Ebastine及其富马酸盐的制备方法
阅读说明：本技术 Ebastine及其富马酸盐的制备方法 (Preparation method of Ebastine and fumarate thereof ) 是由 沈杞容 王冬冬 陶颉 丁常英 冯乾建 潘燕 刘锐 马小明 于 2020-12-21 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种Ebastine及其富马酸盐的制备方法。该制备方法包括以下步骤：1)将4-(二苯甲氧基)哌啶、4’-叔丁基-4-氯丁酰苯、缚酸剂和第一溶剂混合进行合成反应,反应结束后加入第二溶剂和水,搅拌分层,得到有机层和无机层；2)将有机层浓缩干后加入第三溶剂、或第三溶剂和富马酸,过滤干燥得1-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮或其富马酸盐。应用本发明的技术方案,无溶剂或低溶剂合成具有节约溶剂、降低成本、环境友好等优势。(The invention discloses a preparation method of Ebastine and fumarate thereof. The preparation method comprises the following steps: 1) mixing 4- (diphenylmethoxy) piperidine, 4' -tert-butyl-4-chlorobutyrophenone, an acid-binding agent and a first solvent for a synthetic reaction, adding a second solvent and water after the reaction is finished, and stirring and layering to obtain an organic layer and an inorganic layer; 2) concentrating the organic layer, adding a third solvent or the third solvent and fumaric acid, filtering and drying to obtain 1- [4- (1, 1-dimethylethyl) phenyl ] -4- [4- (diphenylmethoxy) -1-piperidyl ] -1-butanone or a fumarate thereof. By applying the technical scheme of the invention, the solvent-free or low-solvent synthesis has the advantages of solvent saving, cost reduction, environmental friendliness and the like.)
技术领域
本发明涉及化工合成技术领域，具体而言，涉及一种1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮及其富马酸盐的制备方法。
背景技术
Ebastine(化学名称：1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮)为长效、非镇静型第二代组胺H1受体拮抗剂，治疗过敏性鼻炎疗效显著，嗜睡作用小，服用方便；用于季节性、过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹、湿疹、哮喘、皮肤瘙痒等过敏性疾病的治疗；与西替利嗪相比，本品效果更显著。
目前已公开的适合工业生产制备该化合物的方法都需要使用较多的溶剂，一方面生产成本高，另一方面更容易造成环境污染；另外同时存在收率及成本较高的问题。
发明内容
本发明旨在提供一种1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮及其富马酸盐的制备方法，以解决现有技术中1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮制备溶剂使用较多的技术问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮及其富马酸盐的制备方法。该制备方法包括以下步骤：1)将4-(二苯甲氧基)哌啶、4'-叔丁基-4-氯丁酰苯、缚酸剂和第一溶剂混合进行合成反应，反应结束后加入第二溶剂和水，搅拌分层，得到有机层和无机层；2)将有机层浓缩干后加入第三溶剂、或第三溶剂和富马酸，过滤干燥得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮或1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐；其中，第一溶剂的加入体积和为4-(二苯甲氧基)哌啶质量的0～2倍，单位为mL：g(实验室)或L：kg(工业生产)；第二溶剂的加入体积为4-(二苯甲氧基)哌啶质量的0～5倍，单位为mL：g或(实验室)或L：kg(工业生产)；第三溶剂的加入量为6～12倍，单位为mL：g或(实验室)或L：kg(工业生产)。
进一步地，第一溶剂的加入量均为4-(二苯甲氧基)哌啶质量的1倍。
进一步地，第一溶剂为甲苯、二甲苯或甲基异丁基酮中的一种或多种。
进一步地，第二溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或甲基异丁基酮中的一种或多种。
进一步地，第三溶剂为醇类溶剂，优选为乙醇。
进一步地，缚酸剂为碳酸盐或碳酸氢盐。
进一步地，缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸镁或碳酸氢钙；优选为碳酸氢钠。
进一步地，合成反应的温度为100～120℃，优选为110℃，反应时间为4～12小时。
进一步地，4-(二苯甲氧基)哌啶、4'-叔丁基-4-氯丁酰苯的加入摩尔量比为1:1～1:2。
进一步地，4-(二苯甲氧基)哌啶、缚酸剂的加入摩尔量比为1:1～1:4。
进一步地，步骤2)中第三溶剂的加入体积与4-(二苯甲氧基)哌啶质量比为(1：6)～(1：12)，单位为mL：g或L：kg，富马酸的加入质量与4-(二苯甲氧基)哌啶质量比为(1：0.8)～(1：1.2)。
应用本发明的技术方案，无溶剂或低溶剂合成1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮具有节约溶剂、降低成本、环境友好等优势。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了实施例1制备得到的1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐的色谱图；
图2示出了实施例2制备得到的1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐的色谱图；
图3示出了实施例3制备得到的1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐的色谱图；
图4示出了实施例4制备得到的1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐的色谱图；
图5示出了实施例5制备得到的1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐的色谱图；
图6示出了实施例6制备得到的1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐的色谱图；
图7示出了实施例7制备得到的1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐的色谱图；
图8示出了实施例8制备得到的1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐的色谱图；
图9示出了实施例9制备得到的1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐的色谱图；以及
图10示出了实施例10制备得到的1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐的色谱图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
本发明的发明人发现，当4-(二苯甲氧基)哌啶与4'-叔丁基-4-氯丁酰苯在无溶剂或少量溶剂条件下，可以获得高收率的反应，具有极大的成本优势。
根据本发明一种典型的实施方式，提供了一种1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮及其富马酸盐的制备方法。该制备方法包括以下步骤：1)将4-(二苯甲氧基)哌啶、4'-叔丁基-4-氯丁酰苯、缚酸剂和第一溶剂混合进行合成反应，反应结束后加入第二溶剂和水，搅拌分层，得到有机层和无机层；2)将有机层浓缩干(指常压下或减压下将溶剂挥发至干)后加入第三溶剂、或第三溶剂和富马酸，过滤干燥得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮或1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐；其中，第一溶剂的加入体积为4-(二苯甲氧基)哌啶质量的0～2倍，单位为mL：g、第二溶剂的加入体积为4-(二苯甲氧基)哌啶质量的0～5倍，单位为mL：g；第三溶剂的加入体积为6～12倍，单位为mL：g。优选的，第一溶剂的加入量均为4-(二苯甲氧基)哌啶质量的1倍。
因为合成反应需要温度较高，例如100～120℃，并且第一溶剂需要是与水不混溶可以进行回流分水操作的溶剂，优选的，第一溶剂为甲苯、二甲苯或甲基异丁基酮中的一种或多种。当溶剂量为0时，没有溶剂进行回流分水，水分完全靠水的沸腾蒸发进行，除水效果没有加入溶剂时好，反应效果略差，其中，甲苯成本最低，效果最好。萃取操作，需要与水不混溶，对1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮溶解好的溶剂，优选的，第二溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或甲基异丁基酮中的一种或多种，其中甲苯成本最低。
第三溶剂应对1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮的富马酸盐溶解度较差，可以析出固体，选择醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇，其中，优选为乙醇，毒性低，适宜药用。
根据本发明一种典型的实施方式，缚酸剂为碳酸盐或碳酸氢盐。优选的，缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸镁或碳酸氢钙；更优选为碳酸氢钠。
根据本发明一种典型的实施方式，合成反应的温度为110℃，反应时间为4～12小时。优选地，4-(二苯甲氧基)哌啶、4'-叔丁基-4-氯丁酰苯的加入摩尔量比为1:1～1:2，4-(二苯甲氧基)哌啶和缚酸剂的加入摩尔量比为1:1～1:4。
优选地，步骤2)中第三溶剂的加入体积与4-(二苯甲氧基)哌啶质量比为(1：6)～(1：12)，单位为mL：g或L：kg，富马酸的加入质量与4-(二苯甲氧基)哌啶质量比为(1：0.8)～(1：1.2)。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
250ml三口瓶内分别加入4-(二苯甲氧基)哌啶10.0g,4'-叔丁基-4-氯丁酰苯11.6g,碳酸氢钠7.9g，甲苯10ml，搅拌升温至110℃，保温8h取样，原料转化率96.55％。降至室温后向反应瓶内加入40ml甲苯和60ml水，搅拌1h分层，有机层浓缩干后加入100ml乙醇和4.3g富马酸，过滤干燥得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐约20.0g，收率91.3％(终产物色谱图如图1所示，其中，横坐标为时间，纵坐标为吸光度)。
实施例2
250ml三口瓶内分别加入4-(二苯甲氧基)哌啶10.0g,4'-叔丁基-4-氯丁酰苯11.6g,碳酸氢钠7.9g，搅拌升温至110℃，保温8h取样，原料转化率93.25％。降至室温后向反应瓶内加入50ml甲苯和60ml水，搅拌1h分层，有机层浓缩干后加入100ml乙醇和4.3g富马酸，过滤干燥得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐约19.5g，收率89.0％(终产物色谱图如图2所示)。
实施例3
250ml三口瓶内分别加入4-(二苯甲氧基)哌啶10.0g,4'-叔丁基-4-氯丁酰苯11.6g,碳酸氢钠7.9g，甲苯20ml，搅拌升温至110℃，保温8h取样，原料转化率90.28％。降至室温后向反应瓶内加入30ml甲苯和60ml水，搅拌1h分层，有机层浓缩干后加入100ml乙醇和4.3g富马酸，过滤干燥得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐约18.3g，收率83.6％(终产物色谱图如图3所示)。
实施例4
250ml三口瓶内分别加入4-(二苯甲氧基)哌啶10.0g,4'-叔丁基-4-氯丁酰苯11.6g,碳酸氢钠7.9g，甲苯50ml，搅拌升温至110℃，保温8h取样，原料转化率79.78％。降至室温后向反应瓶内加入60ml水，搅拌1h分层，有机层浓缩干后加入100ml乙醇和4.3g富马酸，过滤干燥得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐约15.7g，收率71.7％(终产物色谱图如图4所示)。
实施例5
250ml三口瓶内分别加入4-(二苯甲氧基)哌啶10.0g,4'-叔丁基-4-氯丁酰苯11.6g,碳酸钠5.9g，搅拌升温至110℃，保温8h取样，原料转化率49.52％。降至室温后向反应瓶内加入50ml甲苯和60ml水，搅拌1h后分层，有机层浓缩干后加入100ml乙醇和4.3g富马酸，过滤干燥得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐约9.2g，收率42.0％(终产物色谱图如图5所示)。
实施例6
250ml三口瓶内分别加入4-(二苯甲氧基)哌啶10.0g,4'-叔丁基-4-氯丁酰苯11.6g,碳酸钾7.8g，甲苯10ml，搅拌升温至110℃，保温8h取样，原料转化率80.03％。降至室温后向反应瓶内加入40ml甲苯和60ml水，搅拌1h后分层，有机层浓缩干后加入100ml乙醇和4.3g富马酸，过滤干燥得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐约16.1g，收率73.5％(终产物色谱图如图6所示)。
实施例7
250ml三口瓶内分别加入4-(二苯甲氧基)哌啶10.0g,4'-叔丁基-4-氯丁酰苯11.6g,碳酸氢钾9.4g，甲苯10ml，搅拌升温至110℃，保温8h取样，原料转化率50.26％。降至室温后向反应瓶内加入40ml甲苯和60ml水，搅拌1h后分层，有机层浓缩干后加入100ml乙醇和4.3g富马酸，过滤干燥得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐约10.1g，收率46.1％(终产物色谱图如图7所示)。
实施例8
250ml三口瓶内分别加入4-(二苯甲氧基)哌啶10.0g,4'-叔丁基-4-氯丁酰苯11.6g,碳酸锂4.1g，甲苯10ml，搅拌升温至110℃，保温8h取样，原料转化率71.55％。降至室温后向反应瓶内加入40ml甲苯和60ml水，搅拌1h后分层，有机层浓缩干后加入100ml乙醇和4.3g富马酸，过滤干燥得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐约14.4g，收率65.8％(终产物色谱图如图8所示)。
实施例9
250ml三口瓶内分别加入4-(二苯甲氧基)哌啶10.0g,4'-叔丁基-4-氯丁酰苯11.6g,碳酸镁4.7g，甲苯10ml，搅拌升温至110℃，保温8h取样，原料转化率57.81％。降至室温后向反应瓶内加入40ml甲苯和60ml水，搅拌1h后分层，有机层浓缩干后加入100ml乙醇和4.3g富马酸，过滤干燥后得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐约11.2g，收率51.1％(终产物色谱图如图9所示)。
实施例10
250ml三口瓶内分别加入4-(二苯甲氧基)哌啶10.0g,4'-叔丁基-4-氯丁酰苯11.6g,碳酸氢钙15.2g，甲苯10ml，搅拌升温至110℃，保温8h取样，原料转化率61.59％。降至室温后向反应瓶内加入40ml甲苯和60ml水，搅拌1h后分层，有机层浓缩干后加入100ml乙醇和4.3g富马酸，过滤干燥后得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐约12.5g，收率57.1％(终产物色谱图如图10所示)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种酰胺化合物及其制备方法和用途