一种糖皮质激素关键中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种糖皮质激素关键中间体的制备方法 (Preparation method of key intermediate of glucocorticoid ) 是由 俞雄 姚云 陈与华 于 2020-12-08 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种结构式III的化合物的制备方法,包括：在有机溶剂中,在相转化催化剂和有机酸存在下,控制反应体系pH＝2～6,结构式II的化合物经高锰酸钾氧化,得到结构式III的化合物。本发明还提供该制备方法在制备布地奈德中的应用。(The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula III, comprising: in an organic solvent, in the presence of a phase conversion catalyst and an organic acid, controlling the pH value of a reaction system to be 2-6, and oxidizing the compound with the structural formula II by potassium permanganate to obtain the compound with the structural formula III. The invention also provides application of the preparation method in preparation of budesonide.)
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种糖皮质激素关键中间体的制备方法。
背景技术
布地奈德，结构式如I所示，是具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。
布地奈德能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低；并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。其抗炎活性强于其他糖皮质激素，为氢化可的松的1000倍。同时，布地奈德作用时间长且很少产生肾上腺皮质激素类药物的全身性副作用。在同类药品中，因为具有较高的局部/系统作用比，布地奈德更适于局部用药，具有使用剂量小、疗效高、副作用小的特点，尤其适用于儿童。
布地奈德的合成路线，国内外已经有很多报道。其中结构式III的化合物是布地奈德制备过程中需用到的关键中间体，
对于结构式III的中间体化合物的制备方法，现有技术一般都采用结构式II的化合物为原料，经氧化剂氧化得到所述结构式III的化合物。
如中国发明专利申请CN101279997(公开日2008年10月8日)公开了采用80％的双氧水为氧化剂，反应得到油状物，收率为80％。但是反应过程中会产生含量大于2％的环氧化物杂质，且溶剂丙酮与原料的体积重量比达60ml:1g，这大大降低了反应釜的可投料量，工业化生产批量小，成本高，且对环境污染大。
中国发明专利申请CN109384827(公开日2019年2月26日)公开了采用高锰酸钾/甲酸的氧化体系，反应后得到白色固体状的结构式III的中间体，湿品收率(未干燥)92％。但是溶剂(丙酮/水)与原料的体积重量比达到52.6ml:1g，仍然存在工业化生产批量小的问题。
中国发明专利申请CN11560047A(公开日2020年8月21日)公开了在冰醋酸存在下，采用高锰酸钾水溶液为氧化剂。该反应中，丙酮与原料的体积重量比约为30ml:1g。
上述已经公开的方法大多存在以下缺陷：反应体系溶剂用量，工业化大生产批量小，转化率不高，收率较低，过度氧化、双键转移等杂质不好控制等问题，导致最终产品(如布地奈德)的收率及纯度过低。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种布地奈德关键中间体的制备方法。该方法所用有机溶剂较少，减少三废排放，且产物收率及纯度较高，适合工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式III的化合物的制备方法，包括：在有机溶剂中，在相转化催化剂和有机酸存在下，控制反应体系pH＝2～6，结构式II的化合物经高锰酸钾氧化，得到结构式III的化合物，
优选地，所述有机溶剂与结构式II的化合物的体积重量比为10～20ml:1g；
优选地，所述有机溶剂选自丙酮、乙醚、四氢呋喃或叔丁醇的一种或一种以上；更优选为丙酮。
优选地，所述相转移催化剂与化合物II的质量比为0.008～0.020:1。
更优选地，所述相转移催化剂与化合物II的质量比为0.008～0.012:1。
优选地，所述相转移催化剂选自环状冠醚。
更优选地，所述环状冠醚选自苯并-12-冠-4-醚、苯并-15-冠-5-醚或苯并-18-冠-6-醚。
进一步优选地，所述环状冠醚为苯并-12-冠-4-醚。
优选地，所述反应体系的pH为3～4.5。
还优选地，所述反应体系的pH用缓冲盐控制。
更优选地，所述缓冲盐选自磷酸二氢钾-磷酸氢二钾或磷酸二氢钠-磷酸氢二钠。
优选地，所述高锰酸钾与化合物II的摩尔比为1～1.5:1。
更优选地，所述高锰酸钾与化合物II的摩尔比为1～1.2:1。
优选地，所述有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸。
更优选地，所述有机酸为甲酸。
优选地，所述有机酸与结构式II的化合物的摩尔比为1～5:1。
更优选地，所述有机酸与结构式II的化合物的摩尔比为2～4:1。
优选地，反应温度为-20℃～10℃。
更优选地，反应温度为-15℃～0℃。
还优选地，反应完成后还包括后处理纯化的步骤，包括中和、过滤和析晶。
本发明还有一个目的在于，提供上述制备方法在制备布地奈德中的应用。
具体地，所述应用包括，以结构式II的化合物为原料，通过本发明所述制备方法制备得到结构式III的化合物，然后通过水解、缩合反应，得到布地奈德。
上述以结构式II为原料制备布地奈德的合成路线为：
与现有技术相比，本发明的优势在于：
以固体高锰酸钾直接投料反应；所用有机溶剂较少，溶剂-底物的体积重量比最低仅为10ml:1g，不仅减少三废排放，而且提高投料量。利用本发明制备得到的结构式III的化合物，收率高，干燥后的收率在91％以上；产品纯度好，HPLC检测纯度大于97％，杂质少，尤其是环氧化杂质和过度氧化杂质等。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步说明。
图1实施例1制备的目标产品的HPLC图谱，保留时间5.8min的吸收峰为目标产品的色谱峰。
图2实施例1制备的目标产品的核磁共振氢谱。
图3实施例1制备的目标产品的质谱。
图4实施例2的HPLC图谱,保留时间5.777min的吸收峰为目标产品的色谱峰。
图5实施例3的HPLC图谱,保留时间5.767min的吸收峰为目标产品的色谱峰。
图6实施例4的HPLC图谱,保留时间5.770min的吸收峰为目标产品的色谱峰。
图7实施例5的HPLC图谱,保留时间5.763min的吸收峰为目标产品的色谱峰。
图8实施例6的HPLC图谱,保留时间5.767min的吸收峰为目标产品的色谱峰。
图9实施例7的HPLC图谱,保留时间5.770min的吸收峰为目标产品的色谱峰。
图10对比例1的HPLC图谱,保留时间5.763min的吸收峰为结构式III的化合物的色谱峰。
图11对比例2的HPLC图谱,保留时间5.793min的吸收峰为结构式III的化合物的色谱峰。
图12对比例3的HPLC图谱,保留时间5.763min的吸收峰为结构式III的化合物的色谱峰。
图13对比例4的HPLC图谱,保留时间5.787min的吸收峰为结构式III的化合物的色谱峰。
具体实施方式
本发明提供了一种结构式III的化合物的制备方法，包括：在有机溶剂中，在相转化催化剂和有机酸存在下，控制反应体系pH＝2～6，结构式II的化合物经高锰酸钾氧化，得到结构式III的化合物，
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1结构式III的化合物的制备
向反应釜中加入结构式II的化合物1kg(1.57mol)，丙酮15L，苯并-12-冠4-醚20.0g(0.089mol)，高锰酸钾298g(1.88mol)，102.0g磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液，控制pH值为3.5，控制反应体系温度≤0℃，缓慢滴加甲酸72.0g(1.57mol)，滴毕-10℃反应1h。
反应结束后，加入200.5g的亚硫酸氢钠固体淬灭，低温搅拌30min，加入2L的乙醇，55℃加热溶解，趁热过滤，有机相浓缩至干；加入1L甲醇，6L的二氯甲烷，回流溶解，冷却至室温，滴加12L正己烷，滴毕，降温至-10℃，析晶4h；抽滤，滤饼于60℃，-0.09MPa下干燥，得到白色固体1.03kg，即为目标产物，收率95.0％，纯度99.31％，熔点211-213℃，HPLC图谱、核磁共振氢谱、质谱分别见图1-3。
表1 HPLC色谱峰主要参数
实施例2结构式III的化合物的制备
向反应釜中加入结构式II的化合物1kg(1.57mol)，丙酮15L，苯并-12-冠4-醚10.0g(0.044mol)，高锰酸钾298g(1.88mol)，102.0g磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液，控制pH值为3.5，控制反应体系温度≤0℃，缓慢滴加甲酸72.0g(1.57mol)，滴毕-10℃反应1h。
反应结束后，加入200.5g的亚硫酸氢钠固体淬灭，低温搅拌30min，加入2L乙醇，55℃加热溶解，趁热过滤，有机相浓缩至干；加入1L甲醇，6L二氯甲烷，回流溶解，冷却至室温，滴加12L正己烷，滴毕，降温至-10℃，析晶4h，抽滤，滤饼于60℃，-0.09MPa下干燥，得到白色固体1.05kg，即为目标产物，收率97.2％，纯度99.34％，化合物III熔点、质谱、核磁共振氢谱基本与实施例1相同，HPLC图谱见图4。
表2 HPLC图谱主要参数
实施例3结构式III的化合物的制备
向2L的三口瓶中加入结构式II的化合物100g(0.157mol)，丙酮1000ml，苯并-12-冠-4-醚1.0g(0.0044mol)，高锰酸钾24.81g(0.157mol)，15.0g磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液，控制pH值为4.5，控制反应体系温度≤0℃，缓慢滴加甲酸7.2g(0.157mol)，滴毕0℃反应1h。
反应结束后，加入20.0g亚硫酸氢钠固体淬灭，低温搅拌30min，加入200ml乙醇，55℃加热溶解，趁热过滤，有机相浓缩至干；加入100ml甲醇，600ml二氯甲烷，回流溶解，冷却至室温，滴加1200ml正己烷，滴毕，降温至-10℃，析晶4h，抽滤，滤饼于60℃，-0.09MPa下干燥，得到白色固体105g，即为目标产物，收率96.49％，纯度99.33％，化合物III熔点、质谱、核磁共振氢谱基本与实施例1相同，HPLC图谱见图5。
表3 HPLC图谱主要参数
实施例4结构式III的化合物的制备
向单口瓶中加入结构式II的化合物10g(0.0157mol)，丙酮200ml，苯并-12-冠-4-醚0.08g(0.00036mol)，高锰酸钾3.7g(0.023mol)，1.1g磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液，控制pH值为3.5，控制反应体系温度≤0℃，缓慢滴加甲酸0.72g(0.0157mol)，滴毕-20℃反应1h。
反应结束后，加入2.0g的亚硫酸氢钠固体淬灭，低温搅拌30min，加入20ml乙醇，55℃加热溶解，趁热过滤，有机相浓缩至干，加入10ml甲醇，60ml二氯甲烷，回流溶解，冷却至室温，滴加120ml正己烷，滴毕，降温至-10℃，析晶4h，抽滤，滤饼于60℃，-0.09MPa下干燥，得到白色固体10.16g，即为目标产物，收率93.50％，纯度99.37％，化合物III熔点、质谱、核磁共振氢谱基本同实施例1，HPLC图谱见图6。
表4 HPLC图谱主要参数
实施例5结构式III的化合物的制备
向单口瓶中加入结构式II的化合物5.0g(0.00785mol)，丙酮75ml，苯并-12-冠4-醚0.05g(0.000223mol)，高锰酸钾1.26g(0.00785mol)，0.51g磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液，控制pH值为3.5，控制反应体系温度≤0℃，缓慢滴加甲酸1.81g(0.03932mol)，滴毕-10℃反应1h。
反应结束后，加入1.0g亚硫酸氢钠固体淬灭，低温搅拌30min，加入10ml乙醇，55℃加热溶解，趁热过滤，有机相浓缩至干，加入5ml甲醇，30ml二氯甲烷，回流溶解，冷却至室温，滴加60ml正己烷，滴毕，降温至-10℃，析晶4h，抽滤，滤饼于60℃，-0.09MPa下干燥，得到白色固体5.05g，即为目标产物，收率92.92％，纯度98.94％，化合物III熔点、质谱、核磁基本与实施例1相同，HPLC图谱见图7。
表5 HPLC图谱主要参数
实施例6结构式III的化合物的制备
向2L的三口瓶中加入结构式II的化合物50.0g(0.0785mol)，丙酮750ml，苯并-12-冠4-醚0.5g(0.00223mol)，高锰酸钾12.6g(0.0785mol)，5.0g磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液，控制pH值为3.5，控制反应体系温度≤0℃，缓慢滴加甲酸0.86g(0.0188mol)，滴毕-10℃反应1h。
反应结束后，加入10.2g亚硫酸氢钠固体淬灭，低温搅拌30min，加入100ml乙醇，55℃加热溶解，趁热过滤，有机相浓缩至干，加入50ml甲醇，300ml二氯甲烷，回流溶解，冷却至室温，滴加600ml正己烷，滴毕，降温至-10℃，析晶4h，抽滤，滤饼于60℃，-0.09MPa下干燥，得到白色固体53.42g，即为目标产物，收率98.31％，纯度99.46％，化合物III熔点、质谱、核磁共振氢谱基本与实施例1相同，HPLC图谱见图8。
表6 HPLC图谱主要参数
实施例7结构式III的化合物的制备
向2L的三口瓶中加入结构式II的化合物50.0g(0.0785mol)，丙酮500ml，苯并-15-冠-5-醚0.5g(0.00186mol)，高锰酸钾12.6g(0.0785mol)，5.0g磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液，控制pH值为4.5，控制反应体系温度≤0℃，缓慢滴加甲酸3.61g(0.0785mol)，滴毕-10℃反应1h。
反应结束后，加入10.2g亚硫酸氢钠固体淬灭，低温搅拌30min，加入100ml乙醇，55℃加热溶解，趁热过滤，有机相浓缩至干，加入50ml甲醇，300ml二氯甲烷，回流溶解，冷却至室温，滴加600ml正己烷，滴毕，降温至-10℃，析晶4h，抽滤，滤饼于60℃，-0.09MPa下干燥，得到白色固体49.62g，即为目标产物，收率91.31％，纯度99.37％，化合物III熔点、质谱、核磁共振氢谱基本与实施例1相同，HPLC图谱见图9。
表7 HPLC图谱主要参数
对比例1按照中国发明专利申请CN101279997A实施例2披露的方法制备结构式III的化合物
称量化合物II 100g(0.27mol)，加入至10L的反应釜中，加入6L的丙酮后机械搅拌开启，控制反应体系内温-10℃，搅拌，滴加200ml的80％双氧水，加毕，-10℃下继续搅拌反应10h，浓缩至干得到油状物79g，收率72.53％。
HPLC检测发现，环氧杂质含量为1.17％，过度氧化杂质含量为2.68％，双键转移杂质为3.91％，结构式III的化合物的纯度只有89.58％。HPLC图谱见图10。
表8 HPLC图谱主要参数
杂质结构分别如下：
对比例2结构式III的化合物的制备
向反应釜中加入结构式II的化合物1kg(1.57mol)，丙酮15L，苯并-12-冠4-醚23.0g(0.102mol)，高锰酸钾298g(1.88mol)，102.0g的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液，控制pH值为3.5，控制反应体系温度≤0℃，缓慢滴加甲酸72.0g(1.57mol)，滴毕-10℃反应1h。
反应结束后，加入200.5g的亚硫酸氢钠固体淬灭，低温搅拌30min，加入2L乙醇，55℃加热溶解，趁热过滤，有机相浓缩至干，加入1L甲醇，6L二氯甲烷，回流溶解，冷却至室温，滴加12L正己烷，滴毕，降温至-10℃，析晶4h，抽滤，滤饼于60℃，-0.09MPa下干燥，得到干燥固体926g，收率85.0％，纯度95.46％。HPLC图谱见图11。
表9 HPLC图谱主要参数
对比例3结构式III的化合物的制备
向反应釜中加入结构式II的化合物1kg(1.57mol)，丙酮15L，高锰酸钾298g(1.88mol)，102.0g的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液，控制PH值为3.5，控制反应体系温度≤0℃，缓慢滴加甲酸72.0g(1.57mol)，滴毕-10℃反应1h。
反应结束后，加入200.5g的亚硫酸氢钠固体淬灭，低温搅拌30min，加入2L乙醇，55℃加热溶解，趁热过滤，有机相浓缩至干，加入1L甲醇，6L二氯甲烷，回流溶解，冷却至室温，滴加12L正己烷，滴毕，降温至-10℃，析晶4h，抽滤，滤饼于60℃，-0.09MPa下干燥，得到干燥固体871g，收率为80％。
HPLC检测发现，环氧杂质含量为1.18％，双键转移杂质为3.73％，结构式III的化合物纯度只有91.33％，HPLC谱图详见图12。
表10 HPLC图谱主要参数
对比例4按照CN109384827A实施例1的方法制备结构式III的化合物
将结构式II的化合物10g、丙酮(50mL)和纯化水(2.6mL)加至反应瓶中，室温搅拌溶解；依次加入甲酸(0.4mL)和高锰酸钾(1.2g，7.59mmol)，室温搅拌反应1h。加入饱和亚硫酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，抽滤除去二氧化锰和一些固体杂质，滤液减压蒸除丙酮，有白色固体析出，抽滤、滤饼水洗得到目标产物，收率78.53％。
HPLC检测发现，双键转移杂质(保留时间5.157min)含量为6.74％，结构式III的化合物纯度只有89.11％。HPLC图谱见图13。
表11 HPLC图谱主要参数
总之,本发明提供了一种布地奈德关键中间体——结构式III的化合物的制备方法.该方法有机溶剂用量少,产品纯度高、杂质少。
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