一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺
阅读说明：本技术 一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺 (Production process of 2, 6-dimethylphenoxy acetic acid ) 是由 张�荣 吴德全 于 2020-12-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺,属于有机化工技术领域。本发明通过控制取代反应和酯水解反应两步过程制得2,6-二甲基苯氧基乙酰氯的上游物2,6-二甲基苯氧基乙酸,所制得的2,6-二甲基苯氧基乙酸纯度高,没有产生较大杂质,利于后续用于制备洛匹那韦。(The invention discloses a production process of 2, 6-dimethylphenoxy acetic acid, belonging to the technical field of organic chemical industry. The 2, 6-dimethylphenoxy acetic acid as the upstream product of the 2, 6-dimethylphenoxy acetyl chloride is prepared by controlling the two-step process of the substitution reaction and the ester hydrolysis reaction, and the prepared 2, 6-dimethylphenoxy acetic acid has high purity, does not generate larger impurities and is beneficial to being subsequently used for preparing lopinavir.)
技术领域
本发明属于有机化工技术领域，具体涉及一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺。
背景技术
洛匹那韦(Lopinavir，LPV)是一种抗HIV蛋白酶类抑制剂，主要通过阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒而发挥抗HIV病毒的作用，临床上常联合低剂量利托那韦以改善其药代特性。洛匹那韦联合低剂量利托那韦复合片剂于2000年被美国食品药品监督管理局批准上市，其疗效可靠、副作用少、受食物影响小，目前作为抗人类免疫缺陷病毒的一线或二线治疗药物，为发生耐药初治失败HIV患者的抗病毒治疗发挥重要作用。
洛匹那韦含4个S-构型的手性碳，合成过程中涉及的中间体都有非对映异构体存在(总共约10％)导致杂质数量的增加，进一步导致工业化生产中质量控制的难度加大。在洛匹那韦合成过程中，2,6-二甲基苯氧基乙酸是关键反应物之一，如果2,6-二甲基苯氧基乙酸的纯度不高，将会给后续合成过程带入多的杂质，大大影响洛匹那韦的得率和纯度。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺，所制得的2,6-二甲基苯氧基乙酸纯度高，没有产生较大杂质，利于后续用于制备洛匹那韦。
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺，包括如下步骤：
步骤1，2,6-二甲基苯酚和氯乙酸乙酯发生取代反应，生成2,6-二甲基苯氧基乙酸乙酯；
步骤2，2,6-二甲基苯氧基乙酸乙酯在碱性条件下水解，得到2,6-二甲基苯氧基乙酸。
进一步地，所述步骤1的具体过程为：将2,6-二甲基苯酚溶解在丙酮中，然后加入碳酸钾颗粒，搅拌混合后向体系滴加氯乙酸乙酯，滴毕加入碘化钠，加完后升温回流进行反应，反应结束后将反应液抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得到含2,6-二甲基苯氧基乙酸乙酯的母液。
进一步地，所述碳酸钾颗粒的粒度小于88微米。
进一步地，所述2,6-二甲基苯酚、碳酸钾和氯乙酸乙酯的摩尔比为1：1.5：1.5。
进一步地，所述回流反应的时间为8～10h。
进一步地，所述步骤2的具体过程为：向含2,6-二甲基苯氧基乙酸乙酯的母液中滴加氢氧化钠水溶液，加完后20～30℃反应20～40min，减压浓缩出溶剂丙酮得到水解液，在20～30℃条件下用浓盐酸调节体系pH至2～3，调好后20～30℃保温搅拌1h后抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后得到2,6-二甲基苯氧基乙酸。
进一步地，所述氢氧化钠水溶液的浓度为10wt.％。
进一步地，滴加浓盐酸的滴加时间不少于1h。
采用上述方案后，为了控制洛匹那韦合成过程中反应物2,6-二甲基苯氧基乙酰氯的纯度，本发明通过控制取代反应和酯水解反应两步过程制得2,6-二甲基苯氧基乙酰氯的上游物2,6-二甲基苯氧基乙酸，所制得的2,6-二甲基苯氧基乙酸纯度高，没有产生较大杂质，利于后续用于制备洛匹那韦。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
本发明提供了一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺，反应过程如下：
反应过程分两步：第一步取代反应生成中间体，第二步反应为酯基的水解反应。该反应过程中没有较大的杂质产生，可较好控制2,6-二甲基苯氧基乙酸的纯度。
投料比：
其中，碳酸钾粒度数据如下：
d(0.1)
d(0.5)
d(0.9)
1.55μm
9.9μm
87.9μm
具体工艺如下：
(一)取代反应
1.向1L待机械搅拌的多口反应瓶中加50g的2,6-二甲基苯酚、400mL丙酮，室温搅拌溶解；
2.加85g碳酸钾(粒度d(0.9)<88微米)，室温搅拌10～30min；
3.向体系滴加75.3g氯乙酸乙酯，5～30min加完(放大过程可延长加料时间)，加入1g碘化钠，加完搅拌5～15min；
4.升温至体系出现回流(小试内温大约在55℃～57℃)，反应8～10h，TLC(石油醚：甲叔醚＝10:1)254nm紫外显示原料消失，碘显原料很淡，接近消失(点板控制苯酚小于约1％)；
5.降温至25℃以下，抽滤，滤饼用25mL丙酮淋洗三次，得到含中间体酯的母液。
(二)水解反应
1.向上述含中间体酯的母液中滴加328g 10％NaOH水溶液，控制内温<25℃(滴加前一半体系放热明显，后期滴加速度可以加快)，滴完20～30℃反应20～40min，TLC(石油醚：甲叔醚＝10:1)254nm紫外显示中间体酯消失；
2.30℃水浴下，减压浓缩掉反应液中的丙酮至基本没有馏分(体系浓缩至体积约400mL)，得水解液；
3.水解液降温到20～30℃，滴加65.3g浓盐酸调节体系pH至2～3(具体用量以体系pH为准)，滴加时间不少于1h，滴完20～30℃搅拌1h，抽滤，滤饼用25mL水淋洗三次，得湿品；
4.50℃真空至水分小于0.10％可出料，得到2,6-二甲基苯氧基乙酸，HPLC纯度≥99.5％。
为了控制洛匹那韦合成过程中反应物2,6-二甲基苯氧基乙酰氯的纯度，本发明通过控制取代反应和酯水解反应两步过程制得2,6-二甲基苯氧基乙酰氯的上游物2,6-二甲基苯氧基乙酸。具体地：先用2,6-二甲基苯酚和氯乙酸乙酯在碳酸钾存在下发生取代反应，生成2,6-二甲基苯氧基乙酸乙酯，在这步工序中，控制碳酸钾粒度在88微米以下，可实现反应完全且产物纯度高的目的；之后通过2,6-二甲基苯氧基乙酸乙酯在碱性条件下水解，得到2,6-二甲基苯氧基乙酸，当2,6-二甲基苯氧基乙酸乙酯在氢氧化钠溶液中完全水解成2,6-二甲基苯氧基乙酸后，通过采用浓盐酸调节pH，可使得析出的2,6-二甲基苯氧基乙酸颗粒较大，从而有效提高产物得率。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。