一种制备(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的方法
阅读说明：本技术 一种制备(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的方法 (Method for preparing (1R,3S) -3-aminocyclopentanol hydrochloride ) 是由 费安杰 叶伟平 周章涛 王杨 程冰心 于 2020-12-17 设计创作，主要内容包括：一种制备(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的方法,属于有机化学合成领域,为改善现有的价格较贵、手性控制不易等缺点,本发明提供的工艺路线:1)碳酸叔丁酯羟胺在氯化铜与2-乙基-2-唑啉催化下,被氧化成碳酸叔丁酯亚硝酰,然后原位与环戊二烯进行杂狄尔斯-阿尔德反应；2)锌粉-醋酸反应体系下,选择性还原氮-氧键；3)在脂肪酶催化下,与醋酸乙烯酯作用,光学选择性实现手性拆分；4)通过钯碳氢化还原双键；5)在氢氧化锂-甲醇的碱性条件下,脱乙酰基保护；6)在乙酰氯与异丙醇原位制备的氯化氢-异丙醇酸性溶液中,脱碳酸叔丁酯保护,并原位成盐酸盐得目标产物。本发明的有益效果在于本发明合成方法具有路线新颖简短、光学纯度高、成本低等特点。(A method for preparing (1R,3S) -3-amino cyclopentanol hydrochloride belongs to the field of organic chemical synthesis, and aims to overcome the defects of high price, difficult chiral control and the like in the prior art, the provided process route comprises the steps of 1) oxidizing tert-butyl hydroxylamine carbonate into tert-butyl nitrosyl carbonate under the catalysis of copper chloride and 2-ethyl-2-oxazoline, and then carrying out a hetero Diels-Alder reaction with cyclopentadiene in situ; 2) under a zinc powder-acetic acid reaction system, selectively reducing nitrogen-oxygen bonds; 3) under the catalysis of lipase, the chiral separation is realized by the optical selectivity under the action of vinyl acetate; 4) reducing the double bond by palladium on carbon hydrogenation; 5) performing deacetylation protection under the alkaline condition of lithium hydroxide-methanol; 6) in a hydrogen chloride-isopropanol acidic solution prepared by acetyl chloride and isopropanol in situ, carrying out protection on tert-butyl ester by decarburization, and forming hydrochloride in situ to obtain a target product. The method has the advantages of novel and short route, high optical purity, low cost and the like.)
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的方法。
背景技术
(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的方法是抗艾滋病药Bictegravir的关键手性中间体。
(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐结构式
目前这一中间体主要有三条的合成路线。其中合成路线1所示，使用价格昂贵的手性源(-)-Vince，再经过五步反应得到目标产物，手性控制有优势，但起始物料价格昂贵导致此路线的成本控制较难，再有在放大生产的过程中使用格式试剂将有一定安全风险。
合成路线2采用CbzCl保护盐酸羟胺，然后再与环戊二烯混合，在高碘酸钠氧化剂的作用下，发生狄尔斯-阿尔德反应得到环加成中间体。此中间体经一步反应即可完成双键还原、开环、去保护得到消旋体。然而该专利仅仅报导了消旋体的合成方法，不能得到光学活性的产品。而且高碘酸钠价格昂贵，使得成本控制较难。
合成路线3使用扁桃酸拆分的方案，但该专利中消旋体的合成采用低效率的方法合成，起始物料的成本较高，且其拆分效率偏低，总体成本较高，不利于工业化生产。
综上所述，制药行业的发展需要(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐这一类关键手性医药中间体，然而其目前的工艺路线还有较大改进空间。
发明内容
提供一种合成(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐，工艺采用新颖的工艺路线以解决上述问题。
为改善(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐起始物料价格较贵、手性控制不易等缺点，本发明开发了新的工艺路线，合成路线如下所示。具体包括以下反应步骤：
1)碳酸叔丁酯羟胺在催化剂与2-乙基-2-唑啉的催化下，被氧化成碳酸叔丁酯亚硝酰，然后原位与环戊二烯进行杂狄尔斯-阿尔德反应，得到(+/-)-2；其中反应温度20～30℃；
2)中间体(+/-)-2在还原剂(锌粉)-醋酸反应体系下，选择性还原氮-氧键，得到中间体(+/-)-3；
3)中间体(+/-)-3在脂肪酶催化下，与醋酸乙烯酯作用，光学选择性得到关键中间体(+)-4，从而实现手性拆分；
4)中间体(+)-4再通过钯碳氢化还原双键，得到中间体(+)-5；
5)中间体(+)-5在碱(氢氧化锂)-甲醇的碱性条件下，脱乙酰基保护，得到(+)-3；
6)中间体(+)-3在乙酰氯与异丙醇原位制备的氯化氢-异丙醇酸性溶液中，脱碳酸叔丁酯保护，并原位成盐酸盐得目标产物(+)-6。
步骤1)所需催化剂为氯化铜、氯化亚铜，优选氯化铜；氧化剂为氧气、空气、双氧水，优选空气。
步骤2)所需还原剂为锌粉、铁粉、锰粉，优选锌粉。
步骤3)所述脂肪酶催化剂为Novozym 435、Lipozyme TL、Lipozyme RM、Lipozyme40086以及Lipase PS“Amano”SD，优选Lipozyme-40086。
步骤5)所述碱包含氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯，优选氢氧化锂。
步骤6)所述酸化反应条件中，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，其中优选异丙醇。
各步骤中对应的物质如下：
本发明的有益效果在于采用本发明合成方法(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐，工艺采用新颖的工艺路线，具有路线新颖简短、光学纯度高、成本低等特点。
具体实施方式
实施例1
(1)合成顺式-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸叔丁酯
在3L反应瓶中，依次加入碳酸叔丁酯保护的羟胺(280g，2.1mol)、2-甲基四氢呋喃(1L)。然后开启搅拌，再向反应瓶中依次加入环戊二烯(208g，3.2mol)、2-乙基-2-唑啉(17g，0.20mol)与氯化铜(14g，0.10mol)，并维持反应瓶的内温在20～30℃条件下搅拌10分钟。然后将空气(286g，2.5mol)缓慢鼓入到上述反应瓶中，整个体系再在此条件下搅拌反应12小时。之后加水稀释体系，并分液得有机相，水相再经乙酸乙酯萃取。合并之后的有机相再经饱和食盐水洗涤、干燥后，减压旋蒸除去有机溶剂，得淡黄色油状物330g，收率80％。
(2)合成顺式-N-[4-羟基环戊-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
将上一步所得中间体加入到3L反应瓶中，然后再向反应瓶中加入量的乙醇(1L)与醋酸(1L)，搅拌条件下分批次加入锌粉(214g，2.0eq.)，然后升温回流反应8小时。用HPLC监控反应进程，反应完毕后，降温至室温，反应液经过硅藻土(50g)过滤除去未反应的锌粉等固体。所得滤液再在减压条件下浓缩，浓缩液用饱和碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机相经浓缩得(+/-)-3(307g)，收率90％。
(3)合成顺式-(+)-N-[4-羟基乙酰酯环戊-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
将上一步所得中间体(+/-)-3加入到3L反应瓶中，然后依次向反应瓶中加入二氯甲烷(830mL)、乙酸乙烯酯(680g，8.0mol，5equiv.)与Lipase PS“Amano”SD(16g)。整个反应体系在室温(25℃)条件下搅拌反应72小时。过滤除去酶催化剂，然后滤液再在减压条件下蒸馏浓缩。粗产品再经硅胶柱层析纯化(洗脱机为：正己烷/乙酸乙酯混合体系)得到光学纯的中间体(+)-4约160g，收率43％，ee值>97％。
(4)合成(1R,3S)-3-氨基甲酸叔丁酯-1-环戊-羟基乙酰酯
将上述所得手性中间体溶解与200mL甲醇中，氮气置换反应体系后，加入10％钯碳(8g，5wt％)，然后再用氢气(0.2MPa)对体系进行置换。之后，整个体系在室温(25℃)条件下搅拌反应6小时。过滤除去钯碳催化剂，滤液减压浓缩除去甲醇，得159g，收率大于99％。
(5)合成(1R,3S)-3-氨基甲酸叔丁酯环戊醇
将上述得到的中间体溶解于250mL甲醇中，然后向混合液中加入氢氧化锂(19g，0.79mol，1.2equiv.)。整个体系再在室温(25℃)条件下搅拌反应12小时。减压浓缩除去甲醇，残留物再用水-乙酸乙酯体系萃取两次，合并后的有机相再经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，滤液再在减压条件下浓缩得120g，收率90％。
(6)合成(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐
向干燥的反应瓶中加入340mL异丙醇，然后再在氮气保护条件下将乙酰氯(70g，0.89mol，1.5equiv.)在冰浴冷却条件下滴加到反应瓶中，并保持体系温度不要超过25℃，原位生成氯化氢的异丙醇溶液。制备好氯化氢的异丙醇溶液之后，再将上一步中间体(+)-V溶解于340mL异丙醇中并滴加到氯化氢的异丙醇溶液中。滴加完毕之后，整个体系再在室温(25℃)条件下反应12小时。体系降温到0℃析晶，过滤得目标产物(1R,3S)-3-氨基-环戊醇盐酸盐白色固体65g，收率80％。
实施例2
本实施中的第1-2步骤及4-6步骤与实施例1相同。
(3)合成顺式-(+)-N-[4-羟基乙酰酯环戊-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
将第三步所得中间体(+/-)-3加入到3L反应瓶中，然后依次向反应瓶中加入二氯甲烷(830mL)、乙酸乙烯酯(680g，8.0mol，5equiv.)与Lipozyme40086(22g)。整个反应体系在室温(25℃)条件下搅拌反应48小时。垫硅藻土过滤除去酶催化剂，然后滤液再在减压条件下蒸馏浓缩。粗产品再经硅胶柱层析纯化(洗脱机为：正己烷/乙酸乙酯混合体系)得到光学纯的中间体III约158g，收率41％，ee值>99％。
实施例3
本实施中的第1-5步骤与实施例1相同。
(6)合成(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐
向干燥的反应瓶中加入250mL甲醇，然后再在氮气保护条件下将乙酰氯(70g，0.89mol，1.5equiv.)在冰浴冷却条件下滴加到反应瓶中，并保持体系温度不要超过25℃，原位生成氯化氢的甲醇溶液。制备好氯化氢的甲醇溶液之后，再将中间体溶解于250mL甲醇中并滴加到氯化氢的甲醇溶液中。滴加完毕之后，整个体系再在室温(25℃)条件下反应12小时。反应完毕之后，再在减压条件下蒸馏浓缩得到棕色油状物粗产品，此粗产品再用异丙醇重结晶得目标产物(1R,3S)-3-氨基-环戊醇盐酸盐白色固体70g，收率86％。
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