一种取代二氢茚类化合物的一锅法合成
阅读说明：本技术 一种取代二氢茚类化合物的一锅法合成 (One-pot synthesis method of substituted indane compounds ) 是由 董志兵 马婕 于 2020-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种取代二氢茚类化合物的一锅法合成,向苯基溴化镁格氏试剂和碘代异丙烷的混合溶液中缓慢滴加溶有远端双键卤代芳烃和PEPPSI的混合溶液,该反应液室温搅拌5-15min。随后反应液用饱和NH-4Cl溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩有机相并经柱色谱分离后即得所述的取代二氢茚类化合物。本方法催化体系中的过渡金属盐PEPPSI和碘代异丙烷是商业化的产品；该催化反应所需的条件温和,易于操作；涉及的反应能一锅法合成目标化合物,可以进一步节省物质资源和人力资源,缩短合成目标化合物的社会必要劳动时间；本方法合成的环化-偶联产物有着潜在的药学活性,对工业界也具有重要的参考价值。(The invention discloses a one-pot synthesis method of substituted indane compounds, which comprises the steps of slowly dropwise adding a mixed solution in which far-end double-bond halogenated aromatic hydrocarbon and PEPSI are dissolved into a mixed solution of a phenylmagnesium bromide Grignard reagent and iodoisopropane, and stirring the reaction solution at a room temperature for 5-15 min. Then saturated NH was used for the reaction solution 4 And (3) quenching the Cl solution, extracting with ethyl acetate, washing an organic phase with saturated saline solution, drying with anhydrous sodium sulfate, concentrating the organic phase, and separating by column chromatography to obtain the substituted indanes compound. Transition metal salts PEPSI and iodoisopropane in the catalytic system of the method are commercial products; the catalytic reaction requires mild conditions and is easy to operate; the related reaction can synthesize the target compound by a one-pot method, further save material resources and manpower resources, and shorten the social necessary labor for synthesizing the target compoundTime; the cyclization-coupling product synthesized by the method has potential pharmaceutical activity and also has important reference value for the industry.)
技术领域
本发明涉及药物中间体合成的技术领域，尤其涉及一种过渡金属钯催化自由基环化偶联反应，即一锅法选择性构建取代二氢茚类化合物的制备方法。
背景技术
取代二氢茚类化合物是一类重要的药物中间体，他们有着广泛的药学活性。如下所示的取代二氢茚类衍生物已经被证明对神经细胞的钙流入有着高度抑制作用(see:B.S.Orlek,J.D.Harling,WO 9621641,1996),因而这些化合物物可以被用做神经细胞的钙流入抑制剂，它们对哺乳动物，特别是人类的脑细胞因钙堆积而产生的相关疾病，如偏头痛、癫痫病、麻痹性痴呆、老年痴呆、情绪紊乱均有潜在的药学活性。
传统的合成方法常常要对茚类底物进行多步修饰(如加氢还原，多步交叉偶联)，反应流程较为繁琐，产率较低。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种处理效果好的取代二氢茚类化合物的一锅法合成，该取代二氢茚类化合物的一锅法合成能有效的对含有化学成分的废气进行合理利用，并达到安全排放的标准。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种取代二氢茚类化合物的一锅法合成，所述的取代二氢茚类化合物的结构通式为：
其中，R1为甲基、甲氧基、二甲基叔丁基硅醚基；R2为甲基、甲氧基、萘；R3为甲基，硝基，甲氧基。
所述的取代二氢茚类化合物的制备方法包含如下步骤：
向苯基溴化镁格氏试剂和碘代异丙烷(i-PrI)的混合溶液中缓慢滴加溶有远端双键的卤代芳烃化合物和催化剂PEPPSI的混合溶液，反应液室温搅拌5-15min；随后用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相后柱色谱分离即得所述的取代二氢茚类化合物；
其中，起始物远端双键卤代芳烃化合物的结构通式为：
R1为甲基、甲氧基、二甲基叔丁基硅醚基；R3为甲基，硝基，甲氧基；
苯基溴化镁格式试剂的结构通式为：
R2为甲基、甲氧基、萘；
催化剂PEPPSI为[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-基亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)，其的结构式为:
作为上述技术方案的优选，本发明提供的取代二氢茚类化合物的一锅法合成进一步包括下列技术特征的部分或全部：
作为上述技术方案的改进，所述的远端双键卤代芳烃化合物为远端双键碘代芳烃。
作为上述技术方案的改进，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯或者乙醚。
作为上述技术方案的改进，所述远端双键碘代芳烃与苯基溴化镁格氏试剂摩尔比为1:1.5～3。
作为上述技术方案的改进，所述催化剂PEPPSI的量为 0.02～0.1当量。
我们对过渡金属盐/碘代异丙烷体系催化的有机镁试剂参与的串联反应展开研究，报道了一种简便合成取代二氢茚类化合物的方法：用过渡金属钯催化剂PEPPSI([1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2- 基亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))与i-PrI组合，用于带有远端双键的卤代苯与芳基镁格氏试剂的串联环化-偶联，可以快速合成环化 -偶联产物(即取代二氢茚)，而该核心结果是许多有潜在药学活性分子的重要片段，故而该方法具有重要的应用价值。
本发明涉及过渡金属钯催化剂PEPPSI([1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-基亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))与碘代异丙烷(i- PrI)组合，用于带有远端双键的卤代苯与芳基镁格氏试剂的串联环化-偶联。实验结果为：如果格氏试剂上的氯被替换成溴，并且带有远端双键的溴代芳烃被换成相应的碘代芳烃，环化产物/非环化产物的比例可以大大的提升，这就为我们选择性合成“非正常产物”即环化-偶联产物(取代二氢茚类化合物)提供了一条便捷且可行的途径。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：
1、相比常规方法，本方法路线缩短，反应条件温和，易于操作，一锅法即可合成取代二氢茚类产物。
2、合成本发明所述的取代二氢茚类化合物的催化剂，是商业可得的过渡金属钯盐PEPPSI([1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-基亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))和碘代异丙烷，可以进一步缩短合成目标化合物的社会必要劳动时间。
3、本发明所述环化-偶联产物的核心单元(即取代二氢茚类化合物)是许多有潜在药学活性分子的重要片段，可应用到合成一些药学活性的分子中，为后续的新药开发提供了第一手资料。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1是本发明实施1例合成的1-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydro- 1H-indene的1H NMR表征图谱。
图2是本发明实施2例合成的tert-butyl((3-(4- methoxybenzyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)oxy)dimethylsilane的1H NMR表征图谱。
图3是本发明实施3例合成的1-methoxy-3-(4- methoxybenzyl)-2,3-dihydro-1H-indene的1H NMR表征图谱。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
实施例1合成1-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydro-1H-indene (1)
向对甲氧基苯溴化镁(1g,2.75mL,3.3mmol,1.2M in THF) 和i-PrI(561mg,3.3mmol)的混合溶液中缓慢滴加化合物1-(3-烯- 丁基)-2-碘苯(633mg,3mmol)和PEPPSI(40.8mg,0.06mmol)的 3mL THF的混合溶液，反应液室温搅拌5分钟。反应液用饱和 NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，粗产品柱层析分离(洗脱剂为PE:EA＝ 100:1)得到化合物1(489mg,85％)为无色油状物。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ＝7.23-6.83(m,8H),3.81(s,3H), 3.46-3.36(m,1H),3.07(dd,J＝13.7Hz；5.8Hz,1H),2.93-2.74 (m,2H),2.65(dd,J＝13.7Hz；9.3Hz,1H),2.20-2.09(m,1H), 1.82-1.69(m,1H).
实施例2合成tert-butyl((3-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydro- 1H-inden-1-yl)oxy)dimethylsilane(2)
向对甲氧基苯溴化镁(0.768mmol,0.55mL,1.4M in THF)和i- PrI(0.768mmol,0.077ml)的混合溶液中缓慢滴加化合物叔丁基 ((1-(2-碘苯基)丁-3-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷(250mg,0.64 mmol)和PEPPSI(17.4mg,0.025mmol)的4mL THF的混合溶液，反应液室温搅拌5分钟。反应液用饱和NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，粗产品柱层析分离(洗脱剂为PE:EA＝100:1)得到化合物2(114mg,50％)为无色油状物。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm): δ＝7.28-6.76(m,8H),5.01(t,J＝7.4Hz,1H),3.79(s,3H), 3.20-2.92(m,3H),2.10-1.54(m,2H),0.98(s,9H),0.21(s,6H).
实施例3合成1-methoxy-3-(4-methoxybenzyl)-2,3- dihydro-1H-indene(3)
向对甲氧基苯溴化镁(0.703mL,0.984mmol)和i-PrI(0.098 ml,0.984mmol)的混合溶液中缓慢滴加化合物1-碘-2-(戊-4-烯-2- 基)苯(237mg,0.82mmol)和PEPPSI(11.1mg,0.0164mmol)的3 mL THF的混合溶液，反应液室温搅拌5分钟。反应液用饱和NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，粗产品柱层析分离(洗脱剂为PE:EA＝100: 1)得到化合物3(82mg,45％)为无色油状物。1H NMR(CDCl3, 400MHz,ppm):δ＝7.62-6.86(m,8H),5.81-5.06(m,1H),5.81- 5.06(m,2H),4.49-4.38(m,1H),3.90(s,3H),3.17(s,3H),2.50- 2.26(m,2H).
本方法催化体系中的过渡金属盐PEPPSI([1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-基亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))和碘代异丙烷是商业化的产品；该催化反应所需的条件温和，易于操作；涉及的反应能一锅法合成目标化合物，可以进一步节省物质资源和人力资源，缩短合成目标化合物的社会必要劳动时间；本方法合成的环化-偶联产物有着潜在的药学活性，对工业界也具有重要的参考价值。
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。
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