgccc tggccggggg gttctctcac tcaccattgg ctctctgaca cctggagaga 21360

ccaccaccct tgggctttca tgatgctcac agaatccaca ctgttggagc tttaaggagc 21420

ctggatcaac tggaacaggc agggagtact aggacagccc agcattgccc caaaatatcc 21480

aggcctgata aaagagaaaa acaggtagct cacaggaaaa ggataaaaaa aggaggaggg 21540

atttaacatg aaaaggtgct tgatctccct cataataaaa agactgctga ttccatccag 21600

gcaagtgaca gaaaaaaaaa atttaattta aaaagactgc tgataaaacc acagcgagac 21660

actgctgctc agggatctga gggtgtgggc agccaggctg ccacgcatca tgggtcggag 21720

aggaagacca cacccctgga gcagagggcg gctgatctgt cagatgccct ttgacagcac 21780

ctcagcttcc aagaattaac cctttctatg tgagcagagg catccatggg gggacacact 21840

ggtgaatcat ctgttatgta gaagtctgga aaacatcagg atggaactgg tgaaataagt 21900

gtggcctctg acggaatgga gcggtccgtc tgcactgctg cgggtgcccc tcagatcctg 21960

tgggtcagtg agaaaagcag tgaggaacaa ggcaggtact gtgtactgtc ctctgcgtgc 22020

aaggaaggcc agcgcatgca acagagtcca cacagacata gcctaactct ggaaggaaga 22080

atgagaatgc agtttcagtg gtggcctctg gtggggagaa actgggtgaa gggagatgtc 22140

atttccattt ctctactatt aattttgtat taccatgctt aaatgttact ttttaccttt 22200

tttttttttt ttgagacagg gtctctctct gttgcccagg caggagtgca gtggtacaat 22260

catggttcac tgcagcctga acctcccagg ctcaagcaat cctcccacct cagcctcctg 22320

agtagctggg actataggca cgcataccac cgtgcccagc tatttttttt aatcaagatg 22380

gagtttttct atgttgccca ggctggtctc aagctcctgg actcaagcaa tcctcctgcc 22440

tcagcctccc aaagggctga gattaaaacg tgagtcaccc tgcccagcca attgcttttt 22500

aaaaaagatt aaatgcatgt atacgctcag gcatcagcac acttggaaag gatgaaaata 22560

tccggaagaa gggttctttt aaaaggctcc tcaagtgatg ctggcaggca tgacgaatgt 22620

ccctggtcac aaaagctctg atctggccta accctgtcat gttagagact ggagtgcgtg 22680

tgtgtgcgcg caaagtgtgg ggggatgggg gtgagtgtgt gtggtgtgta agcatgagtg 22740

tgtatgtgtg tggtgtgggg gtgtgtgctg tgtgagcgtg tgtgagtctg tgtgtgtagt 22800

gtgtgtgtga agtatgtggt gtgtatgtgt gacgtgaggt gtgtgtggtg tgtgagttgt 22860

gtatggtgtg tgcatgagca tgtgtgtggg catgtgatgt gtgtgtggtg tgtaagcatg 22920

tgtgagtgtg tatgtttgag catgtgtggt gtgttgtgat atgtgtgtgg tgtgtgagca 22980

tgtgtgtgtg atgtgtctgt gtgtggtgtg tgtgagcatg tgtgttgtgt gtgtggtgca 23040

tgtgtgtggc gtgtgagcgt gtgtgtgcat tgtgtctgtg agcatgtgtg agtgtgtgtg 23100

tgttcagcat atataaggca tgtaactgaa cacagcactt tagagggctc tcctggagtc 23160

agagggggtg ggtaggagga gaagggaggt gggctagtgt gctgaagtat ctactccttg 23220

tcatagtctg tgacaaccca gactagccca tgagccaccc tgttccctgc atttccaatg 23280

agacctcggt ggacatgttc cctgaggtga ggctgactga tgtcatttga cgatcttgat 23340

gccaaatcct tttatatcaa aaacaaccag aacactctct tttctcttag tgctttcacc 23400

cagatgacca catttcatcc tcccagccac tctgggccag gtggcactgc tggtttgaaa 23460

gggaggtctc ccctggagta acttccgtgg gcggattcac accctgccca cagtcctgtc 23520

ccagtcagcc caccatggtg gtctccggtt cctccagaat tcccgctttt cagctcatcc 23580

ccacattccc ggagggactg agagcgcagc cccagggccc tgctctttgg gggccgtctc 23640

tacacccaga gaagcagcaa ggcattccta ggtttctctt tcagatgcag aacttcagtg 23700

ttcagagatg ttcccactgg tcctgagagg gctcagttca gctttaatga ctgcgctgtt 23760

gcgtgtgctc tgcagagggc gggtggccca gcgtggctga ctgcagtttt cctgacgtgg 23820

agcccgagcc tgccccgctg tttattaatt aaggatcact ctgcttgcag aaccctgaac 23880

tccccagaac tgtgaggtgg gagaaccccg agaggccacc tggccccact tcccacctgc 23940

tgcccaaacc ccctctctgc cttcctgaca gtcaccccaa ctcccagtga tccccatcaa 24000

ccatctgaca aggggactga gagggaagag aaaggagggg cccaaagagg aaggtaaaac 24060

tgtcgggaac agcccccaaa tgtgtgacag ccttcagtgg agttgcccac tttccctttt 24120

ctcctccctg caggacctcc cttctcccca gtcctcccca acttctgagg ttacattgag 24180

aaaagtctgc agagaggtgc cagcatcaca aggtgttaag gaccacgagt ttggcatttt 24240

aacagatgcc agagccactt gagaaatgtg gtaactaagc ccagagaggt acagttaacc 24300

tccccagagt cacacagcag gttcatggca aagctggact agcacaggtg tccttcccct 24360

gcagatcccc ttctgtgccc cacatcacct ccctccagtg tctgggccac ctggagatgg 24420

gccctcagac tcacccggcc agaggtgcca tctcatggga gaggtctggc caggaagcat 24480

cgatatttga gatcccaaga aatgaagact tggcctgtca gatgacagac ttcggtcatg 24540

ggaacacgtg atctgtttta cacatgcgtc ccctcagcag cagctttcca gaacattccc 24600

actttcttct gtagtgagaa gaactctttc cctgcagcct cctgcccaac tcctccttca 24660

gtgtctttgc ttcagtgtct ttgataaacc attctgcttt gcagagtgcg agctctgcct 24720

tgcagggttc gcatctgcct gtgctgagta accaacgcta aggtcgagtg gtcggtcacc 24780

tctcataaga gctagggttg tctcatgctg atgactagga cttgccctca aggagaaaaa 24840

taaatcaaaa caaaagcaaa aacagcaaac atgcatctct taaagaaggc tctgagtcca 24900

ggtaaatttc cttccactga agcagccagg ctgaattcga attatctttg cccctgctta 24960

aaaactaatg caaattttcc tagagaatat ccactaattc ctggaggggg catgggcatt 25020

cctgatgccc atgagaggac catttgctct tccctcagta tgctaaataa cagaagcgac 25080

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cagttcccaa tgacaaatgc tgtatgggaa ggggctgtag aactgccagc ccctttggtc 25200

catccgtaaa gtgaactctg tggatcctgg aggattccag cgtctttttt tttttttctt 25260

tttttttaag acagagcctt gctgtcaccc aggctggagt gcagtggcac gatctcagtt 25320

cactgcaacc tccgcctccc gggttcaagc gattctcatg tctcggcctc ccgagcagca 25380

agactacagg tgcgcaccac catgcccgac taatttttgt attattagta gagacggggg 25440

tttcactctg ttggccaggc tggtctcaaa ctcctgacct caggtgatcc acccgcctca 25500

gcctcccaaa gtgctgggat tacaggcatg agccaccatg cccagccagc atctttcatt 25560

tttctgtctg ctttggccct ttcctctctc actgtcttcc ttttccattt ccaaagtcag 25620

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tattgttatt atgccttact taagaaatgg atatgagatg catttacctg tctcttcctg 25800

ccactctgca gagccagtaa gatgtggtgg aaagggccca ggctttggag gagggctggc 25860

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tggtgtgtat aaagcagagc gcacagccag caactggccc ctagccacac tgctgagcac 26040

ctactgtgat aagctgccat tgtggtgtgt gaagcaaagg ggaaacatgc ctgctgtagt 26100

gagcttcctg tagggcaggt tgtagaacca gaggtgggtt ccaaggttac aaagggactc 26160

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aaagaaaaga ggtttaattg gctcacattg gctgggtgcg gtggctcacg cctgtaatcc 26280

cagcattttg ggaggccaag gccggcggat cacttgaggt caggaatttg agaccagcct 26340

ggccaacatg gtgaaaccct gtctcttcta aaataaaata caaaaattag ctggccatgg 26400

tggtgtgcgc ctggaatccc agctactcag gaggctgagg tggaagaatt gcttgagccc 26460

gggaggtgga ggttgcagtg agccaagatc gccccactgc actctagcct gggcagcaga 26520

ctgagactct gtctcaataa aaaaaaaaaa aaagaaaaga aaaagaattg caagaaataa 26580

attattgttt atgagctata tggtctgtgg taccttgttg tgggactggg agtcttggcg 26640

tctccctgac cctgcctgtt gctgcagcac cgctcagccc tgcctgctcc ctacctgcct 26700

cccctcggcc tctcctgcct ccaccgggcc cctggtgcct cctctagaga cagtcctcct 26760

gggaccgatt gtgttctcac ttacacgagg catccaggac tacagataac cagaggaagg 26820

ggcgcccccc ccgcctgccc tcctccctgg catcctcacg ctgcagaggt cagagcctca 26880

tcccagcccc ttacctgccc ctactctgtg gagaaccgtg gtcagttcgc caggccggat 26940

ccacgaacgg ccttgtggaa gatggtgagc tcacacccag agctggctcc gatgaccctg 27000

tctcctttac atgtttctac cttcccctcc ctaccttccc ccactgctgg gcgcagagtg 27060

gaggcagatg aggtttaaag ctcagaaggg cttaaacggg ttggggcgca gtggctcatg 27120

cctgtaatcc cggcactttg ggaggccaag gcagaggatc acttgagccc aggagttcga 27180

gaccaacctg agcaacatag tgagaccgcg tctctacaaa aaataaaata aataaaatta 27240

gctttgcagg gtggcatgca cctgcagtcc ctgctactca gaaggctgag gtgggaggat 27300

cgcttgtgcc caggagtttg aggctgcagt gagctatgct ggcaccacag cactccagcc 27360

tgagtaacag aatgagatcc tgtctcaaaa caaacaaaca aacaaacaaa agaaggctta 27420

aagggggctc caggtgggct tggcagcaca aagctatgaa gttctatctt agacacaagt 27480

tctgttactg ggcctttgca ggctggcctg ggtacctggc tgccatagac agggaacctt 27540

ccagatgagc tgcaggcgtg gagcacagga gccagggtgc tcttcctggg ctctgtccac 27600

aggcagaacg tacacagtct ttgtacacgt ccggcggctc tggtgcctat ttttgtttgt 27660

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ggctgaggca ggagaatcgc ttgcacctga gaggtggagg ttgcagtgag ccgagatcta 40020

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caactgtata actagaagtt ctccaaataa cttctgtgga gaaaaaaaag tttattaaag 40200

gttaactttt ttaaagtgct aactagaacc ttactaacac tgagatcgca ccaattgttt 40260

ataacttaga cagggccggg tgcagtggct catgcctata atcccaacac tttgggaggc 40320

cgaggcaggt ggatcacttg atgtcaggag ttcgagacca gcctaaccaa catgatgaaa 40380

ccccatctct actaaaaata caaaaattag ccaggcacgg tggtacacgc ctgtaatccc 40440

agctactggg gagggtgagg caggagaatc tcttgaaccc aggaggcgga gattgcagtg 40500

ggccaagatc gcaccattgc actctagccc cagcaacaag agtgaaactc tgtttcaaac 40560

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cactcttgat gtgtttcttt aaattatggt catgggccag gtgtaggagc tcacacctgt 41580

aatcccagca ccttgggact ctgaggaggg aggatcactg gaggccagga gttcaagacc 41640

tcgtctgtac agtaaatttt aaaaattagc caggcatggt agcattcacc tgtagtctta 41700

gctacttggg aggctgagat gggaggattg cttgagccag aactttgagg ctacagtgag 41760

ttattttcac gccactgccc tctagcctgg ctgacagagc aagacctgcc tcaaaaaaat 41820

aagtaaaaaa taaattaaat ttcaatcatt agcagtcatt aggatattta aatacagtat 41880

gttgaatcaa agttacgcat gtgtgtattt ttttttccag agagttgttt atcatgtggg 41940

ttttaattta actttaaaaa aatgttggct ggacagttgc ccaaatggta tcatcagcca 42000

tttggttgag aacgtatgtc ctgcgggctc ctctgtcact ggagttttgc tagctgacag 42060

ccactggcta gttagagact gcagtcagca cagatgcagg cgtggacttg cgcacgtaac 42120

catgtcaatg caaagccatc acttcttaaa aattctgaac cctgctgtct gagatggtgg 42180

tgcagcggat agaactctgc tctaagaggc agtagctaat tccatgtctt ctttgccctt 42240

gactagctga gtgactttgc acatggggct tgcctctctg ttgccttgtc tgcaaagtgg 42300

aatcatcttt tccttgctag acagaaggtg gaccctggac ctatggcctt tttgagtttc 42360

ccccccgctt cttagaagga cctctgatcc tactgagttt aatacccacg ggttaataat 42420

tgggaaaagc aaaggaagcg cttctgttta ggtaattata tgcatgtttt tgtctttttc 42480

tggctggaaa gatatccaag ccactgggaa ggtccgtggc tacccagggt agccctctct 42540

ggggagggct gctatatcca agagcccctc atgagaattt gaaaatcgac catggtaggg 42600

cctgctgact tttgacagct aatggtgtgc tgagaattgt ccctccaaag atgcctttcc 42660

attccctcgg gagagtctgg gcagccccta ctgggggctg ggatgctggc tcttccctca 42720

gcctccaccc caactgctct cttccctcct cccctcccca gccccctaat ttctctcaca 42780

aggctttgtt ctgcagcaac ctttcctaat gcagtcctgg cctcttcgca gcttcattac 42840

ataaccttcc gtggactcct ggtccaagga tcaccccaga aagccagtca gaggtaggca 42900

cgcagctggg gtccatttac ttaccttccc caccccctcg gaactcagag gtggtgcagg 42960

aatttggact ccaagaatta acagctccac caccatcacc agagccaaaa ctcaggatgc 43020

atgtgcttca tctgctgctt atttccagct gagagccagt ggtgccatgg ttccttaggg 43080

agccggtccc ctgatgccgg ctcctggccc caaatctctc tgatccgggc tcttccagaa 43140

tgtcttgtct ccaccatcgc ctttgaccaa tggtgtccct ttgcctggta atgtcccctt 43200

tgcctgatga tggccctgtc actcctctct ttagcacaga ggaggctgtt tcatcccttc 43260

aagcctgccc tcccttcaag tcttagctca agttcacctt ctccgcagag ccttctccaa 43320

tcttcttgac tacgtctcct ctcagctcca gcaacctctg tctctggcac tgattcctta 43380

cttagctaag agaatcacag acacttgggg ctcaggacaa tctgctttct ctcttcttac 43440

ccatggcctt ggactgtgtg tacctctttg tctccactcc caaacccaac ccccagaggg 43500

cagagagcat gttgtctgtc cctttgctca gcatgaagcc atgcgtgtgg tagatcggca 43560

gagttccata acttgtgttg accgaggggt cactttgctc tgaaattacc cctgtgtcct 43620

tcagtatttg cacagatagc ttcctggcca gaccgaatat atccaagggc atggcccacc 43680

tctgctcctg tttccaggtc cctggtgggg gttagttcat gccttcctca taatctgccc 43740

actggcctgg tcctcaaggt cttcccaact gctcagccag agttgagaaa atgggtcgct 43800

ccatcctgtt tgtgtcgttc tctccttcct ggcccactct cctgcccaca ggtatccagg 43860

ggctgcctgt agcattagag gacatacatg cacatgcgtg ggcatgggac actcacgtag 43920

cctccaagca cagcatcaat aatgcattct gtgctttata gcatggaaag ctgctctaaa 43980

ctttattaca cagtggacat gtctgaagca gctcccaaat ccacccctga gtgtgttgga 44040

attggcaagc ctatcacttg ggagtctagt ttttttgttc gttaataata gatgcttcct 44100

gtggccccag cttggcaatt ttgatttaaa gtgatcttaa ctgaagagac taatggacgg 44160

gtctgaattt gtgcctttta agcacaaagt attgctctta attaactgga ttctatcctt 44220

tgagcaggca gaggccttcc cccaagggcg tcattaacga tccacatctg gacatcttcc 44280

aaagccttct tctgtttcag gccaaccgca ggtgtgttcc tgaacaccca ggaggctatg 44340

agagccacat atgcctccca aatacacaca gtgtgcatgc ccagggacat agagcagtgt 44400

gcaaagtccc attccatctc tctccacctg ggagaggatg gctcttctgt ctgattcatg 44460

gctcaaagtg gtaaaggagc tccccactcc ccgtcccacg cctactcaga gtctgcaaat 44520

atgtatgcga tatgagagct cgtcagttag ctgtcttcag tgtggcgcac atttgaggag 44580

tctgactccc ctccagcaca ggccaatgtg cactgctctc ctatctttgt acccccactg 44640

ttgcactgtg cagaggttgg agccatagaa gtaccagagc tgtgaaagga gaggccccct 44700

ctcacctctg ccctggtctc catccccact ttctctagga agctagtagg tgctgacagg 44760

ggagagaagg gaggggaggg gtccagaaac agtggctcat gcctgcaatc ctagcacttt 44820

gggaggctga ggcaggagga tcatttgagg tcaggagttt gagaccagcc tgggcaatgt 44880

agcaagaccc tatctctaca aaaagaaaaa atgtaattag ctgggtgtgg tggtgggcac 44940

ctgtagtcct agctacttgg gaggatgagg tgggaggatt gcttgagccc aagagtttga 45000

ggttacagta agctgtgatt gcaccactgc actccagcct gggcaacaga gctgagaccc 45060

tatctcaaaa aaagaaaaaa aaaaagaaag gagagagaga gaaagaaaag aaaagaaaaa 45120

aaaaaaagaa gggaagggaa agcccagaag agtgtgggga gaggaggcgg ccgtcattct 45180

ggggccctca gtgtgcacaa ccagataaca catgctctgt gggcttttgt accattttgc 45240

ttgagcataa agaaaggaag gctgccccta aatagaaagc actctggagg caaacaaatc 45300

tgactccaat cctggccctg ccactttccc agctgaggac ttagacaagc accctagcct 45360

cttggacatt ctcagagcca tctgctgcaa gtgggtgctg ccatacccac cttactgggc 45420

aggcttgggg gaccaagggt ggtaaatggc tcagtctttc atgatgcggc cacacagcag 45480

gtgcgccatc caggtccatt tctttccttc ctttccccca aatcaagttg tcattaaagt 45540

actagtccac attaatgaaa tcaactgtat taattttcta tttgctgcta taataaatca 45600

tcagaaattt agtggcttaa accaacacaa atgtattacc ttacagttct ggaggccaga 45660

agccctccat aggtgtcact gggctgaaat caaggttttg gcaaggttgc ggtcctttct 45720

ggagggtcca ggggagaatc cattttcttc ctttttccag cttctaaagg tttcatgcat 45780

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agccagcaat ggcaggatga gtcctcacat caccttgctc tgacaccagt tctctgcctc 45900

cctcttccac atgtcaggac cctcatgatt actttgggct cactctgata atctgggatg 45960

atctctctat tttagagtca gctgactggg aaccttaatt ccatctacaa ccccaattcc 46020

tctttgccat gtacagtgac atattcacag gttctgggga ttaggacgag cctgtctctg 46080

aaaggctact ttacatgaaa attcattttt ttaattaaga tttttttttc ctcttgagac 46140

aaggtctcac tctatggttc aggctggagt gcagtggtat gatcacagct cactgcagcc 46200

tcgacgtctc tgggctcagg tgatcctccc acctcagctt ccctagtagc tggaactaca 46260

ggggtgagcc cccatgccca gctaattttt tttttttttt ttttttgaga cagagtctca 46320

ctcagtcacc caggctggtg tgcagtggtg caatctcagc tcacagcaac ctccgcctcc 46380

tgggttcaag tgattcttgt gcctcagcct cccaaggagc tgggactaca ggtgtgcacc 46440

accacgcccg actaattttt gtatttttag taaagatggg gtttcaccat gttggccagg 46500

ctggtctcaa actcctgatc tcaagtgatc caccaacctc agcctctcaa agtgctggga 46560

ttacaggtgt aagccaacat gcccggcccc agctaatttt taaatatttt ttttgtagag 46620

atggggtttt accattttgt ctaggctggt cttgaactcc tgggctcaag caaacctccc 46680

accttggtct cccaaagtgc tgggattaca gcatgagcca ctgcactcgg ccttaagaga 46740

agatttaata attaatactt tacaacaaga tctggaagag gtgggatgag taactaaatg 46800

aggatacaag taacccgggt catatttgct aatacccttg gtcacattga acttgatatc 46860

ttatcagatt ttcctaatca gctcctttag cagcagtgtt gcagcatctt atctcatttt 46920

gttttttgtt tttttgccta gcacatgcct gtaaatcact ggattgaggt gtttagatgt 46980

ttgttgtcct ttggatgctt cttataaatc catatttcat ggctccctgg aaagtgctat 47040

gcaaatgata agctgcaagg atggaaagga aattgcagtg ctcctgaatt gtaaatgggc 47100

ttttacgagg aggtttctaa ttactcgctc tttctcttga actgaggagt tgaagtgtag 47160

gtggcagatc cataacagat aatcatgtgt gtgatgtgac ttcagcctga gcgtcgagga 47220

ccaagtcaca gagcaggaac agccactctc cagtgtcctt ggggctacgt ctgaggagaa 47280

cctgggattt catatatgac ctgcactggc tggggggctc tcttgacgta acgtgttccc 47340

tctgagcatg ttacagattc tgacattctt atgttccttc tgtggagaga catgtactta 47400

gtgacctaac tcactttagc atatttttgc tcatcgtttg tgtagcttaa aggaatcaga 47460

taattacccc ctccccacta ctttcggaag cacaaatgca atgccctaga attgtactgg 47520

ggactcaaaa agaaaagaga gtagtaaaat ctattaaagg ggacaaagac agcctatata 47580

ctacaagctt tctattttta tggcagagaa tgccattttc taagtaaaca gagaactgca 47640

tttgacctgc aatatcaaat gcatggattt gatgctttgg aaagcaactg ttttctgcgt 47700

taatctgggt gtcttccgtg aaatgtcctc ctgcctttgg cttaaacact agctttgtct 47760

acagccattc catcctgaac ctgcccaatc ttgtctgaat cctggtttca ccactgacaa 47820

gctgtgtgtc cttgggcaag ttacttcacc tgtctgtgct tcagagtcct catctgtgag 47880

ttggggaatc tggacagaat ctaccccata gggcgtagtg aggatgtgtt gaattatccc 47940

aagtggctac acagagtaag cactcaaatg atgtcatcgt tgtcatgatt gctgttacca 48000

gagcctagag ttcattctga tactcgagtc tgtggcccat ccagcccagg taaggaatag 48060

ttggaggagt tgggcatgtt cagcttgaag aggagacgac aggggatatg ggatagttga 48120

atctgtgaag ggccccctgg gatgaagaac tggcatgttc tgtgtggctc cagggcactg 48180

agcaggaccc atttgccaaa gtctcaggga cacagtttct agctatagac agaaaaattt 48240

tctgtcactc agaggatgaa aatagaatga gcccccttaa gaggtaatga gctccctgtc 48300

attggaagga ttccagaaga gctaggtaac cactttaggt gctatcaagg ggcttttttc 48360

tttaaagtcc tttccaaaag cttctgagat tgcataaaca ataggaagcc atcttggtgc 48420

tttaacacaa actctcccca gtgatgaggg ttgagccaaa gccagattgg caagcagaga 48480

ggagacttgt gtacaaggag ttcctcgagt caattgcttt ttccttgttc tagccagcca 48540

gagggctcct gttggaaaac aggagaccgg agaggctgag gcctgaccaa accagcttct 48600

gcaggccagc tgggaggcca caactcctac ctacgggaaa actgaagggc atctctattt 48660

ttagattagc aaaagaaaat aaatttaagt ttgagtctcc tttgcaactt ttaaaagaca 48720

tctttattga gatgatcatt cacattctat aaaattcccc cactttgagt tacaattcag 48780

tggttttagt cttccttgat gattttgatg gtcttttctt aaggctcttg gaagacccag 48840

aagcctctca gacacaggtg ggtgtggagg gcgtagcaca gaggcagact tctcatttcc 48900

tgggtctccc ctttaatgac tctcagagac ccctccttcc ccctgcccct ggcttctacc 48960

ccaggggtgt agagttttgc cattttccaa gcagaacttc atttcctctt ctgtgtctac 49020

actctttgtg cttctttctt gccagctttt tctcctttgc ccgcccttcc ttccttcctt 49080

ccctccctcc ctccttccct ccttccctct ttccctcctt ccccccttcc acccttcccc 49140

ccttcccccc ttccctcctt ccttccttcc ctccttcctt ccttccttcc tgccttcctt 49200

ccttcctgcc ttccttcctt cctgccttcc ttccttcctt ccttccttcc ttccttcctt 49260

cctggtatgt gactaatttc tgtttcagga cataaatgtt gtccaggctg ttctttggtc 49320

tttctgttgg ataatggaca tttggcattg agagaggctg ctttttctga aatcatgttc 49380

ttggggccca gaacctaggt gtgtgcttct gactttgttt tcttcctgat ccaaattctg 49440

atatgtccat ttaaattgat ctagacccac agggcactgt gggacagatc ctcagtggaa 49500

catgactctg taacgagagc attttgtttt gtcaaaatga gaacatatta ttgcctttca 49560

tctgattgta aacataatac atgtttataa aacagtataa tgagacaaaa atgtagacac 49620

taataaggga aaatctccct aattgtattt ctcttcacag agaaagcccc tgttgggcat 49680

atatactcta gtttgtttat ttgtttgact acacatatat gtattctttt cttatgtata 49740

aaaattctga acatgcacat ttctgcaact actgttttca cttgatgatg catggacctc 49800

tctagagtgt acgtttcttc ttccttacaa agcagttggc ttcgcccagg gtacaccagg 49860

acacggtttt ggctctgtcc ccagggtgtc acgggaccag gggatgatct cacagggtct 49920

gccatctgcc ctgcctggcc ggaggctgca tcgagagggc caaggggcac cacgtgtcgt 49980

gggtactgtc aaacaagagc cttcagagcc ttccacagtc tttcttttgc ttcccagcat 50040

tgcttccccg ctggtggact ctgaatctag aactagctcc aggcgcctct ccaaattcag 50100

acgggagctg gggcactatt ataatgcaaa tctaggcaaa gccctcccaa taccaggatc 50160

cagaatgggg tggggccctt tgccctgaaa agctgtttag tttgaaaata caaacaggag 50220

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ttttacagac aatgcaaagg aggctctggg aggttgagtg acttgcccca aagtcgcaca 50400

gctcctaagt gaaggattcg gagtggactc caggcagcct ggtctgactc cctgcactgc 50460

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tgtcagacag aattcggaga tgtgtatgct tgccctggta tggcacttct ctttttttga 50580

gacagaatct cactctgtca ccctggctgg agtgcagtgg catgatctca gctcactgca 50640

acctccgcct cccaggttca agcaattctt gtgcctcagc ctcccaagta gctgggatta 50700

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tgtgttggcc aagctgatct cgaacttttg gcctcaagtg atctgcctac ctcagcctcc 50820

caaagtgctg ggattacagg catgagccac catgcctggc agtgtggcac ttcttacgtg 50880

tgttcagcgg acactgttta tcttctgtcc ctccaagacg gtgctgagct caggtcgttc 50940

attactggca gacaactgct gatttccaac agaattgcca tcctcttctc ccctgcgact 51000

ttcagagtgt gacctcagac tcaaaaatta gaagtgaaaa catcttaaaa actatcacct 51060

tttcttccta atcctcctct cccctccctg tcttccttgt tgtccccatc taatgaacta 51120

tcatggcaaa aagagcccat ttctggtcat tttctgtggc ctttcaaact cccacctacc 51180

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tccagcgctg gaaggaatga ggaacagatt ctctggttct ccttttgaag tttaccttcg 51360

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ggacaaagcc tctcctactg gctcctgctt ttctccctta ggtccagcct cctcttctcc 51540

atcttcagga gtctccttct ccactcacac gtcatgactt cagcacctcg catcagtcca 51600

gaatatgact gcttgttcaa gtgccacctt tctcatgcat ttttttctag tgacaatcac 51660

agccaccctg tggggcagga gtgtcatcat ccccatgttt caaatgaaga attgcagttc 51720

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tgactccagt ccgggttccc tttccaccca aatccatgga gggagctgag ccgagaacag 51840

gtgtccttca ggaagacgtg aagccaaagc ctccacctcc aaactcaggg gcccagggag 51900

tccaggcacc catccactca caaggctgga tatggtgcat tccaggagag gggttggggg 51960

cgagtggcct ctctgtgtac ccgtggggat agatgcgcaa gtggcatcgc cacatcgtga 52020

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cttgagatca ggagttcgag accagcctgg ccaacatggt gaaaccccat ccctactaaa 53160

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atatggtgcc atgtagggaa aattacatgt gtgcatagga gaggggtctg caaggttgtg 53460

ccctaagatg ttagagtggt tcctttgctt ttctctttta taattttgta tttgactttt 53520

aaataaggac cataaatcac ttttataaaa tacattctct ccagccccta ctactccttt 53580

aaagaataag agtggtttgc ccaagaaaga cagttttttt tgctctggtt ttcttgattc 53640

tgacatcaga ggaaactcct tctcatccac ttggggctct gggttcaggg gattcatttc 53700

aggcagatta aagtggtgac caggggcatt cgtggacaca gggagggaca ggagcaccat 53760

cagtttgtct cacacaacca ctgtcatcct cactgaaggc tgttgcctga tcaaaaacag 53820

tattgggcca ggcacggtgg ctcacacctg taataccacc actttgggag gctgaggtga 53880

gtggatcact tgaggtcagg agttcgagat caacctggcc aacatggtga aaccttgtct 53940

ctactaaaag ttcaaaaatt agccaggcgt ggtgggtgcc tgtagtccca gctacttggg 54000

aggctgaggc aggagaattg cttgaacccg agaggtagag gttgcagtga gccgagatgg 54060

caccaccaca ctccagcctg ggcgaccgag ggggactctg tcttaaaaaa aaaaaaaaaa 54120

aaaaaaaata tatatatata tatatgtcaa aaatggggta gtttttagat ctatagtagt 54180

tctaaaaaca aaggccatcc aagcatgaca gatttacaag cactattggc tattccagta 54240

gttacaatgg aggagagaag cttttagtta aaacaaacaa acaacacaac aaacccagaa 54300

accttaggtc aaaaccaaaa ttgtcctctc agacacaatc tgggaatttt ctcatgacag 54360

tgggcattag ccaactgaca tcagcagcaa ccatccgtgt gcacacagtg gcaccacctc 54420

ctcccaaaaa gcagccttca tctatgccct catacaatcg ttgattattc tctttggatt 54480

gaggcccgga attatttaag tttcttcttg ccagcatgag tctttccttt ctgtatgctc 54540

cttatcttct ctctttaatt tggcagttct gcttgaaatc tgggtctttc attagtagta 54600

gttcaatttg gttccagaac attctgtggt gtgatgcaat gtgaccagag ctcacacttc 54660

agagctcttc aagggccagt cttactgagc acctcccagt ggctgcctgt gtgctgggcg 54720

ccacttgtgg tgggcaggag agaggagggg acacaaaagg agacacagct ccttcttaga 54780

agctcaaagt tggggaccag ctgccacaga agagtatgtt tagcatctga gacaccaaga 54840

tccagcgtca caagggtgtt tattaagcct cctcatctct ttctttttct tttttttttt 54900

ttttttcctc aggcagtctt actctgtcac ccaggctgga gtgcagtggc atgatctcgg 54960

ctcactgcat gcaaccacca cctcccgggt ttaagcaatt ctcctgcctc agcctcccca 55020

gtagctggga ttacaggtgc ccaccaccac acccagctaa tttttgtgtt tttagtagag 55080

acagggtttc accatgttgg tcaggctggt ctcgaactcc tgacctcaga tgattcaccc 55140

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tgattcatct atagtatgtt tgacttgatg acctccagtt accttagaca gaggttctca 55260

tctaagctcc aactttccat ttcctttgtc ctcgtctttc cccttaaccc ctccacattt 55320

ctctcaaaat caccccactt ctaaaaaata ctgtttattt ttcttttaaa tttcaaatta 55380

tctatactca ttgaaataaa tcaaaatagc atggaataag cgaaaaaaat ggatcccacc 55440

cttccccact cccattccct agggctaacc atagttaacc atttaatgac taggtttttt 55500

tgttgttgtt attttttatt tatttatttt gagacagagt cttactctgt cacccaggct 55560

ggagtgcagt ggtgtgatct cggctcactg caacctctgc ctcccaggtt caagcattct 55620

cctgcctctg cctcctgagt agctgggatt acaggtgcct gccaccacac ctggctaatt 55680

tttgtacttt tggtagagac agggtttctc aatgttagcc aggctggtct cgaactcctg 55740

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ccctaacatt tatctttata ccttaaagca aaacagctgg accataagca ttcaagaaca 55980

aactgtgaat aaggagaaag ttctcccagg aaacaagagc tttagttatg ttgggccagc 56040

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tgacaggtct gctgctggtg ccaggatgtc tgggttttga agcctggctc cattacatac 56160

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ttatgtcagc ataatagttt gttgtgtgaa ttaaatgagg taataactgg aaatgcttca 56280

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tggagaacaa agcgcatgtt aaggttattt ttggattcta ggtttatctc tgcttggtct 56460

tcagttacct acaagagatc catttagggg atttttgttt gtttttaacg atagctttat 56520

tgagatataa ttcatatgcc ataaaagtca ctcttttaaa atgtttccgg tatattcaca 56580

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gggttttagc atcaaaatat cagaattcaa gccttgctct ctgcttacta gctgtgtgac 57060

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agccaaagct gtcccttcag gtaagctgca cagaagatgt gaactctgct gcaaagactc 57900

tattctttgg gagcaaaagg gacccagggt ctcacctgca catccctgtc cctgagggcc 57960

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cgtgctgtgt gacttccctt atacgaaata tccagaagag atacatccat ggtgacagaa 58680

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cagcctttct tctgggtttg gtgagaatgt tttggaacta gatagaggtg atagttgtac 58800

aacattgtga atgtactaaa tgccactgaa tcattcattt taaatcgttc tttacgttgc 58860

atgaatttta agtcaatcaa aaacagttgt ttgaaaagag aaaagcctat gggtagcggc 58920

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aggcaccaac agtgactcag ctagcccctt cccccacccc gccccccggg cctcaattta 59220

gctaaaaaac cacagggacg gactcaggag gcaatacctt tccaagggtc cctaaaaaat 59280

gtcccatttt agtgtccagg tttcactcaa ctttagtgcc tcccctaaaa tgtgttcctt 59340

acctcccacc ccactgcatc taagtcactg cctgagaaaa caggattgag gaaaggagaa 59400

aggaagagag agagagagga ggagagagag agagagggag gaaggctgat ggatttagaa 59460

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gccaggtcct tggctaggat gccagggtcc cctgcctctc acctggcctg ggctggaggc 59880

ctcctgctgt cctgtcactg atcactaccc cgccccagcc tcctgagtta gaagacacag 59940

gctaaagtag agtatttctt cattgaaaaa cccatacaaa ataaaggttc ataaaaaata 60000

aaaatttaga ctgggtgctg tggctcacac ctgtgatccc agcactttgg gaggccaagg 60060

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tctctacaaa aaatacaaaa aattagccag gcatggtggt gcatacctgt ggtcccagct 60180

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ccaaatggtt tgggcggcaa agaacctgaa ggttgagaga agtggcttgg ttacccagct 60300

gttggatgtg agacctggcc actgcttctt ccatacccta gacctgcacc ctgacatctc 60360

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tcagtcagtg ttggttgtaa gactgagaag agtcacttca ttttgctctc cagggacatc 60780

tttctgggtc ctattttctg cctatgtcaa gtagcgcctc aaggatgctc ctgaaaatgg 60840

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tcccatgcat tccacttttt tccccaaaag aaaatattga cccttgagag gcacacagtt 61080

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aaggagtcta aaaactctgg cacgtgggcc aaaactgtcc ttgagctaag aatgattttc 61620

acatttttaa gtggttgaaa aatgaaataa aataagatga tgttttgtga cacatgaaag 61680

ctatgggaaa ttcaaattct aatatctata aatagtgttt tatcagaaca cagtcatgct 61740

catttattta tgctcgatgg ctgctttccc gctacaatta cgttgagcag ttacaacaga 61800

gaccacgtgg cccacaaagc cttacaatat ttactatctg gccctttcca gaaaaaaatg 61860

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ctctggagtt catgaccagc ctgggcaaca tagtaagact ccatctctac aaaaaataca 61980

aaacattagc caggcatggt ggtgcacacc tgtggtccta gccactcggg agactgaggt 62040

gggaggatcg cctgagccca ggaagtcgag gctgcagtga gctgtgatgg caccactgca 62100

cctcagcctg ggcgacagag caagaccttg tctccaaata aataaataat gcaaagtaaa 62160

ataaataaaa ccatataaaa aggaatcaat ttaaaattat aatgaaagct ggccgggcat 62220

ggtggctcac gcctgtaatc ccagcacttt gggaggctga ggtgggtgga tcacgaggcc 62280

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caggagaatg tcttgaaccc gggaggtgga gcttgcagtg agccgagatc gtgccacttg 62460

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gttccctttg actgtgtgac ccccatcccc tatttcccaa ccgtccaagc ccacctctag 62760

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tattttctca aatacacttc ttggctccat tccttccttt ccatcacctc tgccttttca 62880

ctgcatgctt ggaccactgc agtcagctcc ctatgaacag ttgctctcta cccatccaat 62940

cggccccgcc tgctgctgcc aaattcaccg agggcacctc tgtggtgctg cctgtggaca 63000

aagtccaagc cagccacctc acccacctac aggtgagtgg ggagcagcca gcgtgtccag 63060

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cttttttttt tttctttttc ctttttgaaa ggagtctcac tctattgccc aggcaggagt 63300

gcagtggtgc aatctcagct cactgcaacc tccgcctcct aggttcaagc gattctccag 63360

cctcagcttc ccaagtagct gggattacag gtacactcca ccatgcccgg ctaatttttg 63420

tgtttttagt agagacgggg tttccctatg ttggccaggc tggtcttgag ctcctgacct 63480

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ctccttcaga ggctctctcc aaagggagct gctctctcta gaacccatga atttggaata 63960

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tcatcacgtg aaactcatct ggaactctag caggttcttt tatatatata tatatatata 64080

tatatttttt attattatac tttaagttct agggtacatg tgcacaacat gcaggtttgt 64140

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ttcatccatg tccctacaaa ggacatgaac tcatcatttt ttatggctgc atagtattcc 64440

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ctgttgtttc ctgacttttt aatgatcgcc attctaactg gtgtgagatg ttatctcatg 64800

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acattaatag actgtttttt agagcacttt taggttcaca gtgaaactga gtggaaggta 66660

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aagttcatag tttacattag taaaacatca tctttcatct ataagcacaa aaattttttg 66840

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tatggtacat atgtggaaag gaacatttgg tagttagtgc ccctgatgtt tacaaaggct 67440

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aggctggagt gcagtggtgt aatctcagct cactgcaacc tccacctgcc aggttcaatt 69360

gattctcctg cctcagcctc cccagtagct gggattacag gcacctgcca catgcctggc 69420

taattattgt atttttagta gagatggggt tttaccatgt tggccaggct ggtctcgatc 69480

tcctgacctc aggtgatcca cccacctcgg cctcccaaag tgctgagatc acaggcgtga 69540

gccaccatgc ctggccgtca cctggtggtg ttgaatatga actgctgcgg tgttggtaaa 69600

ttaagcaagc agatagatgt aaataacgct tgggcaggaa tatggagcac gggatgagga 69660

tgggcggcca actgttagag agggtagcag ggaggctgag atctgcctgc catgaactgg 69720

gaggagaggc tcctctctct cttcaccccc actctgcccc ccaacactcc tcagaactta 69780

tcctctcctc ttctttcccc aggtgaactt tgaaccagga tggctgagcc ccgccaggag 69840

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ggctacacca tgcaccaaga ccaagagggt gacacggacg ctggcctgaa aggttagtgg 69960

acagccatgc acagcaggcc cagatcactg caagccaagg ggtggcggga acagtttgca 70020

tccagaattg caaagaaatt ttaaatacat tattgtctta gactgtcagt aaagtaaagc 70080

ctcattaatt tgagtgggcc aagataactc aagcagtgag ataatggcca gacacggtgg 70140

ctcacgcctg taatcccagc actttggaag gcccaggcag gaggatccct tgaggccagg 70200

aatttgagac cggcctgggc aacatagcaa gaccccgtct ctaaaataat ttaaaaatta 70260

gccaggtgtt gtggtgcatg tctatagtcc tagctactca ggatgctgag gcagaaggat 70320

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tgagcaacag agcaagaccc tgtcaaaaaa aaaagaaaag aaaaaagaaa gaaagaaatt 70440

taccttgagt tacccacatg agtgaatgta gggacagaga ttttagggcc ttaacaatct 70500

ctcaaataca gggtactttt tgaggcatta gccacacctg ttagcttata aatcagtggt 70560

attgattagc atgtaaaata tgtgacttta aacattgctt tttatctctt acttagatca 70620

ggcctgagtg gcctctcttt agcaagagtt ggttagccct gggattctta ctgtagccac 70680

attaataaac aacatcgact tctaaacatt ctataatacc atcttttggc caaattgact 70740

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ttaatgctaa aaataagaaa acaccttgca gcccagggta tgggtagtgc atggaagccg 71160

tggagttgtg aggtgggaag tgacctctgc tggatatgtc tattcaggaa gattgctgga 71220

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cacagggagt ggccatccca gcttggagag gttccaggac tggttgggag gcacgtttca 71340

gatttctatc tgttgaatca gcgaagatat tggattatga ggaatttggg aattaggaaa 71400

gtgggtgcag gtgggttggg ggtaggtgaa ggaagacatg ggcgtattgg gggagcaggg 71460

gctgctcaga ggtgttccag aagctctggg tgaggaggtg agagggaccg gggaatgcag 71520

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ttattatact ttaagttcta gggtacatgt gcacaacgtg caggtttgtt acatatgtat 71760

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ataataattt taaaaattat ccgggcatag tggcatgcac ctatagtccc agctactcaa 72060

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ccaccactgc actccagcct gggcgacaga gacccccatg tcaaataata ataataataa 72180

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ctcccacttc ccccactccc gctttccctc tccttctctc cccactccat ctttttcttt 72300

ctctgctgtt tctcgtccct ccctcctctc catcccacaa cactgcctac cctgtccctg 72360

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cgaaggttag cctgttgaaa ccactttctc ccagctgccc ccctggcagt tggtgctgct 72480

gggggaaact gggattgggg gccagatttt gcctcttttc ctgacaaaga gagatgaaga 72540

gttctctcac caggtgcctg ggactggggt gtgggtgtcc cagcctatcc cagcgcatct 72600

gttctgcatc atgattaata gtgctgcttt cagccgggcg cggtggctca cacctgtaat 72660

cccagcactt tgggaggcta aggtgggcag atcacaaggt caggagttcg agaccagcct 72720

ggccaacatg gtgaaacctc gtctctacta aaaatacaaa aattaaccag gtgtggtggt 72780

gggtgcctgt agtcccagct acttgggagg ctgaggcagg agaatcactt gaatctggga 72840

agcagaggtt gcagtgagcc aagatcgtgc cactgcactc cagcctgggt gacagagcga 72900

gactccgtcc taaaaaaaaa ggagttttgc tctgtcgccc aggctggagt gtagtggcgc 72960

catctcggct caccgcaacc tgcgcctccc gggtgcaagc gattctcctg cctcagcctc 73020

ccaagtagct aggattacag gcgcctacca ccacgcccgg ccagttcttg tatttttaga 73080

agagacgggg tttcaccctg ttggccaggc tcgtctggga ctcctgacct caggtaatcc 73140

gcccacctca gcctcccaaa gtgctgggat tgcaggcatg agccaccgtg cccagtcaac 73200

tccttctcaa aaaaaaaaaa atagtgctgc tttctctttc aagtgtcctg atttgggtga 73260

tagtaaatgc cactctactt ataagggatc tacctcagaa tgctaattgg gacatttttg 73320

tagcactcta ctgttggcag caggtgatgc tcacaacagc ccgtgagggt ggatgacgtc 73380

cgcttcacag atgacaaagg agcctcatgc tcagaccgtg ggctgccaga gcaggtccat 73440

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ctgaaaagta gatgaaagtt ggttacctat aaactagtgc accctaatga attaaaaggt 74700

gttgatgagt taacttgtta tgccttccag ataagacatg caaatggggc ttcttcctcc 74760

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catttgtcca aagccttctt gcggcagttt gcaggctttt gcaaaagctc caggaccaag 75000

gagctatgtt catgctggaa gcttgttcag gattagctgt tctttgtggg atgggtgcag 75060

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ctaacaagta aaaaccaaat tctgtgctcc cccatcctgg gccattcctg gtttctctac 75360

tgctgttggt gataccacca tcagcttgtc catcatgacc ctggccagtt cctcccacaa 75420

ccctccacag cacccaggga cctcacctcc attccatccg acacagatct cctcaccaca 75480

aaccttggtt ttgcaacagc agccatgaga cctttacacc ctccgccctt catcctgtcc 75540

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gacttccatg ttcaagatgt ctcatgttca gaaaggcccc tggaaaagga ggaaggggag 75780

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tcctatccaa tgacttccct tagcttctta tcagccaccc ctgtctgccc aggaggctgg 75900

aagatgtggc cttttaactg ggcacagctc tgtcctctat catatcaggg ctctgttccc 75960

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actaaataaa ataaaatact caagttcctg ctggtgagca tgagcagtgc tacactgggc 76260

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aaattctgat ggaagcttta catgttacca tcacatccat ccatctatcc acccatccat 76860

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cacccaccca tccatccatc catccatccc ttcatccatc ccatcatcca tccaattata 76980

catacatcca atcatatatc tgtacataat ccattcttcc ctcggttcat ccatccatcc 77040

attcatccat ccatccaccc atcccttcct tcatccttcc tatcatccat ccaatcatat 77100

atctgtacat aatccattct tccctcggtt catccatcca tccattcatc catccatcca 77160

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tctgcacatc accagctcat ccatctatcc atttatccat ccatccttcc ttccatccat 77280

cattcatcca tcatacatac atctaaccat acatctctac atcattcatt cttccatcga 77340

ttcatccaat tatccatcat tccttcctcc atccatccca ttatccattt gatcatacat 77400

atatcatcta tacatcatcc attcatccat ccatccatcc atccacccat atcttcatcc 77460

aatcaatcat acatacatcg aatcatctac acatcaccca tccatccatc catccattca 77520

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tacattcata catgcatcta atcattcaat tatacataca cacatccata taattctaca 77700

tccaattata cctccatcca attacacatt catacaccca cctaataaat tattaattca 77760

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ccaccatcca gtcatctatc caataataca ttcatccaat catccatcca tccatccacc 77880

cattcatcca tccatccgtc cgtccaccca tcatggtatg agccatgatt taccacgatg 77940

gtcccctgtg gacagcccag gtggggcaga actgaaggga agcccagggc tgcccccata 78000

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ccctatcggc tggccatggg cctgccctgg agtcttttgc tctgtgtggc catccttcct 78360

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tgcatctgct gctccccctg gctgagagat gtgctcactc cttcggtgct ttgcaggaca 79560

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cactgcactc tagcctgggt gacagaacga gaccctgtct caaaaaaaaa aaaaaagaaa 89520

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aggctgaggc aggagaatcg cttgaaccag ggagtcagag gttgcagtga gctgagatcg 89760

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aaaaagaaaa agaaaaagaa ctgtgattgg ggaggacggt cactttcctg ttcttactga 97200

tcagaaggga tattaagggt acctgattca aacagcctgg agatcactgc tttcaaccat 97260

tacctgcctt atttattttt agttactgtc cttttttcag tttgtttccc tcctccatgt 97320

gctgactttt attttgattt tatttatgtt tatgtttaag acatccacac gttcctctgc 97380

taaaaccttg aaaaataggc cttgccttag ccccaaacac cccactcctg gtagctcaga 97440

ccctctgatc caaccctcca gccctgctgt gtgcccagag ccaccttcct ctcctaaaca 97500

cgtctcttct gtcacttccc gaactggcag ttctggagca aaggagatga aactcaaggt 97560

aaggaaacca cctttgaaaa gaaccaggct gctctgctgt ggtttgcaaa tgtggggttt 97620

gtttatttgt tttttagcct caaagacctt tcttcaaatg agttctggca tagaagcacc 97680

gtgtaaaata gttagaattc tgggcaaagg ggaaaagaga gctgggggcc atccctctca 97740

gcaccccaca ggctctcata gcagcagctc ctaagacacc tggtgggacc ttggtttcga 97800

aatcgctact ctaaggctgg gcacggtggc tcacacctgt aatcccagct ctttaggagg 97860

ccgaggaggg tggatcacct gagatcagga gttcgagacc agcctggcta acatggcaaa 97920

accctgtctc tactaaaaat acaaaaatta gccgggcgtg gtgttatgcg tggtggtaat 97980

cgcagctact cgggaggctg aggcacaagg attgcttgaa ccccagaggc agaggttgta 98040

gttagctcca gcttgggcga cagagcaaga ccctgtcgca aaaattgttt aaaaaacaaa 98100

cccaaaattg ctactctcat tgggttcctt tgcccattcc tgattttggc aagagaaatg 98160

cttccagatt gccctgatct gggtaggaca gcatcacgcc atagcaacac tgccccgtga 98220

gctcactgcc ccctcaacta gcttgtggtc cttggttaat gtcagtttct tttttgagtt 98280

tgtgttatgt ctaagggtca tctgctgggt aacggaaccc agggactgcc ctagtcccta 98340

gactgtgcca tgcccgactc tgccagcttt gtcagtgatg ctggtgctcg cctcctcggg 98400

tgctcgcctg gtctgagcac acccaaggag ttcttgaggc cttagggttg tttgcgagag 98460

aatgaaagaa cacgacctag ctctctttag catccttggt caggttcaac actgccccca 98520

ggggcctctg gtggagccaa ccaccatcag ccaaataaat ccataattag agtcagaaaa 98580

tggatgtctg catatgtgta gtgcactaat gtcctgccga tgattgacat ggagtggaga 98640

gtgacctgat cattgctgtg agctctgctg gccttggcac aactcatgct gataactaat 98700

gcacacagtt cctctgggag gaaatgtcct cagggaactt ggagtttggg tggggatgtg 98760

ggtttgtgtg cccagcaagc ccttgtggtt gtagcagaca ctagtggcat ctaggaggca 98820

aagggtcacc ccagtcttag ccacgttttg agtcaaggtg gcggagtggg gctggtgttg 98880

actcttggtg gcagtaactt ttcccaatgg tgaaaaaccc ctctatcatg tttcatttac 98940

agggggctga tggtaaaacg aagatcgcca caccgcgggg agcagcccct ccaggccaga 99000

agggccaggc caacgccacc aggattccag caaaaacccc gcccgctcca aagacaccac 99060

ccagctctgg taagaagaac gttctcttga atcttagagg aagctgaagc tctcagaggt 99120

acagccttca ttttaggagg ccttaggcca ctgagaatga ataacccctg gcagctggtc 99180

agcagcttgc agtttactaa gcactggagt cttcattgcc ttctcagtcc ttttgatttc 99240

tgaggcaaat gttgaatccc tacctttttt tttttttttc ttttgagaca gagtttcgct 99300

tttgttatcc aggccggagt gcagtggtgt gatctcagct cactgcatcc tccacctccc 99360

aggttcaagc gattctccta cctcagcctc cctagtagct gggattacag gcacctgcca 99420

ctatgcccgg ctaatttttt gtatttttag tagagacagg gtttcaccat gttggccagg 99480

ctggtctcga acgcctgacc tcaggtgatc cacctgcctc ggcctcccaa agtgctggga 99540

ttacaggcat gagccaccac tcccagcctg aatcctcact ttttatcaat gaagaaattg 99600

aggctgattc tgcagcatga taaaaaaaaa tacagaaaaa ggaaaaaaaa gaaagaaatc 99660

gagcctctga gagtttgctt gactgagtct aaccagctca ttttaaaccc gaggaaaatg 99720

cagtcacatg actactaagt ggcagctctc ggagcctctc tggccccaag tccagggttc 99780

catagaggca gccccagcat ggcatgtttt cagtccccaa atgagactct ggagacaaat 99840

gtctctggag acagagcagc agcctggata agtcacaatg ggtgacgtca ctcagggctc 99900

aacccctggg cagcttaact tgctagggac gttaggagtc tgctgcaaaa cctgagggtc 99960

ttagctgagc agtcacaggc tgggcccgtt gccctgggct cctgtgagta aaacccagtc 100020

aattttgagt acccagtaag gcatccattg agttattttg cagccaggag tgctattaag 100080

aacagtcgcg gctgggcgtg gtggctcatg cctgtaatcc cagcactttg ggaggccaag 100140

gtgggcggat cacctgaggt caggagttcg agaccagctt ggccaacatg gcaaaacccc 100200

gtctctaata aaaatacaaa ataattagct gggcgtggtg gcgggcgcct gtaatcccag 100260

cttctcagga gggtgaggaa ggagaatcac ttgaacccag gaggcagagg ttgcagtgag 100320

ctgagatcgc accattgcac tccagcctgg atgacaaaag tgagattcct tctcaaaaaa 100380

aaaaaaaaaa aaacagtcgt cctctttggg gattagggac agcctgcctg cctgcccgag 100440

cacttctctc ttccattgcc ccagtgaagt attccaggcc cctgggttta gactctgcac 100500

catgtagggg tgtctgacct gcacttgctc cttggtggca cgggcagcct atggcacttg 100560

ctgcgggctg tgaccaaagc ctggcctgga tcttggatct tggtgactct gcttctccct 100620

ggcctgaggg agctgcccag agcctgccca ccacctgctg cgtgtctttg cggtggcatt 100680

tctcgcacac atgccgtgcg gtggcacccc caaggatggc cattcactaa ggcccattgt 100740

ttttgtcttt tcgcttcgtg ttttctggcc tggtgttttt ctcatataca tgtgatccag 100800

ggataattcc cagaattttg acaggatttt aagtagcgtt tggatcctgc tgtttttttt 100860

tcacttaaca tcgggccagt tgactcacac tctgtttttt gttgttgttt ttttgagacg 100920

gagtctcact gtgtcaccca ggctgaagtg cagtggcaca atcttggcat actgcaacct 100980

ctgcttccca aattcaagca gttttcctgc ctcagcctcc tgagtagctg ggactacagg 101040

cacaggccac cacgccctgc taatttttgt atttttagta aagacagggt ttcaccattt 101100

tggccagcct agtctcgaac tcctgacctc aagtgatccg cccacctcgg cctcccaaag 101160

tgctgggatt acaggggact cacactttgt aacaacctga aacaacgtga tgcatttccc 101220

tttgggtctt acctgctctt cggtggctgc ctgcaggtgg agagaccctc ccccttgggc 101280

ccctcgacct tgtttcagaa tggggcccct gctgggccag ctgtgggtgc ctgccacgtg 101340

aaggactcat taaggccctg tttaagcctg atgataataa ggctttcgtg gatttttctc 101400

tttaagcgac taagcaagtc cagagaagac caccccctgc agggcccaga tctgagagag 101460

gtactcggga gcctacttcg ctgggagcag cctccctttg cgtgtgtggc cattcactgg 101520

cttgtgtttc tagagccggg aggacccttt tctgcaatgc agggttcaca cagggttcgc 101580

agcctgaaga tggagcagtc cgaattctct tccctgtgca gtttgcgcag ctgtgtttgt 101640

ctgatgggct ttctaatcct gtgtgctctc cttgacttca gggacaatgg cattacaggc 101700

atgagccacc atgcctggct gtctccctat gtttcagatg aagacatagg cttaaggagg 101760

tcaggtgact tgcccacgac cactctgtaa ataagaggca tgaaaagtat ttggagccac 101820

caccaccaag cccactggtc accctgggtc tctgaagtca gggaggcagg aggatgggag 101880

gtctgaggag gcagagaggc tgagcctgga ggccctggag gccgaggccc catctgttgt 101940

ttccttatgt ggaaaataag aggcttcatt tgtcctattg ccacagagcg tactacttca 102000

ggaacatcca agacatggaa atccgcaggg cacggtggct cacgtctata atcccggcac 102060

tttgggaggt tgaggtggga gaatcgcttg aggccagaag ttcaagacca gcctgagcaa 102120

catagtcaga ccccgtctct ataaaaaaca ttatttttaa aaaagacatg gaagtcaaat 102180

tctaaaaact ggtgctggct gggtgcggtg gctcatgcct ataatcccag cactttggga 102240

ggccgaggcg ggtggatcac ctgaggtcag gagttcaaga ccagcctggc caacatggta 102300

aaacctctac taaagaaatc tttactgaaa atacaaaaat ccagtctcta ctaaaataag 102360

tctctactaa aaatacaaaa attagccagg cgtggtgctg cacacctgta atatcagcta 102420

ctcgggaggc tgaggcagga gactcgcttg atcccatgca gcggaggttg cagtgagccg 102480

agatcacgcc attgcactcc agcctgggca tcagaataag actccgtctc aaaaaaaaaa 102540

ccacaaaaaa acaaaacaac aacaaaagaa aactagtgct tattcgtcac tggccaagct 102600

gcccattggc tacatgggtg cttcaaagag ctgcccttct ccaggtctgg ccagcaggta 102660

tgtgttacag caaatgcctg gggcagcggc aggggcattg ctgcgggaag cttctggact 102720

tgcaggaaag ctaagttctc agactgcagg ggagctaagc acacctcggc acagggtgag 102780

gcctgcggtt ctcagacttc agtctttgtg gagcttgaga aaaatgaggc tttgcaggtc 102840

ccacccctag agattctgct ctatccactc ttgaagggga tcgagaaatt tgcattttgc 102900

aactcccact ttcctccttg aaagctccgg agattctgac gcagggttcc gtgggccaca 102960

ctttggaaaa tacagaccca tgagatagaa taccagactg ttgaagtgta acgggggcct 103020

gggaagtgca gtaacagaag caagtttgag ggtaaaggac acccagagga gggagggaca 103080

gcatctgcat ggagaggaga agagaccccc cagcagcttc cagggtgttg gaagggtgcg 103140

ctagtaactg ctatgcatgg caggtgggga actgtacgtc agggcacagc agcatgaagc 103200

ggtatggctc gtgtggacag ctagggacag gcaggcgtgg agcaggcatc ctgttctgaa 103260

ggccaaatcc cacagaggag ccagggtgct ggcaggagcc ctgaactagc cgaacagctg 103320

aacagctgaa cattcaccct gtggggaaag ggtcagaagc gtccaggctt gagggcacag 103380

ctgggtctcg tcactgcatc acccttattt aggataaagg ccctgaagaa ttgtattaga 103440

ggttggcaaa gcatatctac cacctcctgg agccacgctg gccgcaggga ttataattat 103500

ttccattttc aaattaaggc ctctgagctc agagagggga agttacttgt ctgaggccac 103560

acagcttgtt ggagcccatc tcttgaccca aagactgtgg agccgagttg gccacctctc 103620

tgggagcggg tattggatgg tggttgatgg ttttccattg ctttcctggg aaaggggtgt 103680

ctctgtccct aagcaaaaag gcagggagga agagatgctt ccccagggca gccgtctgct 103740

gtagctgcgc ttccaacctg gcttccacct gcctaaccca gtggtgagcc tgggaatgga 103800

cccacgggac aggcagcccc cagggccttt tctgacccca cccactcgag tcctggcttc 103860

actcccttcc ttccttccca ggtgaacctc caaaatcagg ggatcgcagc ggctacagca 103920

gccccggctc cccaggcact cccggcagcc gctcccgcac cccgtccctt ccaaccccac 103980

ccacccggga gcccaagaag gtggcagtgg tccgtactcc acccaagtcg ccgtcttccg 104040

ccaagagccg cctgcagaca gcccccgtgc ccatgccaga cctgaagaat gtcaagtcca 104100

agatcggctc cactgagaac ctgaagcacc agccgggagg cgggaaggtg agagtggctg 104160

gctgcgcgtg gaggtgtggg gggctgcgcc tggaggggta gggctgtgcc tggaagggta 104220

gggctgcgcc tggaggtgcg cggttgagcg tggagtcgtg ggactgtgca tggaggtgtg 104280

gggctccccg cacctgagca cccccgcata acaccccagt cccctctgga ccctcttcaa 104340

ggaagttcag ttctttattg ggctctccac tacactgtga gtgccctcct caggcgagag 104400

aacgttctgg ctcttctctt gccccttcag cccctgttaa tcggacagag atggcagggc 104460

tgtgtctcca cggccggagg ctctcatagt cagggcaccc acagcggttc cccacctgcc 104520

ttctgggcag aatacactgc cacccatagg tcagcatctc cactcgtggg ccatctgctt 104580

aggttgggtt cctctggatt ctggggagat tgggggttct gttttgatca gctgattctt 104640

ctgggagcaa gtgggtgctc gcgagctctc cagcttccta aaggtggaga agcacagact 104700

tcgggggcct ggcctggatc cctttcccca ttcctgtccc tgtgcccctc gtctgggtgc 104760

gttagggctg acatacaaag caccacagtg aaagaacagc agtatgcctc ctcactagcc 104820

aggtgtgggc gggtgggttt cttccaaggc ctctctgtgg ccgtgggtag ccacctctgt 104880

cctgcaccgc tgcagtcttc cctctgtgtg tgctcctggt agctctgcgc atgctcatct 104940

tcttataaga acaccatggc agctgggcgt agtggctcac gcctataatc ccagcacttt 105000

gggaggctga ggcaggcaga tcacgaggtc aggagttcga gaccaacctg accaacaggg 105060

tgaaacctcg tctctactaa aaatacaaaa atacctgggc gtggtggtgg tgcgcgccta 105120

taatcccagc tactcaggag gctgaggcag gagaatcgct tgaacccagg aggcagaggt 105180

tgcagtgagc cgagatagtg ccactgcact ccagtttgag caacagagcg agactctgtc 105240

tcaaaacaaa ataaaacaaa ccaaaaaaac ccaccatggc ttagggccca gcctgatgac 105300

ctcatttttc acttagtcac ctctctaaag gccctgtctc caaatagagt cacattctaa 105360

ggtacggggg tgttggggag gggggttagg gcttcaacat gtgaatttgc ggggaccaca 105420

attcagccca ggaccccgct cccgccaccc agcactgggg agctggggaa gggtgaagag 105480

gaggctgggg gtgagaagga ccacagctca ctctgaggct gcagatgtgc tgggccttct 105540

gggcactggg cctcggggag ctagggggct ttctggaacc ctgggcctgc gtgtcagctt 105600

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ggggcatttg gacggagggt ggccaccagt gcacatgggc accttgcctc aaaccctgcc 105720

acctcccccc acccaggatc ccccctgccc ccgaacaagc ttgtgagtgc agtgtcacat 105780

cccatcggga tggaaatgga cggtcgggtt aaaagggacg catgtgtaga ccctgcctct 105840

gtgcatcagg cctcttttga gagtccctgc gtgccaggcg gtgcacagag gtggagaaga 105900

ctcggctgtg ccccagagca cctcctctca tcgaggaaag gacagacagt ggctcccctg 105960

tggctgtggg gacaagggca gagctccctg gaacacagga gggagggaag gaagagaaca 106020

tctcagaatc tccctcctga tggcaaacga tccgggttaa attaaggtcc ggccttttcc 106080

tgctcaggca tgtggagctt gtagtggaag aggctctctg gaccctcatc caccacagtg 106140

gcctggttag agaccttggg gaaataactc acaggtgacc cagggcctct gtcctgtacc 106200

gcagctgagg gaaactgtcc tgcgcttcca ctggggacaa tgcgctccct cgtctccaga 106260

ctttccagtc ctcattcggt tctcgaaagt cgcctccaga agccccatct tgggaccacc 106320

gtgactttca ttctccaggg tgcctggcct tggtgctgcc caagacccca gaggggccct 106380

cactggcctt tcctgccttt tctcccattg cccacccatg cacccccatc ctgctccagc 106440

acccagactg ccatccagga tctcctcaag tcacataaca agcagcaccc acaaggtgct 106500

cccttccccc tagcctgaat ctgctgctcc ccgtctgggg ttccccgccc atgcacctct 106560

gggggcccct gggttctgcc ataccctgcc ctgtgtccca tggtggggaa tgtccttctc 106620

tccttatctc ttcccttccc ttaaatccaa gttcagttgc catctcctcc aggaagtctt 106680

cctggattcc cctctctctt cttaaagccc ctgtaaactc tgaccacact gagcatgtgt 106740

ctgctgctcc ctagtctggg ccatgagtga gggtggaggc caagtctcat gcatttttgc 106800

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gcctctgtgt gagtggatga ttcaggttgc cagagacaga accctcagct tagcatggga 106920

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ttggcccagt tcttacagct ctgaagagag cagcaggaat ggggctgagc agggaagaca 107040

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cgggagcccc aggttatgac gtcaccatgc tgggtggagg cagcacgtcc aaatctacta 107220

aagggttaaa ggagaaaggg tgacttgact tttcttgaga tattttgggg gacgaagtgt 107280

ggaaaagtgg cagaggacac agtcacagcc tcccttaaat gccaggaaag cctagaaaaa 107340

ttgtctgaaa ctaaacctca gccataacaa agaccaacac atgaatctcc aggaaaaaag 107400

aaaaagaaaa atgtcataca gggtccatgc acaagagcct ttaaaatgac ccgctgaagg 107460

gtgtcaggcc tcctcctcct ggactggcct gaaggctcca cgagcttttg ctgagacctt 107520

tgggtccctg tggcctcatg tagtacccag tatgcagtaa gtgctcaata aatgtttggc 107580

tacaaaagag gcaaagctgg cggagtctga agaatccctc aaccgtgccg gaacagatgc 107640

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gcagtgttcc ctccagactg taaaagggag cacctggcgg gaagagggaa ttcttttaaa 108060

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agacaacatt tatggggcac ttctgagcac caggctctgt gctaagagct tttgccccca 109260

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agggtgtgtg ttcagcacta aggggtgtga agcttgagcg ctaggagagt tcacactggc 109620

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ctctttcctc cctcctcata caccactgac cattatagag aactgagtat tctaaaaata 110760

cattttattt atttattttg agacagagtc tcactctgtc acccaggctg gagtgcagtg 110820

gtgcaatctc ggctcactgc aacctccgcc tcccaggttg aagcaactct cctgcctcag 110880

cctccctagt agctgggatt acaagcacac accaccatgc ctagcaaatt tttatatttt 110940

tagtagagga ggagtgtcac catgtttgcc aagctggtct caaactcctg gcctcaggtg 111000

atctgcctac cttggtctcc caaagtgctg ggattacagg tgtgagccac cacgcctgcc 111060

cttaaaaata cattatattt aatagcaaag ccccagttgt cactttaaaa agcatctatg 111120

tagaacattt atgtggaata aatacagtga atttgtacgt ggaatcgttt gcctctcctc 111180

aatcagggcc agggatgcag gtgagcttgg gctgagatgt cagaccccac agtaagtggg 111240

gggcagagcc aggctgggac cctcctctag gacagctctg taactctgag accctccagg 111300

catcttttcc tgtacctcag tgcttctgaa aaatctgtgt gaatcaaatc attttaaagg 111360

agcttgggtt catcactgtt taaaggacag tgtaaataat tctgaaggtg actctaccct 111420

gttatttgat ctcttctttg gccagctgac ttaacaggac atagacaggt tttcctgtgt 111480

cagttcctaa gctgatcacc ttggacttga agaggaggct tgtgtgggca tccagtgccc 111540

accccgggtt aaactcccag cagagtattg cactgggctt gctgagcctg gtgaggcaaa 111600

gcacagcaca gcgagcacca ggcagtgctg gagacaggcc aagtctgggc cagcctggga 111660

gccaactgtg aggcacggac ggggctgtgg ggctgtgggg ctgcaggctt ggggccaggg 111720

agggagggct gggctctttg gaacagcctt gagagaactg aacccaaaca aaaccagatc 111780

aaggtctagt gagagcttag ggctgctttg ggtgctccag gaaattgatt aaaccaagtg 111840

gacacacacc cccagcccca cctcaccaca gcctctcctt cagggtcaaa ctctgaccac 111900

agacatttct cccctgacta ggagttccct ggatcaaaat tgggagcttg caacacatcg 111960

ttctctccct tgatggtttt tgtcagtgtc tatccagagc tgaagtgtaa tatatatgtt 112020

actgtagctg agaaattaaa tttcaggatt ctgatttcat aatgacaacc attcctcttt 112080

tctctccctt ctgtaaatct aagattctat aaacggtgtt gacttaatgt gacaattggc 112140

agtagttcag gtctgctttg taaataccct tgtgtctatt gtaaaatctc acaaaggctt 112200

gttgcctttt ttgtggggtt agaacaagaa aaagccacat ggaaaaaaaa tttctttttt 112260

gtttttttgt ttgcttgttt ttttgagaca gagtttcact ctgtcgccca ggctggagtg 112320

cagtggtgcg atctccgccc actgcaagct ccacctcccg ggttcatgct attctcctgt 112380

ctcagcctcc caagtagctg ggactgcagg tgcccgccac cacacctggc taattttttt 112440

gtatttttag tagagacggg gtttcaccgt gttagccagg atggtctcaa tctcctgacc 112500

tcgtcatctg cctgcctcgg cctcccaaag tgctgagatt acaggcgtga gccaccgtgc 112560

ccggccagaa aaaaacattt ctaagtatgt ggcagatact gaattattgc ttaatgtcct 112620

ttgattcatt tgtttaattt ctttaatgga ttagtacaga aaacaaagtt ctcttccttg 112680

aaaaactggt aagttttctt tgtcagataa ggagagttaa ataacccatg acatttccct 112740

ttttgcctcg gcttccagga agctcaaagt taaatgtaat gatcactctt gtaattatca 112800

gtgttgatgc ccttcccttc ttctaatgtt actctttaca ttttcctgct ttattattgt 112860

gtgtgttttc taattctaag ctgttcccac tcctttctga aagcaggcaa atcttctaag 112920

ccttatccac tgaaaagtta tgaataaaaa atgatcgtca agcctacagg tgctgaggct 112980

actccagagg ctgaggccag aggaccactt gagcccagga atttgagacc tgggctgggc 113040

agcatagcaa gactctatct ccattaaaac tatttttttt tatttaaaaa ataatccgca 113100

aagaaggagt ttatgtggga ttccttaaaa tcggagggtg gcatgaattg attcaaagac 113160

ttgtgcagag ggcgacagtg actccttgag aagcagtgtg agaaagcctg tcccacctcc 113220

ttccgcagct ccagcctggg ctgaggcact gtcacagtgt ctccttgctg gcaggagaga 113280

atttcaacat tcaccaaaaa gtagtattgt ttttattagg tttatgaggc tgtagccttg 113340

aggacagccc aggacaactt tgttgtcaca tagatagcct gtggctacaa actctgagat 113400

ctagattctt ctgcggctgc ttctgacctg agaaagttgc ggaacctcag cgagcctcac 113460

atggcctcct tgtccttaac gtggggacgg tgggcaagaa aggtgatgtg gcactagaga 113520

tttatccatc tctaaaggag gagtggattg tacattgaaa caccagagaa ggaattacaa 113580

aggaagaatt tgagtatcta aaaatgtagg tcaggcgctc ctgtgttgat tgcagggcta 113640

ttcacaatag ccaagatttg gaagcaaccc aagtgtccat caacagacaa atggataaag 113700

aaaatgtggt gcatatacac aatggaatac tattcagcca tgaaaaagaa tgagaatctg 113760

tcatttgaaa caacatggat ggaactggag gacattatgt taagtgaaat aagccagaca 113820

gaaggacaga cttcacatgt tctcacacat ttgtgggagc taaaaattaa actcatggag 113880

atagagagta gaaggatggt taccagaggc tgaggagggt ggaggggagc agggagaaag 113940

tagggatggt taatgggtac aaaaacgtag ttagcatgca tagatctagt attggatagc 114000

acagcagggt gacgacagcc aacagtaatt tatagtacat ttaaaaacaa ctaaaagagt 114060

gtaactggac tggctaacat ggtgaaaccc cgtctctact aaaaatacaa aaattagctg 114120

ggcacggtgg ctcacgcctg taatcccagc actttgggag gccgaggcgg gccgatcacg 114180

aggtcaggag atcgagacca tcctagctaa catggtgaaa ccccgtctct actacaaata 114240

caaaaaaaag aaaaaattag ccgggcatgg tggtgggcgc ctgtagtccc agctactcgg 114300

gaggctgagg caggagaatg gcgtgaaccc gggaggcgga gcttgcagtg agccgagatc 114360

gcgccactgc actccagcct gggcgacaag gcaagattct atctcaaaaa aataaaaata 114420

aaataaaata aaataataaa ataaaataaa ataaaataaa ataaaataaa taaaataaaa 114480

tgtataattg gaatgtttat aacacaagaa atgataaatg cttgaggtga tagatacccc 114540

attcaccgtg atgtgattat tgcacaatgt atgtctgtat ctaaatatct catgtacccc 114600

acaagtatat acacctacta tgtacccata taaatttaaa attaaaaaat tataaaacaa 114660

aaataaataa gtaaattaaa atgtaggctg gacaccgtgg ttcacgcctg taatcccagt 114720

gctttgtgag gctgaggtga gagaatcact tgagcccagg agtttgagac cggcctgggt 114780

gacatagcga gaccccatca tcacaaagaa tttttaaaaa ttagctgggc gtggtagcac 114840

ataccggtag ttccagctac ttgggagacc gaggcaggag gattgcttga gcccaggagt 114900

ttaaggctgc agtgagctac gatggcgcca ctgcattcca gcctgggtga cagagtgaga 114960

gcttgtctct attttaaaaa taataaaaag aataaataaa aataaattaa aatgtaaata 115020

tgtgcatgtt agaaaaaata cacccatcag caaaaagggg gtaaaggagc gatttcagtc 115080

ataattggag agatgcagaa taagccagca atgcagtttc ttttattttg gtcaaaaaaa 115140

ataagcaaaa caatgttgta aacacccagt gctggcagca atgtggtgag gctggctctc 115200

tcaccagggc tcacagggaa aactcatgca acccttttag aaagccatgt ggagagttgt 115260

accgagaggt tttagaatat ttataacttt gacccagaaa ttctattcta ggactctgtg 115320

ttatgaaaat aacccatcat atggaaaaag ctcctttcag aaagaggttc atgggaggct 115380

gtttgtattt tttttttctt tgcatcaaat ccagctcctg caggactgtt tgtattattg 115440

aagtacaaag tggaatcaat acaaatgttg gatagcaggg gaacaatatt cacaaaatgg 115500

aatgggacat agtattaaac atagtgcttc tgatgaccgt agaccataga caatgcttag 115560

gatatgatat cacttctttt gttgtttttt gtattttgag acgaagtctc attctgtcac 115620

ccaggctgga gttcagtggc gccatctcag ctcactgcaa cctccatctc ccgggttcaa 115680

gctattctcc ttcctcaacc tcccgagtag ctgggttgcg caccaccatg cctggctaac 115740

ttttgtattt ttagtacaga cggggtttca ccacgttggc caggctgctc ttgaactcct 115800

gacgtcaggt gatccaccag ccttgacctc ccaaagtgct aggattacag gagccactgt 115860

acccagccta ggatatgata tcacttctta gagcaagata caaaattgca tgtgcacaat 115920

aattctacca agtataggta tacaggggta gttatatata aatgagactt caaggaaata 115980

caacaaaatg caatcgtgat tgtgttaggg tggtaagaaa acggtttttg ctttgatgag 116040

ctctgttttt taaaatcgtt atattttcta ataaaaatac atagtctttt gaaggaacat 116100

aaaagattat gaagaaatga gttagatatt gattcctatt gaagattcag acaagtaaaa 116160

ttaaggggaa aaaaaacggg atgaaccaga agtcaggctg gagttccaac cccagatccg 116220

acagcccagg ctgatggggc ctccagggca gtggtttcca cccagcattc tcaaaagagc 116280

cactgaggtc tcagtgccat tttcaagatt tcggaagcgg cctgggcacg gctggtcctt 116340

cactgggatc accacttggc aattatttac acctgagacg aatgaaaacc agagtgctga 116400

gattacaggc atggtggctt acgcttgtaa tcggctttgg gaagccgagg tgggctgatt 116460

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aaatacaaaa aatttgccag gtgtggtggc atgtgcctgt ggtcccagct acttgggagg 116580

ctgaagtagg agaatcccct gagccctggg aagtcgaggc tgcactgagc cgtgatggtg 116640

tcactgcact ccagcctggg tgacaaagtg agaccctatc tcacaaagaa aaaaaacaaa 116700

acaaaaaacc caaagcacac tgtttccact gtttccagag ttcctgagag gaaaggtcac 116760

cgggtgagga agacgttctc actgatctgg cagagaaaat gtccagtttt tccaactccc 116820

taaaccatgg ttttctattt catagttctt aggcaaattg gtaaaaatca tttctcatca 116880

aaacgctgat attttcacac ctccctggtg tctgcagaaa gaaccttcca gaaatgcagt 116940

cgtgggagac ccatccaggc cacccctgct tatggaagag ctgagaaaaa gccccacggg 117000

agcatttgct cagcttccgt tacgcaccta gtggcattgt gggtgggaga gggctggtgg 117060

gtggatggaa ggagaaggca cagccccccc ttgcagggac agagccctcg tacagaaggg 117120

acaccccaca tttgtcttcc ccacaaagcg gcctgtgtcc tgcctacggg gtcagggctt 117180

ctcaaacctg gctgtgtgtc agaatcacca ggggaacttt tcaaaactag agagactgaa 117240

gccagactcc tagattctaa ttctaggtca gggctagggg ctgagattgt aaaaatccac 117300

aggtgattct gatgcccggc aggcttgaga acagccgcag ggagttctct gggaatgtgc 117360

cggtgggtct agccaggtgt gagtggagat gccggggaac ttcctattac tcactcgtca 117420

gtgtggccga acacattttt cacttgacct caggctggtg aacgctcccc tctggggttc 117480

aggcctcacg atgccatcct tttgtgaagt gaggacctgc aatcccagct tcgtaaagcc 117540

cgctggaaat cactcacact tctgggatgc cttcagagca gccctctatc ccttcagctc 117600

ccctgggatg tgactcgacc tcccgtcact ccccagactg cctctgccaa gtccgaaagt 117660

ggaggcatcc ttgcgagcaa gtaggcgggt ccagggtggc gcatgtcact catcgaaagt 117720

ggaggcgtcc ttgcgagcaa gcaggcgggt ccagggtggc gtgtcactca tccttttttc 117780

tggctaccaa aggtgcagat aattaataag aagctggatc ttagcaacgt ccagtccaag 117840

tgtggctcaa aggataatat caaacacgtc ccgggaggcg gcagtgtgag taccttcaca 117900

cgtcccatgc gccgtgctgt ggcttgaatt attaggaagt ggtgtgagtg cgtacacttg 117960

cgagacactg catagaataa atccttcttg ggctctcagg atctggctgc gacctctggg 118020

tgaatgtagc ccggctcccc acattccccc acacggtcca ctgttcccag aagccccttc 118080

ctcatattct aggagggggt gtcccagcat ttctgggtcc cccagcctgc gcaggctgtg 118140

tggacagaat agggcagatg acggaccctc tctccggacc ctgcctggga agctgagaat 118200

acccatcaaa gtctccttcc actcatgccc agccctgtcc ccaggagccc catagcccat 118260

tggaagttgg gctgaaggtg gtggcacctg agactgggct gccgcctcct cccccgacac 118320

ctgggcaggt tgacgttgag tggctccact gtggacaggt gacccgtttg ttctgatgag 118380

cggacaccaa ggtcttactg tcctgctcag ctgctgctcc tacacgttca aggcaggagc 118440

cgattcctaa gcctccagct tatgcttagc ctgcgccacc ctctggcaga gactccagat 118500

gcaaagagcc aaaccaaagt gcgacaggtc cctctgccca gcgttgaggt gtggcagaga 118560

aatgctgctt ttggcccttt tagatttggc tgcctcttgc caggagtggt ggctcgtgcc 118620

tgtaattcca gcactttggg agactaaggc gggaggttcg cttgagccca ggagttcaag 118680

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tggtggcacg cacctgtagt cccagctact tgggaggctg aggtgggagg attgcctgag 118800

tccgggaggc ggaagttgca aggagccatg atcgcgccac tgcacttcaa cctaggcaac 118860

agagtgagac tttgtctcaa aaaacaatca tataataatt ttaaaataaa tagatttggc 118920

ttcctctaaa tgtccccggg gactccgtgc atcttctgtg gagtgtctcc gtgagattcg 118980

ggactcagat cctcaagtgc aactgaccca cccgataagc tgaggcttca tcatcccctg 119040

gccggtctat gtcgactggg cacccgaggc tcctctccca ccagctctct tggtcagctg 119100

aaagcaaact gttaacaccc tggggagctg gacgtatgag acccttgggg tgggaggcgt 119160

tgatttttga gagcaatcac ctggccctgg ctggcagtac cgggacactg ctgtggctcc 119220

ggggtgggct gtctccagaa aatgcctggc ctgaggcagc cacccgcatc cagcccagag 119280

ggtttattct tgcaatgtgc tgctgcttcc tgccctgagc acctggatcc cggcttctgc 119340

cctgaggccc cttgagtccc acaggtagca agcgcttgcc ctgcggctgc tgcatggggc 119400

taactaacgc ttcctcacca gtgtctgcta agtgtctcct ctgtctccca cgccctgctc 119460

tcctgtcccc ccagtttgtc tgctgtgagg ggacagaaga ggtgtgtgcc gcccccaccc 119520

ctgcccgggc ccttgttcct gggattgctg ttttcagctg tttgagcttt gatcctggtt 119580

ctctggcttc ctcaaagtga gctcggccag aggaggaagg ccatgtgctt tctggttgaa 119640

gtcaagtctg gtgccctggt ggaggctgtg ctgctgaggc ggagctgggg agagagtgca 119700

cacgggctgc gtggccaacc cctctgggta gctgatgccc aaagacgctg cagtgcccag 119760

gacatctggg acctccctgg ggcccgcccg tgtgtcccgc gctgtgttca tctgcgggct 119820

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tgcggtctag cctgtgacct ggcagagagc caccagatgt cccgggctga gcactgccct 119940

ctgagcacct tcacaggaag cccttctcct ggtgagaaga gatgccagcc cctggcatct 120000

gggggcactg gatccctggc ctgagcccta gcctctcccc agcctggggg ccccttccca 120060

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agctctgcag ggcctgctgt ccccctccct gccctccagg tatcctgacc accggccctg 120180

gctcccactg ccatccactc ctctcctttc tggccgttcc ctggtccctg tcccagcccc 120240

cctccccctc tcacgagtta cctcacccag gccagaggga agagggaagg aggccctggt 120300

cataccagca cgtcctccca cctccctcgg ccctggtcca ccccctcagt gctggcctca 120360

gagcacagct ctctccaagc caggccgcgc gccatccatc ctccctgtcc cccaacgtcc 120420

ttgccacaga tcatgtccgc cctgacacac atgggtctca gccatctctg ccccagttaa 120480

ctccccatcc ataaagagca catgccagcc gacaccaaaa taattcggga tggttccagt 120540

ttagacctaa gtggaaggag aaaccaccac ctgccctgca ccttgttttt tggtgacctt 120600

gataaaccat cttcagccat gaagccagct gtctcccagg aagctccagg gcggtgcttc 120660

ctcgggagct gactgatagg tgggaggtgg ctgccccctt gcaccctcag gtgaccccac 120720

acaaggccac tgctggaggc cctggggact ccaggaatgt caatcagtga cctgcccccc 120780

aggccccaca cagccatggc tgcatagagg cctgcctcca agggacctgt ctgtctgcca 120840

ctgtggagtc cctacagcgt gccccccaca ggggagctgg ttctttgact gagatcagct 120900

ggcagctcag ggtcatcatt cccagaggga gcggtgccct ggaggccaca ggcctcctca 120960

tgtgtgtctg cgtccgctcg agcttactga gacactaaat ctgttggttt ctgctgtgcc 121020

acctacccac cctgttggtg ttgctttgtt cctattgcta aagacaggaa tgtccaggac 121080

actgagtgtg caggtgcctg ctggttctca cgtccgagct gctgaactcc gctgggtcct 121140

gcttactgat ggtctttgct ctagtgcttt ccagggtccg tggaagcttt tcctggaata 121200

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cctgcctttc cagcaagatt tttcagatgc tgtgcatact catcatattg atcacttttt 121320

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cttaagcgtt tgctgagcaa atgtctgggt cttgcacaat gacaatgggt ccctgttttt 121440

cccagaggct cttttgttct gcagggattg aagacactcc agtcccacag tccccagctc 121500

ccctggggca gggttggcag aatttcgaca acacattttt ccaccctgac taggatgtgc 121560

tcctcatggc agctgggaac cactgtccaa taagggcctg ggcttacaca gctgcttctc 121620

attgagttac acccttaata aaataatccc attttatcct ttttgtctct ctgtcttcct 121680

ctctctctgc ctttcctctt ctctctcctc ctctctcatc tccaggtgca aatagtctac 121740

aaaccagttg acctgagcaa ggtgacctcc aagtgtggct cattaggcaa catccatcat 121800

aaaccaggta gccctgtgga aggtgagggt tgggacggga gggtgcaggg ggtggaggag 121860

tcctggtgag gctggaactg ctccagactt cagaaggggc tggaaaggat attttaggta 121920

gacctacatc aaggaaagtg ttgagtgtga aacttgcggg agcccaggag gcgtggtggc 121980

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gcgtggtggc aggtgcctat agtcccagct actcacaagg ctgaggcagg agaatggcat 123060

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caaaaaccta aaagaatata aatggattgt ttgtaacaca aaggacaaat gtttgagggg 123240

atggataccc cattttccat gatgtgatta ttatacattg tgtgtctgta tcaaaacatc 123300

tcatgagccc cataaatata tacacctaac tatgtaccca caaaaattaa aaaaatatat 123360

tttttaaggt gaagagggag gcgagatgct ggccttaacc cctaacccgt tgttctccct 123420

gcaagctgtc cacagggcct ctcagactcg aggttcagct atatggatgc atgagcttgg 123480

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agaaagaaag aaagaaatca gtgctgtcta tacttctttc tgcagtgatg gaaatattct 124320

gtatctgtgc tgtccagtat agtagccact agctacatgt ggcacttgaa acatggctgg 124380

tacagttgag gaagagtggc tgccatatcg gacgacacag ctatagattc tgtcacccca 124440

ccccgagagt ccagagcggg gacttctgcc ttaggcccta ttcagggctg atttttactt 124500

gaacccttac tgtgggaaga gaaggccatg agaagttcag tctagaatgt gactccttat 124560

tttctggctc ccttggacac tttgtgggat ttagtctccc tgtggaaagt attccacaag 124620

tggtgccact accccagctg tgagagcagc tgggagctgc ttttgtcatc tttccctgga 124680

aagtcctgtg ggctgtctct tcctcatgcc ttgtcccatg cttgggcatg gtgtcaagcg 124740

tcaggaggga gaaagggtcc ttatttattt atttagagag ggacccttct tctgttccca 124800

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attctcctgc ctcagcctcc tgagtagctg agattacagg cacatgccaa catgcccggc 124920

taattttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttgagatgg agttgtactc 124980

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gattcaagca attctcctgt ctcagcttcc caagtagctg ggattacagg tgcccgccac 125100

catgctcaac taatttttgt attttttttt tagtagagac gaggtttcac catgttggtc 125160

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ggattacagg catgagccac cacgcccggc ctgaaagggt tcttatttag tgtgcatttt 125280

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ggccgaggca ggcagatcag gaggtcagga gattgagacc atcctggcta acacagtgaa 125460

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ctgtcattgt cttcttccct ccagagcagt ggcacccaat ctaatttttg ctgtgcccca 126000

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cctggacaat atcacccacg tccctggcgg aggaaataaa aaggtaaagg gggtagggtg 126240

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tttttgtttt tatttatttt tatgtattta aggcagggtc tctgtattag tccattctca 126540

cactgctaat aaagacatac ccaagactgg gtaatttata aaggaaagag gtttaatgga 126600

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cactatcatg agaacagcac gggaaagacc ctcctctatg attcaattac ctcccaccag 128280

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gacacagcca aaccatatca gggcgtccca gaaagggtat agggtctgag acccaagtca 128400

gcatgagaaa gtatgcttct catggtggcc cagttgggtg gaagtggcag ccgggccgtc 128460

tttccaccag gccactcaag tagcagctga gagacccctg ccctggccag tccccgccct 128520

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ggtcgctatc caaagtgaga aaacgaggag ggaccaggag gctgtccgcc tcaagagatg 128820

tgggggccag gtccagttat ctggggaagc agtaagcttc tctgctgttt ctaaccccag 128880

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cgctgagtct cagcttcttg gctccttctg tttcaaactc gtccatgtga tagctcagga 129300

agggtaggca gggccctgcc ccctactcag aaaacaccat cctggtcctg gggatccccg 129360

cagcattagt cccctgtttt cccagtgtat tgagaaaaat tgctaacaag cagtggggca 129420

caccaccagc ctcctgggtt cctttcagtt tggggatttt tggacattcc caggaatgtc 129480

ttaaaaaaca cttcaaaaaa cattaacata aatattttta tcaaagcctg tattaaatgg 129540

tctttcaaga aaatacagta acaggtcagg catggtggct catgcctgta accccagcac 129600

tttgggaggc caaggcaggc agatcacctg aaatcaggag ttcaagacca acctggccaa 129660

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ttttctctac gcccattcaa gcccctgcaa taggggccct tcaccccgca tccatggact 130020

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ttggctttac cagatgctca aagagcctag gacccaaaaa gggctgagaa tgaccgtgtc 130140

ggccacttca gggtcatcag gaattgctgt gcactgctca cttctccagt gaacactttc 130200

tgcttctgtg tttcctggta tcctttggga ctcctggcta ggtcatgtgt ttctctactt 130260

tcaaaagggc ttcagccagg cacgatggca tgagcctgta gtcccagttg ctctggaggt 130320

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agatgattga tagatagata gatagataaa tagatggata gataagtcgc tagacagtca 130440

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ccagtgttgc ccacagttgc tgcccctcca aactcatcag tcactggcaa acaggaggaa 130560

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ctccttccac attttccttt gcaatctggc aatatctatt aaaataaaat gtgcatgcct 130680

tttgacctaa gagcttcact tctaggaccc acttacacgt gtgtgacatg atgttcatac 130740

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cagcctacac atccatccac agaggagtag atgccttttg gtacatccgt ggcgacggaa 130860

tactaagcag cctgtgtatc tatacactca cacgtgtttg tttatgtgtg gaatatctct 130920

ggagggtaca caagaaactt aaaatgatca ctgtctctgg ggagggtacc tgggtgcctg 130980

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cgggcagatt gcttgcgtcc aggagttcaa gaccagcctg ggcaacatag caaaaccccg 131160

tttctattaa aaatacaaaa aattagccag gtgtggtggc atgcacctgt aatcccagct 131220

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gagattgtgc caccgcactc tagcctgggc gatagagcaa gaccctgtct caaaaacaaa 131340

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gctcgggact tcaaaatcag tgatgggagt aagagcaaat ttcatctttc caaattgatg 131880

ggtgggctag taataaaata tttaaaaaaa aacattcaaa aacatggcca catccaacat 131940

ttcctcaggc aattcctttt gattcttttt tcttccccct ccatgtagaa gagggagaag 132000

gagaggctct gaaagctgct tctgggggat ttcaagggac tgggggtgcc aaccacctct 132060

ggccctgttg tgggggtgtc acagaggcag tggcagcaac aaaggatttg aaacttggtg 132120

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gggggtgggg gcctgctgtg ggtcagtgtg ccaccctctg cagggcagcc tgtgggagaa 132420

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ccttcccacg gccactgcag tcacccctgt ctgcgccgct gtgctgttgt ctgccgtgag 132840

agcccaatca ctgcctatac ccctcatcac acgtcacaat gtcccgaatt cccagcctca 132900

ccaccccttc tcagtaatga ccctggttgg ttgcaggagg tacctactcc atactgaggg 132960

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acactgttcc caaagccttg accagagcac ctcagcccgc tgaccttgca caaactccat 134280

ctgctgccat gagaaaaggg aagccgcctt tgcaaaacat tgctgcctaa agaaactcag 134340

cagcctcagg cccaattctg ccacttctgg tttgggtaca gttaaaggca accctgaggg 134400

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ctgagtccca gcaattctcc taagttgaag ggatctgaga aggagaagga aatgtggggt 134580

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catggattcc aaggacaaga aagtcatata gaatgtctat tttttaagtt ctttcccacg 135900

cacccttaga taatttagct cagaacagga aatgatagta ttaataaaag ctggacatca 135960

ggattaacag ctctctctgg ggccctgaag gtgagagttc tcagacttgc tcatttgcag 136020

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caaaacagta atccatcata ttattcctta gtaactatgc caaggtcatg atactgaatc 136440

cttagattgt ttcaaaatac tacttttctt tgctcttcct gatgtgtttg ccaccgcagg 136500

cagatgttta agtaaaacag attttaactg cagctacaaa agcagcaaca ggccagcaaa 136560

agagaagtgc tatctcagag agcatggctt tcagagccac aagagacagc ctcactggct 136620

gtttcagctt gactgccatg caaagaagag agcagaggga gaaccagccc cacccactta 136680

ttcatcttgt acaaaaaaaa agcacctacc agcctaggct acatagtgag acactatctc 136740

cacaaaaaac ccacgaaaac tagctgggta tggtggcaca tgcctacagt cccagctact 136800

ggtaaggctg tggtgggagg atctcttgag gccaggaagg agatccaggc tgcagtgagc 136860

caagattgca ccactgcact ccagtctgga caatcgagca agatcccatc tcaaacaata 136920

aaaaaaaaaa gcgtgtaacc tcctcagaag aaagatgtta taatctcagg cagcaggcaa 136980

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<400> 2

000

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<400> 3

000

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<400> 4

000

<210> 5

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 5

aagattgggt ccctggacaa t 21

<210> 6

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 6

agcttgtggg tttcaatctt tttatt 26

<210> 7

<211> 19

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Probe

<400> 7

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<210> 8

<211> 18

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成寡核苷酸

<400> 8

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<210> 9

<211> 23

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 9

aggacagagt gcagtcgaag atc 23

<210> 10

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 10

aggtcagctt gtgggtttca a 21

<210> 11

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 探针

<400> 11

cacccatgtc cctggcggag g 21

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用于减少tau表达的化合物和方法

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