具体实施方式

本申请中公开的系统和方法公开了一种多闭环皮质神经调节系统，所述系统基于感测到的患者的皮质信号和基于生态瞬时评估及/或其他患者的生理形式生物标记的一个或多个相关的患者输入来进行脑电刺激治疗。“患者和传感器信息闭环皮质”(PASICC)神经调节系统不需要事先识别皮质信号或生理生物标记，而是通过患者的持续利用来学习生物标记。所述系统包括颅骨内植入物，所述颅骨内植入物能够从皮质的焦点区域进行刺激和记录；移动通信装置(例如具有通信功能的行动电话、智能手机、手提电脑、平板电脑、笔记型电脑、平板手机、扩增实境(AR)耳机)，可以与所述患者互动以主动地或被动地向所述系统提供患者的情绪评估，例如生态瞬时情绪评估 (EMA)。所述系统还包括用于使感测到的皮质电活动与情绪评估产生关联的软件，以使得能够检测到需要治疗的情绪状态并递送选定的刺激方案。所述系统可以通过使用适当的训练及/或测试时段来适应每个个体患者，并且可以提供可以用于优化的皮质刺激以解决患有抑郁症的患者的与情绪有关的症状的患者特异性皮质生物标记。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术及/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然在本发明实施例的实施或测试中可以使用与本文所述方法和材料类似或等同的方法和材料，下面描述的方法及/或材料为例示性的。如果发生矛盾，专利说明书包括其定义，将受到限制。另外，这些材料、方法和实例仅是说明性的，并非用以限制。

本发明实施例的方法及/或系统的实现可以关于手动地、自动地或者其组合地执行或完成选择的任务。而且，根据本发明方法及/或系统的实施例的实际仪器和设备，可以通过硬件、通过软件、或通过固件或其组合通过使用操作系统来实现几个选择的任务。

例如，根据本发明的实施例执行选定任务的硬件可以被实现为芯片或电路。作为软件，根据本发明实施例的选定任务可以被实现为由使用任何合适的操作系统的计算器执行的多个软件指令。在本发明例示性实施例中，根据本文描述的方法及/或系统的例示性实施例的一个或多个任务由诸如用于执行多个指令的计算平台的数据处理器执行。可任选地，数据处理器包括用于存储指令及/或数据的挥发性内存及/或用于存储指令及/或数据的非挥发性内存，例如磁性硬盘及/或可移动介质。可任选地，也提供网络连接。更可任选地提供显示器及/或用户输入设备，例如键盘或鼠标。

在详细解释本发明的至少一个实施例之前，应当理解，本发明在其应用中不一定限于以下描述中阐述及/或在附图及/或实施例中图示的组件及/或方法的构造和设置的细节。本发明能够具有其他实施例，或者能够以各种方式被实施或执行。可以预期，在本申请到期的专利有效期内，将开发出许多相关的电极和电极阵列，并且术语“电极”和“电极阵列”的范围旨在优先包含所有此类新技术。如本文所用的术语“大约”是指±10％。如本文中所用的术语“示例性(exemplary)”表示“用作为一示例(example)，实例 (instance)或例证(illustration)”。任何被描述为“示例性”实施例未必被解释为优选或优于其它实施例及/或排除与来自其它实施例的特征结合。

如本文中所用的术语“可选择地(optionally)”表示“在一些实施例中提供，而在其它实施例中不提供”。任何本发明的特定实施例可以包括多个“可选择的”特征，除非此类特征相冲突。

如本文中所用术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包括(includes)”、“包含(including)”、“具有(having)”及其词形变化是指“包括但不限于”。

所述术语包括术语“由...组成”和“本质上由......组成”。

如本文所用术语“本质上由......组成”指的是组成物、方法或可包括额外的成分及/或步骤，但仅当额外的成分及/或步骤不实质上改变所要求保护的组成或方法的基本和新颖特性。

本文所使用的单数形式「一」、「一个」及「所述」包括复数引用，除非上下文另有明确规定。例如，术语「一化合物」或「至少一种化合物」可以包括多个化合物，包括其混合物。

在整个本申请中，本发明的各种实施例可以以一个范围的型式存在。应当理解，以一范围型式的描述仅仅是因为方便及简洁，不应理解为对本发明范围的硬性限制。因此，应当认为所述的范围描述已经具体公开所有可能的子范围以及该范围内的单一数值。例如，应当认为从1到6的范围描述已经具体公开子范围，例如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及所数范围内的单一数字，例如1、2、3、4、5及6，此不管范围为何皆适用。

每当在本文中指出数值范围，是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。术语在第一指示数字和第二指示数字“之间的区间/范围”和从第一指示数字“到”第二指示数字的“区间/范围”在本文中可互换使用，并且指包括第一和第二指示号码以及它们之间的所有分数和整数。

用于抑郁症的患者和传感器信息闭环皮质(PASICC)神经调节系统

PASICC神经调节系统克服了许多现有障碍，为抑郁症提供了个性化的治疗方法。所述系统包括1)一颅骨内植入物(或在一些实施例中，其他类型的颅骨植入物或颅内植入物)，其能够从皮质中的焦点区域进行刺激和记录； 2)移动通信装置，例如，移动计算机或另一便携式(及/或可穿戴通信装置 (例如，行动电话或智能手机或具有通信能力的AR耳机)，其可与患者接触以主动或被动(且不突兀地)提供情绪评估，例如，生态瞬时评估(EMA)；3) 一个或多个软件程序或应用程序，用于将皮质生理与情绪评估相集成并联系起来，以告知刺激方案。

通过创建一个多闭环皮质神经调节装置，所述装置将用于神经调节的皮质信号和相关患者输入都以生态瞬时评估的形式结合在一起，所述系统可以得出特定于患者的生物标记，这些标记将定义最佳刺激方案，以帮助改善患者的情绪。所述系统不需要预先识别皮质信号或生理生物标志物，而是通过患者的持续利用来学习生物标志物。随着系统的运行，它可以“学习”患者特定的皮质生物标记，这些标记可以告知最佳皮质刺激，以解决抑郁症患者的情绪相关症状。

所述系统可以以下方式操作。颅骨内植入物可被植入覆盖皮质部位的患者的颅骨中，这对于刺激治疗抑郁症将是有用的。植入的位置可以通过解剖成像和功能成像来确定。根据所述系统的一些实施例，可在解剖学上选择背外侧前额叶皮质(DLPFC)。使用功能核磁共振成像可以选择更具体的区域。有许多类型的功能核磁共振成像可以帮助定位。具体而言，这包括用于识别关键网络(例如背侧注意网络和默认模式网络)的静息状态功能核磁共振成像、用于激发相关区域皮质激活的基于任务的功能核磁共振成像、以及用于识别邻近刺激区域的关键白质束的扩散张量成像(DTI)。颅骨内植入物可以无线连接到用户的移动电话。移动电话或其他通信装置将包括软件应用程序，并且可以具有计算能力或对这种计算能力的存取(通过使用电话上的处理器或通过与具有所需处理能力的计算机(例如，由计算机无线存取的云端服务器)通信)，以处理从患者大脑记录的数据和刺激参数及/或由患者提供及/ 或由连接到患者的传感器感测到或在移动电话上找到的与情绪相关的数据。

现在参考图1，图1是根据本申请的系统的一些实施例示出用于治疗情绪障碍的一系统的组件的方框示意图。

所述系统10可以包括一颅骨内植入物20、一个或多个通信装置100和 (可任选地)(多个)辅助传感器15，用以植入患者身体1中、连接到患者身体1或佩戴在患者身体1上。系统10还可以(可任选地)包括一个或多个效应器装置13。(多个)效应器装置13可连接至(多个)处理器/控制器14 以从其接收用于控制其操作的控制信号。例如，(多个)效应器装置13可包括一个或多个治疗装置(例如，神经传递物或神经调节剂递送装置)，其能够将神经传导物质和/或神经调节剂递送到患者的大脑，例如下文更详细地公开的血清素递送装置及/或多巴胺递送装置)。

(多个)通信单元100可以包括一个或多个具有通信能力的装置，并且还可以具有一些处理能力。例如，图1的(多个)通信单元100可以包括移动电话70及/或手提电脑9和AR耳机11。用于通信单元的其他选项可包括平板及/或平板电脑及/或笔记型电脑，其可具有使其能够与植入物20的遥测模块133及/或彼此及/或与云端服务器无线通信的通信能力。

所述植入物20可包括一个或多个处理器/控制器单元14，其适当地连接到(多个)存储器单元18。所述(多个)存储器单元18可以是本领域已知的任何合适类型的存储器。所述系统10中可用的非限制性示例性存储器及/ 或数据存储设备可以包括一个或多个设备，例如唯读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、电可编程唯读存储器(EPROM)、可擦除电可编程只读存储器(EEPROM)、闪存设备、光存储器、及/或存储设备或本领域已知的任何其他类型的存储器及其任何组合。注意，(多个)存储器单元18也可以是集成到(多个)处理器/控制器14中的(多个)存储器单元。

所述(多个)处理器/控制器14可以是本领域已知的任何类型的(多个) 处理器或(多个)控制器，例如CPU、微处理器、微控制器、数字信号处理器(DSP)、图形处理单元(GPU)、光处理器、量子计算设备及其任何组合。

植入物20还可以包括(多个)电极单元120。(多个)电极单元120可以是用于感测患者大脑8的一个或多个区域中的电活动和用于刺激患者大脑 8的一个或多个区域的任何合适类型的电极。(多个)电极单元的一些或所有电极可适当地耦合到包括在植入物20中的一刺激生成单元170，用于向包括在电极单元中的电极传递电刺激，以刺激大脑8的一个或多个区域。刺激生成单元170适当地连接到处理器/控制器14，用于从中接收控制信号。处理器/控制器14可以控制刺激生成模块170的操作。(多个)电极单元120中的一些或所有电极可以适当地(可任选地)电性连接到信号调节模块155，所述信号调节模块155可以适当地连接到(多个)处理器/控制器14。所述信号调节模块155可以包括对大脑8的区域中的(多个)电极单元感测到的信号进行滤波及/或放大及/或复用及/或数字化所需的所有电子/电路(例如，滤波电路、频带限制电路、复用电路、以及模数转换电路、时钟或任何其他必要的电子电路)。或者，这样的电路或其中的一些可以包括在(多个)处理器/控制器14中。

植入物20还可以包括适当地连接到(多个)处理器/控制器14的一遥测模块133。所述遥测模块可以是能够无线地将数据及/或控制指令或指令信号传送到通信单元100并从通信单元100接收数据及/或控制信号的任何合适的模块。遥测模块133可以使用任何合适类型的通信协议和频带来与通信单元 100通信。例如，遥测模块可以使用RF信号和行动通信协议与移动电话70 通信。可任选地或另外，遥测模块133可以使用WiFi协议及/或蓝牙协议与移动电话70和/或手提电脑9及/或AR耳机11通信。

优选地，手提电脑9(如果手提电脑包括在系统10中)可以经由WiFi 和因特网无线地(或以有线方式)连接到云端31。优选地，移动电话70还可以(通过WiFi及/或行动数据网络)无线连接到云端31，并且AR耳机11 可以使用任何合适的通信协议和方法无线连接到移动电话70及/或手提电脑 9及/或云端31。这样的无线通信方式可以使得处理器/控制器14能够与外部装置无线通信，例如，远程计算机、服务器(在云端31上)、行动电话(例如移动电话70)、AR耳机(例如，AR耳机11)或可通过云端31到达的任何其他类型的计算机。这在植入物20的处理器/控制器14的处理能力受到限制的情况下可能是有用的，因为这可以允许将一些或全部计算负担从处理器/ 控制器转移到其他处理设备，例如远程计算器、远程服务器、计算器群集或任何其他合适的计算设备。并且可以使得能够使用云端计算或并行方式计算来处理记录/感测的数据，从而减少处理器/控制器14上的计算负载。然后可以将这种卸除的计算的结果返回(或优选地无线地)或传达给处理器/控制器 14，并用于执行对适当的大脑结构的感测及/或刺激的控制，如下文所公开的。

植入物20还可包括用于向植入物20的组件提供电力的电源35。电源35 可以是任何合适类型的电源，例如合适的电化学电池、可充电电化学电池、燃料电池、超级电容器或任何其他类型的合适电源。然而，优选地，电源3 可以是电力收集器。例如，图1所示的电源35的具体的实施例被实现为具有一可植入的感应线圈16的功率收集装置，所述感应线圈16可以与植入物20 一起植入患者的身体8中。所述感应线圈16可以由连接到外部交流(AC)电源27的一外部感应线圈19通电。具体而言，包括在植入物20内的电源35 的部分还可以包括用于将感应线圈16中感应的AC整流为直流电源(DC)的合适的电子/电路(为了说明清楚，未详细示出)和电荷存储单元(未详细示出)，例如，合适的超级电容器及/或可充电电化学电池。

应注意的是，为了说明清楚，未详细示出将电源35连接到植入物20的其他部件的引线或导线。

所述系统10的(多个)辅助传感器15可以是用于感测患者身体1的一个或多个特性的一个或多个传感器。例如，辅助传感器15可以包括以下传感器中的一个或多个、温度传感器、排汗传感器、心率传感器、眼球追踪传感器、瞳孔大小传感器、血压传感器、加速计、化学传感器或本领域已知的任何其他类型的传感器。传感器可植入患者身体1及/或附着在患者身体1上，及/或由患者穿戴或附在患者穿着的衣服上。可任选地或另外地，一些传感器可以包括在(多个)通信单元100之一中或集成在其中。例如，现代智能手机可包括心率测量应用程序以及瞳孔大小测量应用程序，其可容易地用于确定患者的心率和瞳孔大小。

根据系统的一些实施例，一些传感器可以包括在AR头戴式受话器中(例如，在AR耳机11中)，并且可以包括眼球追踪传感器、瞳孔大小传感器、加速计、运动传感器、麦克风、排汗传感器、心率传感器或任何其他类型的合适传感器集成在AR耳机中。这样做的好处是使系统更加精简。在所述系统的一些实施例中，AR耳机可以集成移动电话70的所有功能和能力，以及手提电脑9的计算功能，使得移动电话70和手提电脑9成为多余。

随着AR耳机逐渐变得不那么麻烦、更轻量且计算能力更强，本申请中公开的系统的一些实施例可包括一个AR耳机11、一个或多个植入物(例如下文详细描述的植入物200或植入物180)。AR耳机11能够与云端31进行通信，并且可以用于将数据从植入物、通信数据器(包括EMA数据、传感器数据和所有其他类型的数据)分流到远程计算器/在云端31上的服务器上，并且还可以处理一些数据并向植入物发送命令信号以控制植入物的刺激和感测。在这样的实施例中，电源可以是包括在AR耳机11中的电源，并且通过从AR 耳机11连接到植入物的合适的电源线为植入物供电。

如果传感器不包括在移动电话70或手提电脑9中(例如，辅助传感器 15)，则传感器可以是植入到用户身体或附着在用户身体或由用户佩戴的传感器。在这种情况下，此类传感器可包括无线通信电路(未详细示出)，其可使传感器能够无线地将传感器感测到的信号及/或数据传输到遥测模块133及/ 或移动电话70和/或手提电脑9以供存储及/或处理。这样，系统10可感测一个或多个参数，包括物理参数(例如，身体加速度或运动)及/或生理参数 (例如，体温、瞳孔大小及/或其变化、出汗率、心率或其他生理参数)。

患者佩戴的传感器的一个例子是Tobii Pro 2型可穿戴式眼动跟踪器，可从瑞典斯德哥尔摩Tobii AB购买。这种眼动跟踪器是一种轻巧的眼镜状装置，用户可以佩戴它，它可以提供患者的眼球追踪数据和瞳孔大小数据。

应注意的是，根据系统10的一些实施例，辅助传感器15中的一个或多个可被植入用于确定神经传递物的血液中浓度的化学传感器(例如，血清素传感器及/或多巴胺传感器)。此类传感器可向处理器/控制器14及/或移动电话70及/或手提电脑9提供表示患者血液中血清素及/或多巴胺浓度的数据。所述数据还可以由系统10处理，并且可以用于计算下文关于这些方法公开的情绪指数(MX)的值。

此类神经传递物的浓度数据还可用于自动控制图1的效应器装置13的一个或多个装置的操作。例如，效应器装置13中的一个或多个可以是能够根据需将血清素及/或多巴胺传送到患者大脑的相关区域的神经传递物输送装置。此类神经传递物输送装置或其仅用于神经传递物输送的部件(例如合适的套管)可植入患者的颅骨中。如果血液传递物水平下降到预设或预定阈值以下，处理器/控制器14可激活神经传递物输送装置以将一治疗剂量的血清素及/ 或多巴胺递送到患者的大脑或患者的血液(此化学治疗可独立于治疗性脑刺激或与治疗性脑刺激一起执行)。

下文更详细地公开诸如系统10的系统的一些操作方法。

植入物20可以在各种不同的实施例中实施。根据所述系统的一些实施例，植入物20可以是一颅骨内植入物。

现在参考图2至图5。图2示出颅骨内植入物的示意性等距视图，其可用于本申请中用于治疗情绪障碍的系统的一些实施例中。图3是图2的颅骨内植入物的底视示意图。图4是图2的颅骨内植入物的侧视示意图。图5是图2的颅骨内植入物的横截面示意图，沿线V-V截取，还示出了植入一患者的颅骨后所述植入物相对于颅骨的位置。

颅骨内植入物200可包括壳体202。壳体202可以是圆柱形或盘状壳体，但是也可以使用其他壳体形状。壳体202可由任何合适的生物兼容性材料制成，例如钛、不锈钢、基于聚合物的材料、或任何其他合适的坚固的生物兼容性结构材料。颅骨内植入物200还包括四个电极206、208、210 和212、参考电极214和接地带204。如果壳体由导电金属制成，则接地带 204可通过设置在壳体202和接地带204之间的非导电材料(未示出)与壳体电性隔离。如果壳体202由非导电材料制成，则接地带204可以是覆盖壳体202的面向外的表面的导电材料的薄层(例如金或铂)，或者(如图5所示)，接地带204设置在壳体202的侧壁形成的凹槽202A中。

回到图3至图4，电极206、208、210和212中的每一个分别具有一电极尖端206A、208A、210A和212A以及一电极柄206B、208B、210B和212B。电极尖端206A、208A、210A和212A、参考电极214和接地带204可由导电材料(例如，金、铂、不锈钢、涂有金或铂的不锈钢或任何其他生物兼容性导电材料)制成。电极柄206B、208B、210B和212B可由电绝缘材料(例如，基于非导电聚合物的材料、或任何其他合适的生物兼容性聚合物) 制成。参考电极204可以由电极尖端206A、208A、210A和212A的相同导电材料制成。

回到图5，颅骨内植入物200图示为植入患者头骨的颅骨中。植入物200 的壳体202被植入在颅骨13内通过外科手术制成的空腔111中(通过钻孔、去毛刺或任何其他合适的外科方法)。空腔111在颅骨13的外板5的外表面 5A处开口，并延伸穿过松质骨层7，到达颅骨13的内板6的外表面6B。

注意，如图5所示的空腔111的形状和尺寸不受限制的。例如，在一些实施例中，空腔111的形状可被设置为容纳壳体202和参考电极214，并且包括到达内板6的四个窄通道(图5中未示出)。电极206、208、210和212 可插入在松质骨7中形成的四个窄通道中，使得电极尖端206A、208A、210A 和212A与内板6的外表面6B接触或非常接近内板6的外表面6B。这种空腔结构的优点是它可以最大限度地减少需要钻入和取出的松质骨的数量。

需注意的是，在一些实施例中，空腔111可以通过小心地穿透所述表面 6B以将空腔111延伸到所述内板6而不破坏所述内板6(即，不完全穿透内板6)，所述空腔111可以部分延伸到内表6(图5中所示的实施例中未示出)。这可以有利地减小介入在电极尖端206A、208A、210A和212A之间的骨质材料的厚度，这可以导致减小的信号衰减，所述衰减是从内板6下面的皮质区域(未示出)记录的皮质信号的衰减。另外，减小内板6的厚度可通过减小刺激所需的电流强度从而有利地节省功率，从而有利地改善电极206、208、 210和212对皮质的刺激。

植入物200可包括电源35(在图5的横截面图中未详细示出)和电子模块215。电子模块215可以包括处理器/控制器14、存储器单元18、信号调节模块155、刺激生成模块170和遥测模块133。

所述电源35可以是任何合适类型的电源，例如电池或电化学电池(初级电池或可充电电池)、超级电容器、燃料电池或任何其他合适类型的电源。可任选地或另外地，电源35可以是能够接收能量并将能量存储为存储电荷的能量收集装置。例如，电源35的一个可能实施例耦合到一感应线圈16，如下文详细公开的内容和图5所示。

替代地及/或附加地，电源可以包括任何类型的合适的电力收集装置，用于接收或产生电力并存储所接收或产生的电力。例如，电源35可以包括压电组件，所述压电组件用于接收来自放置在植入物200附近的外部声音或超声波生成器的声能。在另一个实施例中，电源35可以包括机电生成器装置，所述装置将患者的头部或身体运动转换为可存储的电荷。这种能量收集装置不是本发明的主题，在本领域中是众所周知的，因此在下文中也不详细描述。

需要注意的是，对于可能需要大量功率进行操作的植入物，可以用植入患者体内或由患者携带或佩戴的电源(未示出)来替换设置在植入物200内部(或本申请中公开的任何其他植入物内部)的电源35。在一些实施例中，可将医用外科植入式电源(未示出)植入患者体内，并通过合适的引线(未示出)适当地电耦合到植入物(例如植入物200)，所述引线可通过中空通道 32A和32B进入植入物200，如下文所述(参见图2)。为此，如在起搏器和除颤器领域中已知的，可以使用用于给起搏器及/或除颤器通电的任何可植入电源。例如，可以将这种电源植入在患者胸部中制成的合适的皮下口袋中，并通过合适的引线连接至植入物。也可以使用用于这种医疗电源的任何其他合适的植入方法和植入位置。

电极尖端206A、210A和212A可以通过合适的导线206C、210C和212C (优选地可以是绝缘导线)连接到电子模块215。注意，在图5的横截面图中未示出将电极尖端208A连接到电子模块215的导线。参考电极214可通过绝缘导线214C与电子模块215电性连接。接地带204可通过绝缘导线204 与电子模块215连接。电子模块215可以通过一对适当的导电绝缘导线27 连接到电源35。

电源35可通过一对导电绝缘导线28与所述感应线圈16电耦合，所述对导电绝缘线28密封地穿过在壳体202内形成的两个合适的中空通道32A和 32B(参见图2)。图5的感应线圈16被示出为在植入之后设置在患者的壳体 202和头皮109之间。患者可以通过将感应线圈19(图5中未示出)放置在覆盖感应线圈16的头皮区域上并通过感应线圈19从交流电源27传递交流电来周期性地对电源35充电。

刺激格式

根据一些实施例，四个电极206、208、210和212中的每一个都可以能够独立且同时进行双相电供应。通常，可以从所有四个电极206、208、210 和212同时获取/吸收不对称的、电荷平衡的双相波形。四个(源)电极206、 208、210和212中的每一个的电流大小(通常最多6毫安(mA))彼此独立并且可以编程。如果所有四个电极206、208、210和212都处于最大活动状态，则来自整个植入物200的总电流可以为24mA。所有四个电极206、208、 210和212的电回路径可以是壳体202上的大接地带204。四个电极206、208、 210和212中的每个独立电极可具有高达12伏特的恒流输出电压。参考电极 214通常不用于刺激。在系统10的一些实施例中，刺激参数可以在以下范围内，脉冲宽度在5至750微秒(μS)的范围内，并且脉冲频率在5至500 赫兹(Hz)范围内。但是，也可以使用上述范围之外(低于或高于)的其他参数值。

记录格式

四个(源)电极206、208、210和212还可以能够记录基于电压的场电位。根据植入物200的一个实施例，植入物200将不会同时刺激和记录，而是可以在记录和刺激模式之间快速交错(例如，使用持续时间小于100毫秒的交错的刺激和记录周期；或大于10赫兹的交替频率)。所述电极206、208、 210和212中的每一个电极可以相对于稍微大一点的中心放置的参考电极214 进行差分记录，参考电极214可以是与四个(源)电极206、208、210和212 匹配的阻抗。接地带电极204可以位于头骨的颅骨的外板附近(见图5)。参考电极214可以设置在颅骨的松质骨层7的中央骨髓内的空腔111中。电极 206、208、210和212的位置可使其电极尖端206A、208A、210A和212A位于颅骨内板6的外表面6B附近或与其接触(如图5所示)。

用于记录的频率范围可以在3至200赫兹的范围内。中间伽马波段(75 至105赫兹)的本底噪声可能小于200纳伏(nV)。最大差分场电位为100 微伏(μV)。然而，包括在电子模块215中的放大器(未详细示出)可以具有高达5毫伏(mV)的单端输入(例如电极206到接地带204)。在最大输入为 +/-5毫伏的单位增益差分记录之后，可以对信号进行带通滤波(3至200 赫兹)，并以大约50倍的增益放大。一个最大输入为+/-5毫伏的12位模拟数字转换器(A/D)可以以2千赫兹(10倍采样)的最小速率采样。在50倍增益和+/-5伏的最大输入范围内，模拟数字转换器采样电压分辨率可能小于 50纳伏。

在系统10的操作中，在连续使用的情况下，通信单元100(例如通过使用移动电话70)将对患者进行“探询”(询问或查询)，以接收有关患者当前情绪状态(或心情)的信息或数据。所接收的信息可用于将情绪状态与给定的皮质生理参数产生关联。这些参数可以包括频带振幅、频率-相位相互作用、频带振幅比、给定电极处和不同记录电极之间的相位-振幅耦合。使用机器学习算法(例如，支持向量机、深度学习、多级神经网络等)，然后可以创建一个统计模型以根据生理信号预测情绪状态。

随着使用系统10逐渐出现统计模型，可以构造刺激参数以刺激大脑，从而诱发最能预测积极情绪状态的生理状态。基本刺激参数可以在一开始就设定，但会随着正在进行的闭环相互作用而改变。根据一些系统和方法实施例，这样的刺激参数修改可以自动发生。可任选地及/或另外地，刺激参数的修改可由患者的看护人执行，例如精神科医生或监视患者的另一医疗看护人。

这种多回路系统可以利用来自患者的持续输入来连续地优化。当患者间歇地向操作在移动电话70上的应用程序提供输入时，系统10连续操作以提高生物标记来指示患者的积极或消极情绪的准确性。

自动和自愿EMA评估方法

为了收集自我监控的情绪数据(预测任务的目标)，系统10可以使用 eMate，eMate是在阿姆斯特丹自由大学开发的一种EMA移动电话应用程序。所述应用程序提示参与者在智能手机上按每天五个设定时间点(即大约在 09:00、12:00、15:00、18:00和21:00)对自己的情绪进行评分。如参考文献列表中引用的Robert LiKamWa等人(2013年)的文章所示，情绪可以通过情感的循环模型进行评估[见参考文献列表中引用的Robert A Russel (1980年)的文章]，其将情绪概念化为一个包括不同水平的配价(积极/消极情绪)和唤醒的二维结构。两个维度的水平都可以用5分制评分，评分从 -2到2(从低到高)。因为最近的研究表明，单项情绪测量可以提供有关抑郁症状发展的预测信息(有关详细信息，请参见下文参考列表中的Gerard D. van Rijsbergen等人2012年的文章)，可能还会添加一个一维的情绪问题，所述问题要求参与者以10分制对他们当前的情绪进行评分，其中1为负，10 为正。

不显著的情绪预测因子的生态瞬时评估

为了进行不显著的评估，本申请的系统/方法可以使用iYouVU，一种基于Funf开放感测框架的匿名手机应用程序(Aharony,N.、Gardner,A.、 Sumter,C.和Pentland,A.(2011年)。Funf：开放感知框架)，先前对沟通习惯的研究是基于手机数据收集的，而用户并没有完全意识到这一点。此应用程序在后台运行，用户无法察觉，以收集指定的传感器数据和应用程序纪录。所述应用程序记录通话事件(例如，通话的时间/日期、持续时间和接入和拨出呼通话的联系人)、短讯服务(SMS)文本消息事件(例如，时间/日期和联系人)、屏幕打开/关闭事件(例如，时间/日期)、应用程序使用(即，启动了哪些应用程序、启动时间和持续启动时间)，以及手机摄像头的使用(即拍摄照片的时间/日期)。在应用程序通过Funf框架的内置加密散列函数进行数据收集的过程中，所有收集到的敏感个人数据(如联系人详细信息(姓名、电话号码))都可以匿名化。在每天的固定时间间隔内，并且只有当参与者的手机连接到Wi-Fi时，应用程序才会通过互联网将收集到的数据发送到远程中央数据服务器，每个数据文件大约有5到10兆字节(MB)。附加数据还可以包括全球定位系统(GPS)位置数据和加速计数据。

根据系统10的一些实施例，移动电话70收集的数据可以通过WiFi发送到因特网(或者通过使用行动网络数据传输协议)到远程中央数据服务器以进行云端处理及/或数据记录。由这种远程处理和记录产生的数据可以由移动电话70或手提电脑9存取，并且可以用于计算诸如情绪指数MX及/或调制指数MI之类的值，或者用于运算下文详细公开的方法所需的其他值。可任选地，处理及/或计算可被卸载到云端远程服务器，所述云端远程服务器可以通过因特网(使用WiFi或行动数据传输协议，或任何其他合适的通信协议)将任何计算出的值(例如，下文详细公开的MX和/或MI)传送到移动电话70及/或手提电脑9，以供使用及/或用于遥测地将这些值发送到遥测模块133以供处理器/控制器14使用。

数据预处理和特征工程

如以下参考列表中引用的Joost Asselbergs等人(2016年)的文章中详细公开的那样，原始EMA和不显著的EMA数据可以预处理为一个数据文件，所述数据文件将每个参与者的每一天汇总在一连续53个变量中。

预测指标：生态瞬时评估情绪

在LiKamWa等人的研究中，EMA数据(即一维情绪测量值和循环模型的两个测量值，配价和唤醒)被汇总为每日平均值，作为情绪预测算法的指标。在每个参与者中标准化每日平均值(即，使用为每个参与者分别计算的平均值和标准差)。

情绪预测特征集

原始的、不显著的EMA数据被汇总成每日摘要，从这些每日摘要中可以导出特征集，如下文参考列表中引用的Asselbergs等人的文章的表1中详细揭露的那样。对于电话和SMS短讯，系统会计算参与者与五个最频繁联系人的互动次数。根据LiKamWa等人的研究，可以在3天的历史记录窗口中创建此交互频率的直方图，并且可以将归一化频率计数用作特征集中的样本。类似地，可以创建具有前五个联系人的通话持续时间的标准化3天直方图。大多数参与者只是通过电话或SMS短讯与前五名以外的人进行偶然互动。总之，原始通话/SMS短讯数据被归纳为三个预测特征(前五名通话频率和持续时间以及前五名联系人SMS短讯频率)，包括15个变量。

将原始手机屏幕开/关事件转换为两个特征：(1)每天打开屏幕的总次数；(2)每天打开屏幕的总时间(以两次屏幕之间的屏幕开/关事件的时间差计算)。这两个特征在每个参与者中都转化为标准常态变量。

加速计数据表示智能手机在x、y和z平面上的加速度。加速度每分钟采样5秒(采样频率估计为20至200赫兹，具体取决于参与者的移动电话的硬件和软件特征)。通过计算设备的加速度(在x、y、z平面上)的总和方差超过设定的“高活动性”阈值(即，总和方差超过10米/秒平方)的时间百分比，将原始数据汇总(通过Funf在电话上的活动探针)为高活动性变量。

作为移动电话应用程序使用的日常衡量标准，创建了两个3天的标准化直方图，用于五个最常用的移动电话应用程序的每日和持续时间。此外，还创建了应用程序类别使用频率和持续时间的标准化直方图。根据LiKamWa等人的研究，将应用程序分为内建、通信、娱乐、金融、游戏、公事、旅游、公用事业、其他或未知(共11类)。记录的应用程序的类别是通过Google Play 商店的脚本查询来确定的。Google Play商店未知的应用程序是根据联网搜索进行手动分类的。总而言之，最终数据集基于应用程序使用纪录的四个特征组成：前五个应用程序频率、前五个应用程序持续时间、应用程序类别频率(11个类别)和应用程序类别持续时间(11个类别)。这些特征产生32 个变量(5+5+11+11)。

手机摄像头日志汇总为每天拍摄的照片数量。接下来，通过将所有值除以拍摄的最大照片数，将此摘要针对每个参与者分别转换为0至1的比例。

最后，与LiKamWa等人研究类似，通过添加每个情绪变量的纪录1和纪录2转换(在每个参与者中标准化)，可以简单地表示情绪历史记录的预测特征集得以扩展。

总的来说，一个53维的变量集来自13个不同的预测特征。由于回归模型对自变量的尺度差异非常敏感，因此将自变量的尺度转换为标准常态分布 (即99.7％的值介于-3和3之间)。按照LiKamWa等人的方法，将相互关联的变量(例如，排名前5位的通话和排名前5位使用的应用程序)标准化为0 至1范围。

随着治疗性脑部刺激的传递，所述刺激的结果也可以定期与生态瞬时情绪评估(EMA)进行检视，以确定刺激对所报告情绪和所产生的患者生理的影响。基于情绪，报告和生理参数，刺激参数也可以演变和改变。这可能包括刺激幅度、刺激脉冲宽度和脉冲频率的变化。最终结果是一个动态的记录和刺激系统，所述系统可以根据患者的报告不断自我评估其表现。因此，这将使患者的生物标记不仅具有特异性，而且在患者的基线生理学不稳定或其基本大脑状态和生理学随时间变化时，也能随时间进行调整。

用于确定其他抑郁症生物标记的方法和传感器

须注意的是，(图1的)(可任选的)辅助传感器15可任选地提供可以用作可用数据的附加生物标记。在本申请的方法的一些实施例中，用于计算一全局情绪指数(例如，情绪指数MX)。传感器数据可以由(多个)辅助传感器单元15感测，并且可以包括心率(HR)、排汗数据、瞳孔大小(及/或当向患者进行测试时瞳孔大小变化的时间参数)等，如上文所揭示。

例如，在下面的文章中已经表明，与正常组(对照组)相比，重度抑郁症患者的心跳间隔和频谱分析的高频峰值的值明显低于正常组(对照组)。

Rechlin T、Weis M、Spitzer A、Kaschka W.P.，“情绪障碍与心率变异性改变有关吗？”情绪障碍杂志32(I994)期，第271-275页。

这篇流畅的文章还表明，与对照组儿童相比，患有抑郁症的儿童在出现否定词后的9-12秒，后期瞳孔扩张减少。在自然环境中，后期瞳孔扩张的减少至负面词汇呈现与较高水平的负面情绪和较低水平的正面情绪相关。

Jennifer S.Silk、Ronald E.Dahl、Neal D.Ryan、Erika E.Forbes、DavidA.Axelson、Boris Birmaher和Greg J.Siegle，“儿童和青少年抑郁症中瞳孔对情感信息的反应：与临床和生态测量的联系”，IEEE情感计算学报，第 7卷，第1期，(2016年)。

众所周知的是，元音产生的频率范围的减小是心理和神经障碍患者的语音特征，而诸如抑郁症和创伤后压力症候群(PTSD)等情绪障碍会影响运动控制，尤其是语音产生。

例如，在下面的文章中，作者使用一种基于自动无监督机器学习的方法来评估说话人的元音空间。基于253个人录音的实验表明，在问卷调查中得分为正的受试者的元音空间显著减少。具有抑郁症状的受试者的元音空间减少可以通过心理运动迟缓影响关节运动和运动控制的常见情况来解释。

Stefan Scherer、Gale M.Lucas、Jonathan Gratch、Albert“Skip”Rizzo 和LouisPhilippe Morency，“自我报告的抑郁和创伤后应激障碍症状与筛选访谈中元音空间减少有关”，IEEE情感计算学报，第7卷，第1期，第59-72 页(2016年)。

根据本申请的系统和方法的一些实施例，可将与抑郁症或其他情绪障碍的影响相关的此类生理参数用作用于评估患者心境的附加的(基于传感器的) 生物标记。

例如，在系统10的一些实施例中，心率(HR)传感器(包括在移动电话 70中，或可连接到移动电话70或连接到患者身体的单独HR传感器)可用于确定患者的心率并向移动电话70提供心率数据。

在另一示例中，在系统10的一些实施例中，外部麦克风或移动电话70 的麦克风可以用于对患者的语音(于患者在移动电话70上交谈时记录的)进行语音频谱分析。然后可以处理所记录的数据(例如，通过移动电话70的处理器或在云端31中)。

在另一示例中，在系统10的一些实施例中，可以通过移动电话70上的适当应用程序或单独的设备来监视和记录患者瞳孔的大小，例如，AR耳机11 或患者佩戴的具有瞳孔大小测量能力的专用瞳孔计可用于周期性地或响应于呈现给患者的测试(如上文silk等人描述的负面/中性/正面用词呈现测试) 而获取瞳孔大小数据(和可选的眼睛跟踪数据)。简而言之，可以使用移动电话70来启动测试时段，其中在移动电话70的屏幕上呈现具有不同的消极/ 中立/积极情感内涵的测试用词，同时响应于所呈现的用词所刺激的瞳孔大小的时间变化，通过电话的前置摄像头或患者佩戴的专用瞳孔计设备进行测量和记录。

应注意的是，获取EMA数据的方法还可以包括在患者浏览网页内容时监测患者瞳孔大小变化的不显著的方法，所述变化响应于具有负面情感内容的用词。例如，如果患者正在使用AR耳机11浏览web内容，AR耳机11的眼睛跟踪功能可以使系统能够识别患者当前正在观看的单词，并且AR耳机11 的瞳孔大小确定功能可以监视由于读取负面单词而导致的瞳孔大小变化，以检测患者是否处于一抑郁情绪中。基于存储在存储器或另一存储设备(AR耳机11、手提电脑9、移动电话70或云端31上的远程服务器)中的查找表(LUT)，可以将患者注视的单词识别为具有正常(中性)或负面情感内涵。

这样的单词查找表可以包括相对较少的单词(通常，在几十到几千个单词的范围内)以加速单词识别。如果某个单词(使用LUT)被识别为具有负面的情感含义，则系统可以存储所记录的瞳孔大小数据，所述数据的时间范围是从患者看单词之前的短时间开始到患者开始看单词之后的几秒(通常10 至15秒)结束的时间段。然后，可对所存储的数据进行处理以确定瞳孔响应的参数是否指示抑郁情绪，如上文和上文引用的Silk等人(2016年)的文章中所详细公开的那样。这种通过瞳孔测定法获得情绪相关数据的方法的优点是，所述方法完全不引人注目，无需向患者进行干扰性的测试过程。

表示瞳孔响应的参数的数据可被处理以获得与患者情绪相关的参数(例如，响应于否定词的呈现的迟发瞳孔扩张的幅度、响应潜伏期和持续时间或其它瞳孔大小特征)。这些参数可由系统10处理以评估患者的情绪。应注意在测试期间对每位患者进行单独评估，以确定患者瞳孔大小的变化动态，因为瞳孔对负面词语呈现的反应特征可能随患者年龄而变化，儿童、青少年和成人也可能不同(如Silk等人所述)。获得测试结果后，统计分析可确定与抑郁情绪严重程度相关的反应参数(由EMA评估)。然后这些参数可以包括在模型中。

可用于这种瞳孔大小测定的瞳孔计的一个例子是从瑞典斯德哥尔摩 Tobii AB购买的Tobii Pro 2可穿戴式眼动跟踪器。

注意，以上三个例子(HR测量、瞳孔大小动态测量和元音空间测量)仅是生物标记的三个非限制性例子，其可以允许进行“多模式分析”来建立本申请在此公开的“模型”。此类生物标记可包括表现出与患者情绪相关的患者的任何其他可测量的生理及/或行为特征，任何此类生物标记可包括在通过本文所公开的用于计算情绪指数(MX)的值的方法和算法执行的数据处理中。例如，可以通过以下方式来修改瞳孔动力学变化测试：通过向患者呈现具有负面、中性或正面内涵的图像来代替否定文字呈现，并响应于此类图像的呈现来监视瞳孔大小变化的参数。

在一些实施例中，图像(或文字)的呈现和瞳孔大小变化的监视可由AR 耳机11执行，AR耳机11可用于图像(或单词)呈现并用于确定瞳孔大小的变化。在其它实施例中，图像(或文字)可呈现在移动电话70的屏幕上或膝上型计算机9的屏幕上，而瞳孔大小变化可由专用瞳孔计(例如，如本文所公开的Tobii pro 2)或AR耳机11监视。

本文所用术语“模型”涉及记录多个不同的生物标记(大脑活动、心率、瞳孔扩张、声音频谱图或任何其他相关的情绪指示生物标记)、用户手动输入 (例如，输入他们当时的感受)和看护人输入，使用各种算法处理这些多个输入以传递信息特定的脑刺激治疗模式和/或向用户或其看护人提供视觉/听觉反馈。

数字信号处理

系统记录的信号按以下方式处理。对振幅异常(例如>±1000毫伏)或功率谱(例如谐波噪声)的通道进行标记，并从进一步分析中删除。所述系统利用Morlet小波卷积进行谱分解，并从得到的复信号中估计相位和幅度包络。然后将所有信号下采样至300赫兹。为了避免边缘效应，在提取试验信号之前，所有的小波特性(即相位、幅度和功率)都是从整个信号中产生的。

第一方法-相位振幅耦合(PAC)作为情绪生物标记的信号

采用两组小波库进行相位振幅耦合(PAC)。创建这些波库是为了满足相位振幅耦合测量的数学约束。具体来说，振幅频率(F_a)的带宽必须是相关相位频率(F_p)的两倍。两个小波库的构造如下。

振幅小波的频率

使用Morlet小波的半峰全宽(FWHM)作为带宽的下限估计。F_a小波被设计为具有20Hz的FWHM，并使用了21个小波，中心频率从20赫兹到150赫兹，以5赫兹为一增量。

相位小波的频率：窄带F_p小波设计用于相位特异性。相位信号采用更高的频率分辨率来区分δ、θ和α节律。我们使用了20个F_p小波，范围从1 赫兹到20赫兹，间距为1赫兹，半峰全宽为0.8赫兹。

用调制指数量化相位振幅耦合(PAC)

PAC使用调制指数(MI)进行测量，所述指数可量化耦合的幅度。MI还提供了一种通用的测量方法，可以比较不同频率下不同形式的PAC(例如单峰与双峰)。MI被计算为均匀分布(即纯熵)和观察到的概率密度P(j)之间的Kullback-Leibler散度，其描述了给定二元相位下的归一化平均振幅 (请参见下面的P(j))。两个频率序列的MI的成对计算将产生一个调制图。 MI的计算如下：

其中D_KL是Kullback-Leibler散度，P是观测到的相位振幅概率密度函数，Q是均匀分布，N是相位仓数。P遵循以下公式：

其中是相位信号的相位频格j处的平均振幅信号fA。相位分为18个20度间隔的频格。

为了确定感兴趣的PAC频率对，试验按EMA指示的情绪进行排序，并将其分为从最佳情绪到最差情绪的四分位。我们使用来自最高和最低情绪测量四分位数的信号来生成每个合并相位的归一化振幅的P(j)分布，从中可以计算出MI。

统计分析

频段受限功率和PAC时间序列比较

使用t统计量生成群集候选项，以检验零假设，即每个样本的类别之间没有差异。如果样本t统计量超过5％的α水平，则所述样本的无效假设被拒绝，并被视为群集候选。将时间上相邻的的群集候选者被分组为一个群集，并且将它们的t统计量相加以生成群集统计量。对观测数据的群集统计进行了排列分布检验。为了产生排列分布，试验标签(例如有效与无效)被洗牌并随机重新分配10000次。对于每个洗牌，如上所述生成群集候选和群集统计。从每个洗牌的最大群集统计被用来创建排列分布。使用公式P＝(r+1)/ (n+1)为观察到的群集计算P值，其中r是大于观察到的群集统计量的洗牌群集统计数量，n是使用的洗牌组合的总数。使用错误发现率(FDR)校正方法可校正整个皮质部位的多重比较。

相位振幅耦合比较

采用二维非参数排列检验，基于正面和负面情绪试验之间的差异对协调制图进行基于聚类的统计推断。首先，通过随机将情绪测量值重新分配给试验、分类、划分为四分位数，并计算升高和抑郁情绪四分位数的调制图的绝对差异，为每个皮质部位生成1500个随机分布，如下所示：

混合方差在的每个频率对中的分布被用来确定特定于每个频率对的截止阈值。相邻的超阈值频率对以群集的形式组合在一起，并对t统计量求和。利用一个基于二维群集的置换检验，检验了零假设，即洗牌后的数据与观察到的数据没有差别，其中对角线不被认为是相邻的。PAC时间序列使用MI计算，在500毫秒的滑动窗口中以50毫秒为一增量进行计算。情绪类别的PAC时间序列之间的差异是通过上述基于一维群集的置换检验来计算的。

第二方法：振幅调制

第二种方法是识别与情绪有关的生理生物标记，包括评估特定频率下的振幅变化。使用上述方法，还可以确定振幅变化以与情绪状态相关。可以针对单个电极上不同频率的不同振幅，或者不同电极位置上的不同频率的振幅，进行此操作。

利用振幅变化确定情绪指数的方法

使用三阶Butterworth滤波器以0.05赫兹的频率对原始信号进行高通量滤波。包含过多噪声的电极将从进一步分析中去除。另外，舍弃了在大多数电极中包含伪影的时间周期。无噪声电极的平均值从每个电极的信号中回归出来。

来自每个电极的皮质信号的功率谱密度(PSD)使用韦尔奇方法估算。韦尔奇的窗口宽度为2秒(频率分辨率为0.5赫兹)，重叠率为50％。功率谱被合并为标准频段(δ频段：0.1至4赫兹，θ频段：4.5至8赫兹，α频段： 8.5至12赫兹，σ频段：12.5至15赫兹，β频段：15.5至25赫兹，低伽马频段：25.5至50赫兹，和高伽马频段：70至110赫兹)，然后通过所有频段的总功率进行归一化。

状态间的空间光谱差异

使用信号检测理论中的敏感度(或可辨别性)指数d'_b,c，在频域中检查每个受试者情绪升高和情绪低落状态(由EMA定义)之间的皮质电生理差异：

其中，μ_b，o和σ_b，o分别是在频带b和电极c上指定认知状态的所有时期的平均频带限制功率(BLP)和BLP的标准偏差。ρ是属于每个类别的数据的比例。

用于状态估计的逻辑回归模型

使用逻辑回归来建立模型，所述模型可以在给定皮质信号的情况下准确预测情绪状态。来自每个行为时期的皮质信号被分成120秒的非重叠片段或样本。针对每种样本计算PSD，并将其合并到频带中，得出一组特征其中C是电极数，B是频带数。将来自特定时期的所有样本的特征和类别卷标y⁽ⁱ⁾(-1表示情绪低落，+1表示未情绪低落)作为一组随机放置到训练集或测试集中，以便在每个集中保留类别分布，因此所有时期中样本总数的大约 80％在训练集中(在测试集中大约20％)。五折交叉验证(five-fold crossvalidation)用于学习模型。每个折叠(fold)都有一个独特的测试集。

在一个折叠中，每个特征以所有训练样本的特征平均值为中心，并通过所有训练样本的特征欧几里德范数进行归一化：

其中，χ⁽ⁱ⁾ _b,c是居中的归一化特征均值，是样本i在频带b和电极c 处的BLP，是在一个折叠内训练集上的平均BLP。从训练集计算出的特征均值和范数也被用来集中测试集并使其标准化。

使用所有特征以及特征的一子集学习模型。例如，针对属于每个频带的一组特征学习唯一模型。对于但一患者的n个样本中的每个训练集或R＝{x⁽¹⁾，...，x⁽ⁿ⁾；y⁽¹⁾，...，y⁽ⁿ⁾}，所述系统使用由S型函数转换的线性模型(通常称为逻辑回归)对患者处于例如样本 i的抑郁状态或非抑郁状态的概率进行模型化：

其中，z是x或x_b，w是参数化模型的权重向量。系统通过最大化正确预测每个读数的概率来求解这些权重：

或等效地，通过最小化概率为负对数的情况下的总和：

对概率进行模型化可以自然地表示预测不确定性，这对于BCI应用具有实用价值，因为当系统不确定用户的认知状态时，如果BCI保持关闭状态会更安全。

确定最佳皮质位置

通过约束优化问题来确定用于估计情绪状态的最佳电极位置。通过增加特征权重的混合范数，系统被迫收敛于使用来自所有频带但来自稀疏电极组的BLP的解决方案。混合范数正则逻辑回归如下所示：

其中λ≥0用电极权值稀疏度来权衡训练集的预测精度。类似地，对于仅利用一个特定频带的特征作为输入x_b的模型，系统采用l₁正则逻辑回归模型，

电极稀疏度从一到四个电极独立变化(如果需要，也可以更多电极)。使用对每个折叠的训练集的二元搜索来学习对应的超参数λ。最初，将一个任意值分配给λ，然后构造一个后续模型。如果模型比期望的更稀疏，则减小λ以减少约束对模型的影响。相反，如果模型的稀疏程度低于预期，则增加λ。系统地重复此过程，直到λ收敛到为模型提供所需电极稀疏度的值为止。

模型预测与性能

每个模型的输出是受试者处于抑郁状态的概率(上面的公式(7)；y⁽ⁱ⁾＝1)。因此，使用以下规则评估状态：

通过评估每次折叠测试集的准确性、敏感性和特异性来量化模型性能。

现在参考图6，图6是根据本申请的方法的一些实施例示出的通过处理患者的感测到的皮质活动和生态瞬时情绪评估数据来进行脑刺激治疗的方法的步骤的流程示意图。

所述系统(例如系统10)启动并感测(和记录)皮质电信号(步骤300)。皮质区域可以是右DLPFC、左DLPFC、左右的DLPFC或PFC的任何其他区域。系统10处理所记录的皮质信号(步骤302)。然后，系统检查是否在记录的信号中检测到抑郁的生物标记(步骤304)。所述标记可以是调制指数MI或任何其他合适的皮质生物标记(例如，如上文详细公开的，其中患者抑郁的概率等于或大于0.5的状态估计)。如果未检测到生物标记(例如，如果患者抑郁的概率小于0.5)，则系统将步骤返回到步骤300，并继续感测和处理皮质信号。如果检测到生物标记，则所述系统接着检查当前计算出的情绪指数 MX的值是否等于或小于阈值(步骤306)。阈值可以在测试期间确定，或者可以由看守或医生设置。根据一些实施例，情绪指数值可以如下计算：

MX＝(aA₁+bB₂+cC₃+…+mM_n)/n

其中：

n是所使用的生物标记参数的总数(包括皮质信号生物标记及/或由一个或多个辅助传感器15感测的一个或多个生物标记参数值)；

a、b、c，…m是n个权重因子；

以及A、B、C、…M是根据与患者报告的EMA数据的相关性，将实际生物标志物值标准化为1至10的范围。

如果情绪指数(MX)的值大于阈值，则系统将步骤转移到步骤300。如果情绪指数(MX)的值等于或小于阈值，则系统传递皮质刺激(步骤308)。刺激可传递到右DLPFC及/或左DLPFC及/或PFC的任何其它选定区域。然后，系统检查是否仍然检测到抑郁的生物标记(步骤310)。如果仍然检测到抑郁的生物标志物，则系统将步骤转移到步骤308以继续皮质刺激。如果没有检测到抑郁症的生物标志物，则系统检查情绪指数MX的值是否大于阈值(步骤312)。如果情绪指数MX的值大于阈值，则系统终止刺激(步骤314)并将步骤返回到步骤300。如果MX的值不大于阈值，则系统将步骤转移到步骤308 以继续传送皮质刺激。

现在参考图7，图7是根据本申请的方法的一些实施例示出的用于评估所记录的皮质信号的一个或多个参数与根据患者的生态瞬时情绪评估(EMA) 数据计算的情绪指数之间的相关性的方法的步骤的流程示意图。

测试方法包括感测和记录来自一个或多个皮质区域的皮质信号(步骤 320)。被感测的皮质区域可包括右DLPFC及/或左DLPFC及/或PFC的任何其他选定区域。

所述系统接收并记录来自患者的EMA数据及/或其他生物标记数据(例如，由任何辅助传感器15感测到的生物标记)，并根据EMA数据及/或其他生物标记数据计算一情绪指数(步骤322)。

然后，所述系统可以处理和分析所记录的皮质信号和情绪指数，以检测皮质信号的一个或多个参数和计算出的情绪指数之间的一种或多种正相关性 (步骤324)。

然后，系统从检测到的正相关性中确定适合用作抑郁症的一个或多个生物标记的皮质信号的一个或多个参数(步骤326)。

要注意的是，虽然有可能使用单一类型的刺激范例来递送抗抑郁治疗处理，但是在方法的一些实施例中，系统可以递送分级刺激范例作为抗抑郁治疗处理。

现在参考图8A至图8B，图8A至图8B是根据本申请的方法的一些实施例示出的通过处理患者的感知皮质活动和生态瞬时情绪评估数据向患者提供分级脑刺激治疗的方法步骤的流程示意图。

所述系统可以通过将参数C的值设置为零开始(步骤340)。然后，所述系统向患者呈现情绪评估请求(步骤342)。所述请求可以是在移动电话70 或手提电脑9上的屏幕的形式，要求患者提供情绪自我评估，所述自我评估代表患者对他/她是否抑郁和抑郁程度的主观感觉。例如，在所述方法的一些实施例中，患者可以输入1到10范围内的数字，其中数字10表示最严重的抑郁状态，数字1表示完全不抑郁的情绪。

然后，系统检查是否已接收到患者对请求的响应(步骤344)。如果没有接收到患者的响应(在分配的响应时间段内(例如2分钟)，则系统将步骤返回到步骤342以再次呈现请求。如果在分配的响应时间段内及时接收到患者的响应，则系统计算并存储接收到的自我评估情绪指数的值，并根据调制指数MI、EMA数据和参数MI1中的患者自我评估的值计算情绪指数MX的值(步骤346)。在一预设时间段(例如，两小时)之后，系统向患者呈现另一情绪评估请求(步骤348)。然后，系统检查是否在分配的响应时间段内接收到患者的响应(步骤350)。如果在分配的响应时间段内没有接收到患者的响应，则系统将步骤返回到步骤348以再次呈现请求。如果接收到患者的响应，则系统然后根据调制指数MI、EMA数据和患者的新的自我评估的值来计算情绪指数MX的值，并将计算出的情绪指数MX的值存储在参数MI2中(步骤352)。

然后系统检查是否MI2≥MI1(步骤354)。如果MI2≥MI1，系统将MI2 的值存储在MI1中(步骤358)，将MI2的值设置为零(步骤360)，并将步骤转移到步骤348。如果MI2＝MI1，则系统从包括N个分级刺激范例的查找表 (LUT)中选择刺激范例C，并使用刺激范例C开始皮质刺激(步骤356)。系统在存储器中记录MI1、MI2和C的值(步骤362)，以便向看护人提供记录的刺激历史信息。然后，系统检查是否参数C＝N。如果C＝N，系统终止刺激 (步骤366)，并且可以可任选地向患者及/或看护人呈现警告信号(视觉上或听觉上的，例如，移动电话70或手提电脑9上的可听建声音或警告屏面) (步骤367)。

如果C不等于N，则系统将C的值设置为C+1(步骤368)，并将步骤转移到步骤358。

在本方法中，在操作之前，在系统上操作的程序可以加载LUT，该LUT 包括N个刺激范例，所述N个刺激范例具有有逐步增加的用于治疗抑郁的功效，如在测试周期中，评估各种不同刺激范例并确定其在治疗抑郁情绪中的功效。例如，如果刺激范例包括将一列超阈值刺激脉冲传递到被刺激的皮质区域，则可以通过对不同的刺激范例使用增加的脉冲频率来执行分级。在一些实施例中，可以改变电极的数量和位置，从中传递刺激，在一些实施例中，允许植入物刺激大脑深层结构，例如下文公开的系统140和系统160(并且在图12至图17)，通过改变被刺激的皮质区域及/或被刺激的大脑深层结构，可以实现分级疗效刺激范例。例如，如果在一个试验期内通过实验发现，刺激右DLPFC的效果比刺激右DLPFC和前扣带状皮质的效果差，而刺激左 DLPFC，则腹侧尾状核在治疗抑郁情绪方面更为有效，可能会使用这种不同的刺激范例来响应于患者情绪严重性的增加而传递分级的刺激范例。这种分级方法的任何合适的组合及/或子组合都可以在所述方法中使用。例如，可以改变刺激电极的数量和位置，同时改变刺激脉冲频率及/或改变被刺激区域的特定组合。

用这种方法，在一些实施例中，系统从最低效率刺激范例(C＝0)开始，并且如果没有检测到情绪严重性的缓解，则系统将连续使用更有效的刺激范例，直到使用了最有效的刺激范例，此时系统将停止刺激并通知患者及/或看护人。或者，如果使用了最高效的刺激范例而没有成功地降低抑郁情绪的严重程度，则系统可以(可任选地)重置C使得C＝0并且开始新的分级刺激循环(图8A至图8B中未示出)。

需要注意的是，尽管如上所述，可以使用多个不同频带上的频谱功率来计算调制指数MI，但这不是必须的，并且一些方法可以仅使用单个所选频带上的频谱功率。

现在参考图9A至图9B，是根据本申请的方法的一些实施例示出的通过使用感测到的皮质信号的伽玛频带(Pγ)处的功率值和患者的生态瞬时情绪评估(EMA)数据向患者提供脑刺激疗法的方法的步骤的流程示意图。

在图9A至图9B所述的方法中，然后，系统向患者呈现情绪评估请求(步骤370)。请求可以是在移动电话70或膝上型计算机9上的屏幕的形式，请求患者提供代表患者对他/她是否抑郁和抑郁程度的主观感觉的情绪自我评估。例如，在这些方法的一些实施例中，患者可以输入1到10范围内的数字，其中数字10表示最严重的抑郁状态，数字1表示完全不抑郁的情绪。

然后，系统检查是否已接收到患者对请求的响应(步骤372)。如果没有接收到患者的响应(在分配的响应时间段内(例如3分钟)，则系统将步骤返回到步骤370以再次提出请求。如果在分配的响应时间段内及时接收到患者的响应，则系统计算并存储接收到的自我评估情绪指数的值，并根据调制指数MI、EMA数据和参数MI1中的患者自我评估值计算情绪指数MX的值(步骤 374)。在一预设时间段(例如一小时)之后，系统向患者提出另一情绪评估请求(步骤376)。然后，系统检查是否在分配的响应时间段内接收到患者的响应(步骤378)。如果在分配的响应时间段内没有接收到患者的响应，则系统将步骤返回到步骤376以再次提出请求。如果接收到患者的响应，则系统根据调制指数MI、EMA数据和患者的新的自我评估值来计算情绪指数MX的值，并将情绪指数MX的计算值存储在参数MI2中(步骤380)。

然后系统检查是否MI2≥MI1(步骤382)。如果MI2≥MI1，系统将MI2 的值存储在MI1中(步骤384)，将MI2的值设置为零(步骤386)，并将控制步骤转移到步骤376。如果MI2＝MI1，则系统感测一个或多个皮质区域中的信号(步骤388)，对所记录的皮质信号执行快速傅立叶变换(FFT)(步骤 390)，并从所得功率谱计算伽马频带Pγ处的功率(步骤392)。然后系统检查Pγ是否≤阈值(步骤394)。阈值可以是在测试期间确定的预设阈值，所述阈值将Pγ的值与EMA数据及/或从患者接收到的情绪的自我评估产生关联。

如果Pγ≤阈值，系统开始刺激目标大脑区域(步骤396)，并将控制步骤转移到步骤384。用于刺激的目标大脑区域可选自本申请中公开的任何皮质区域及/或本申请中公开的任何大脑深层结构及/或其任何组合或子组合，如上文所公开。如果Pγ>阈值，则系统将控制步骤转移到步骤388以继续感测皮质信号。

现在参考图10，其是根据本申请的方法的一些实施例示出的响应于处理皮质信号、EMA数据和其他传感器数据，用于向患者提供分级刺激治疗的方法的流程示意图。

系统首先设置以下参数K＝1和N＝n的值，其中K是计数器参数，n是可用刺激模式SR_K的数量(步骤400)。然后，系统启动刺激模式SR_K(步骤 404)。然后，系统接收皮质信号和EMA数据以及(可任选地)从系统的任何 (多个)辅助传感器15接收的传感器数据(步骤406)。然后，系统根据当前可用的皮质信号和EMA数据和/或(可选)传感器数据计算情绪指数MX的当前值。然后，系统检查是否MX≤T，其中T是在适当的系统测试周期中确定的阈值，所述测试周期用于在从经验上找到可接受的阈值，高于所述阈值，刺激应增加。

如果MX>T，则系统将控制转移到步骤406。如果MX≤T，系统检查是否 K＝n，表示已使用最有效的刺激模式。系统向患者发出警报信号，并向看护人及/或患者报告(使用上文详细描述的音频或视频信号(步骤414)，将计数器K的值设置为K＝1(步骤416)，并将控制步骤转移到步骤404，以便使用刺激模式SR_K＝SR₁继续刺激。如果K≠n，则系统设置K＝K+1(步骤418)并将控制步骤返回到步骤404。

在这种方法中，如上所述，可以将n种刺激模式存储在合适的LUT中。随着n的增加，刺激模式SR_K的治疗抑郁情绪的效率得到提高(其中n是整数)。因此，SR₁，SR₂，SR₃，…，SR_n以抑郁情绪疗法的有效性递增的顺序排列。

刺激模式可以是上文公开的任何不同的刺激范例。

现在参考图11，其是根据本申请的方法的一些实施例示出的响应于处理皮质信号、EMA数据和附加传感器数据而向患者提供间歇性脑刺激治疗的方法的流程示意图。

系统启动并接收和处理从系统的一个或多个辅助传感器15接收的皮质信号、EMA数据和(可任选地)传感器数据(步骤420)。然后，系统根据感测到的皮质信号和EMA数据以及(可任选地)传感器数据计算情绪指数MX 的当前值(步骤422)。然后，系统检查是否MX≤T，其中T是如上所述的预设阈值(步骤424)。

如果MX>T，则系统将控制步骤转移到步骤420。如果MX≤T，则系统启动治疗性刺激时间段(步骤426)。时间段可以是经验上发现(在针对每个个体患者进行的初步测试期间)足以对抑郁情绪产生治疗效果的任何合适时间段。这种治疗性刺激时间段可以在几分钟到几个小时的范围内，具体取决于所传递的刺激的类型、所刺激的大脑区域和其他刺激参数。

在进行刺激的同时，系统检查是否MX>T(步骤428)。如果MX>T，则系统终止刺激(步骤432)并将控制步骤转移到步骤420。如果MX≤T，系统检查治疗性刺激时间段是否结束(步骤430)。如果刺激时间段尚未结束，则系统将控制步骤返回到步骤426(同时继续刺激)。如果刺激时间段已经结束，则系统终止刺激(步骤432)将控制步骤返回到步骤428并将控制步骤返回到步骤420。

应注意的是，图11的方法总是使用相同的刺激类型(可以在开始所述方法的操作之前由看护人编程)。刺激类型可以是上文中以刺激目标的任何适当组合公开的刺激类型中的任何一种，但是在程序或方法的操作期间不修改或改变刺激类型，除非由于在步骤428中检测到条件MT>T才会在治疗性刺激周期结束之前终止刺激类型。

应注意的是，本申请的系统不限于刺激皮质区域(例如，左DLPFC及/ 或右DLPFC)。在一些实施例中，大脑深层结构也可作为用于治疗情绪障碍的治疗性刺激的一部分而被刺激。

现在参考图12至图15。图12根据本申请的系统的一些实施例示出了用于治疗情绪障碍的系统，所述系统包括用于对皮质及/或大脑深层结构进行经颅频率干扰刺激的头皮电极，以及用于感测及/或刺激一个或多个皮质区域的颅内植入的ECOG电极阵列的方框示意图。图13示出图12的系统的一颅内部分的多个功能部件的方框示意图。图14根据本申请的系统的一些实施例示出了用于治疗情绪障碍的系统的示意图，所述系统具有多个颅内ECOG阵列，用于在一个或多个皮质区域中执行感测并用于对一个或多个大脑深层结构执行经颅频率干扰刺激(TFIS)及/或对一个或多个皮质区域进行直接刺激。图 15示出包括在图14的系统中的多个功能部件的功能性方框示意图。

回到图12，系统140包括彼此无线通信的颅外模块141和颅内模块135。颅外模块141还包括适当地耦合到存储器/数据存储设备116的一个或多个处理器/控制器114。颅外模块141还包括用于为颅外模块的组件供电的电源 143。刺激生成器118适当地电性连接到四个刺激电极145A、145B、147A和 147B，所述四个刺激电极在四个不同位置处附接到用户头部4的皮肤表面。刺激电极145A、145B、147A和147B可通过使用任何合适的导电凝胶或膏体 (例如任何EEG电极凝胶或膏体)电性耦合到头部4的皮肤表面。刺激电极 145A、145B、147A和147B分别通过适当的导电绝缘导线139A、139B、137A 和137B连接到刺激生成器118。第一频率f的第一刺激电流可由刺激生成器 118施加到第一电极对145A和145B，并且第二频率f+Δf的第二刺激电流可由刺激生成器118施加到第二电极对147A和147B。两个频率f和f+Δf的频率范围都太高，无法产生神经放电(例如f和f+Δf≥1千赫兹)。刺激生成器118适当地电性连接到控制刺激生成器118的操作的处理器/控制器 114。

由于两个由通过两个不同频率的第一电极对145A和145B以及第二电极对147A和147B同时刺激产生的电场的不同振荡的干扰，选择性神经元激活可在位于限定区域的深层大脑结构中实现，在所述区域中，电场之间的干扰会导致以差异频率Δf调制的显著电场包络。

这种选择性刺激方法被称为经颅干扰(TI)刺激，由Grossman N.等人在论文中进行详细描述，并且在整个本申请中也将可被互换地称为非侵入性时间干扰刺激(NTIS)。电极在使用者或患者头部4上的准确位置以及刺激强度和频率，除其他外，可通过正在被刺激的脑深部结构在大脑中的位置、颅骨的厚度和其他物理和电参数(其可在不同年龄阶段的不同使用者之间显著变化)来确定，并可通过对每个个体使用者/患者进行适当的测试进行经验实验确定。

由于NTIS中神经元募集区域的区域的大小和形状可以通过调整或改变刺激电极145A、145B、147A和147B的位置集/或刺激频率和强度(振幅)参数来改变，可以通过适当地改变神经元募集区的大小，形状和位置来刺激一个深层大脑结构或几个深层大脑结构，如Grossman等人详细公开的那样。

系统140还可以包括(多个)辅助传感器15，如参考图1的系统10详细公开的。(多个)辅助传感器15可以与(多个)无线通信装置100(例如，与移动电话70及/或手提电脑9及/或AR耳机11)无线通信。

颅外模块141还包括适当地连接到处理器/控制器114的遥测单元117，用于与颅内模块135双向通信。任选地，遥测单元117还可以与便携式通信装置100(例如，与移动电话70及/或手提电脑9及/或AR耳机11)双向通信。颅外模块141和颅内模块135(可任选地，便携式通信设备100)可以在它们之间遥测地交换数据、控制信号和状态信号。

颅内模块135可包括颅内植入的电子电路模块152，适当地电性连接到电子电路模块152的两个Ecog电极阵列144和146，以及适当地电性耦合到电子电路模块152的颅内感应线圈146(其可以类似于图1的感应线圈16)，以按原样向电子电路模块152提供电能，如上文更详细地公开的。如图12 所示，Ecog阵列142可以设置在左DLPFC上，Ecog阵列144可以设置在右 DLPFC上。为说明清楚起见，图12中未详细示出皮质半球。

参照图13，电子电路模块152包括一个或多个处理器/控制器124；一功率调节和存储单元177，其电性耦合至颅内感应线圈146；一遥测单元17，适当地电性耦合至处理器/控制器；一存储器/数据存储单元16，适当地电性连接到所述处理器/控制器124；以及一信号调节和数字化单元126，电性连接到所述Ecog阵列142和144，以从Ecog阵列142和144的多个电极接收感测到的信号。调节和数字化单元126还连接到处理器/控制器124，以将数字化的感测到的Ecog信号的数据提供给处理器/控制器124。

遥测单元17可以与颅外模块141的遥测单元117双向通信，使得能够在处理器/控制器114和处理器控制器124之间双向无线传输数据、控制信号和状态信号。

要注意的是，功率调节和存储单元177可以包括合适的电路(图12中未详细示出)，用于调节颅内感应线圈146中由颅骨外放置的一第二感应线圈 (为说明清楚起见，未在图12-13中示出，但参见图1的感应线圈19以作为示例)感应的电流，其可以放在患者头部4的头皮上。在这种颅骨外放置的第二感应线圈内流过的交流电在颅内第一感应线圈内感应出交流电。在颅内感应线圈146内流动的交流电可以由包括在功率调节和存储单元177中的合适的电流整流二极管桥电路(未示出)整流，并且可以由任何合适的电荷存储设备(未示出)存储，例如，包括在功率调节和存储单元177内的超级电容器、电容器或可充电电化学电池。功率调节和存储单元177用于使电子电路模块152的任何需要电流的电气部件通电。注意，为了说明清楚，向电子电路模块152的部件提供电力的电连接未示出在图12至图13中。

在操作中，系统140可以使用本申请中公开的任何方法来传递用于治疗情绪障碍的治疗刺激。例如，Ecog阵列142和144可分别感测来自左DLPFC 和/或右DLPFC的信号，感测到的信号可由信号调节和数字化单元126调节(放大和/或滤波)并被数字化，并馈送至处理器/控制器124以进行处理(根据本申请中公开的任何处理方法)。如果系统140的处理器/控制器124检测到患者沮丧。系统140可以使用上文所述的NTIS方法，使用颅外模块141，通过电极145A、145B、147A和147B以及刺激生成器118，来刺激一个或多个大脑深层结构。然后，可以使用颅外模块141刺激在本申请中公开的任何大脑深层结构，以治疗患者的抑郁情绪。替代地和/或附加地，系统140可以使用Ecog阵列142和144中的任何一个来分别向左DLPFC及/或右DLPFC及/ 或同时向左DLPFC和右DLPFC两者传递皮质刺激。

具有用于感测/刺激左DLPFC的感测/刺激装置(例如Ecog阵列142)和用于感测/刺激右DLPFC的另一感测/刺激装置(例如Ecog阵列144)可允许同时机器学习优化传递到右DLPFC的类似sTMS的刺激频率和传递到左DLPFC 的类似rTMS的刺激频率，这两种频率都可具有治疗抑郁症的独立功效。

应注意的是，本文公开的系统不限于使用颅内植入的ECOG阵列在左 DLPFC及/或右DLPFC中感测和刺激，而是可以使用其他类型的更多或更少的侵入性刺激/感测设备。例如，两个颅骨内植入物(例如但不限于图1的植入物20)可植入覆盖左DLPFC和右DLPFC的颅骨中，并且可分别用于感测和刺激左DLPFC和右DLPFC。其他类型的可用于感测/刺激装置可包括其中的网格型可注射电子器件、神经尘埃和支架粗线型电极阵列。

尤其在以下一些参考文献中详细描述了可在本申请的用于治疗情绪障碍的系统中使用的构造和使用这种不同类型的电极和电极阵列及其相关电子电路的方法：

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2.Kay Palopoli Trojani、Virginia Woods、Chia Han Chiang、Michael Trumpis和Jonathan Viventi。“低成本μECoG阵列长期可靠性的体外评估”，微电子机械系统，2016，IEEE国际会议期刊，2016年1月24至28 日，DOI:10.1109/MEMSYS.2016.7421580。

3.山川昭和、石田诚和川野武史。“ECoG电极阵列的自卷曲和粘贴柔性基板”，微电子机械系统，2013年，IEEE第26届国际会议，2013年1月20 至24日，DOI:10.1109/MEMSYS.2013.647428。

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9.刘佳、傅天明、郑增光、洪国松、周涛、金丽华、Madhavi Duvvuri、江哲、PeterKruskal、谢冲、索志刚、方颖、Charles M.Lieber“注射器注射电子学”，自然纳米技术，第10卷，2015年7月，第629-636页。 DOI:10.1038/NNANO.2015.115。

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14.L.Muller、S.Felix、K.Shah、K.Lee、S.Pannu和E.Chang，人类颞上回语音的薄膜、超高密度微电脑皮质解码，劳伦斯利弗莫尔国家实验室， IEEE医学和生物学工程会议，美国佛罗里达州奥兰达，2016年8月16日至 2016年8月20日，LLNL-CONF-684084。

15.Jonathan Viventi等人，“用于绘制活体大脑活动的柔性、可折叠、主动复合、高密度电极阵列”，自然神经科学，第14卷，第12期，第1599-1605 页，DOI:10.1038/nn.2973。

16.Thomas J.Oxley等人，“用于皮质神经活动高保真慢性记录的微创血管内支架电极阵列”，自然生物技术，第34卷，第3期，2016年2月， DOI:10.1038/nbt.3428。

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25.Molnar等人的美国专利US 8,121,694，发明名称为“基于患者运动状态的治疗控制”。

虽然系统140使用NTIS来非侵入性地刺激一个或多个大脑深部结构和一个或多个侵入性电极组，例如Ecog电极阵列142和144(或其他类型的电极阵列，例如UTAH电极阵列，其电极可穿透皮质表面)，但是所述示例性配置不是实施本文公开的方法的必需配置。尽管NTIS中刺激电极的非侵入性简化了刺激程序，但用户必须被拘束在颅外模块141上(在模块141是大型静态模块的情况下)，或者可能必须携带(或穿戴，其中模块141被实现为可由用户携带的小型轻量模块)模块。此外，使用颅外电极来执行NTIS可能对用户不方便，可能明显不美观，并且还可能需要频繁的维护和护理以避免无意中的电极移动或此类颅外刺激电极到皮肤的电耦合特性发生不希望的变化。

参照图14至图15，系统160的所有组件均设置在颅内，除了设置在患者外部的便携式通信装置单元100(例如移动电话70及/或手提电脑9及/或 AR耳机11)和可附接到患者或植入患者体内或由患者佩戴的部分或全部的辅助传感器15之外，如上文详细公开的。便携式通信装置100可以无线地连接到云端31，并且可以与在云端31中的远程处理器交换数据及/或控制信号/ 命令(图13中未示出)，如上文关于图1的系统10详细公开的。

系统160可包括颅内植入的电子模块162、电连接至电子模块162的三个颅内植入的Ecog电极阵列164、166和168以及电连接至电子模块162的颅内感应线圈146。Ecog电极阵列168可设置在DLPFC上或PFC的一部分或一局部上。根据系统160的一些实施例，Ecog电极阵列168可设置在两个皮质半球的PFC区域上，如图14所示，通过适当选择用于感测及/或刺激的Ecog 电极阵列168的各个电极168A，使得能够选择性地感测及/或刺激左DLPFC 及/或右DLPFC之一。或者，根据系统160的一些实施例，Ecog电极阵列168 可设置在右皮质半球的PFC或其一部分上(用于感测及/或刺激右DLPFC)。或者，根据系统160的其他实施例，Ecog电极阵列168可设置在左皮质半球的PFC或其一部分上(用于感测及/或刺激左DLPFC)。

在一些实施例中，Ecog电极阵列164可以被设置在左皮质半球上或在左皮质半球的一部分上，并且Ecog电极阵列166可以被设置在右皮质半球上或在右皮质半球的一部分上。

现在转到图15，系统160可以包括一个或多个处理器/控制器14；适当地连接到处理器/控制器14的一存储器/数据存储器16；适当地连接到处理器/控制器14的一遥测单元17，用于将数据及/或控制信号无线地发送到便携式通信设备100(设置于患者身体外)。系统160还可以包括功率调节和存储单元177，其适当地电连接到感应线圈146以从中接收交流电(如关于图1 的感应线圈16详细描述的)。功率调节和存储单元177的结构和操作如上文关于图13的功率调节和存储单元177所详细描述的。

系统160还可以包括刺激生成模块170，其适当地连接到处理器/控制器 14并由处理器/控制器14控制。刺激生成模块170包括直接皮质刺激产生器 172和频率干扰刺激产生器174，其适用于提供刺激大脑深层结构所需的不同频率。系统160还可以包括一个或多个复用单元176。复用单元176适当地连接到刺激生成模块170和处理器/控制器14，用于控制从频率干扰刺激产生器174到大脑深层结构的刺激的传递，并控制从直接皮质刺激产生器172 到Ecog电极阵列164、166和168的选定电极的直接皮质刺激的传递。

系统160还可以包括一个或多个感测到的信号调节和数字化单元126，适当地电连接到Ecog传感器阵列164、166和168，用于调节从Ecog阵列164、166和168中包括的电极所接收的信号，如上文关于图13详细公开的。

功率调节和存储单元177可以为电子模块162的运作提供电源。然而，为了说明的清楚，在图15中未详细示出向电子模块162的各个组件提供电源的连接。

便携式通信装置100是能够与电子模块162的遥测单元17进行遥测通信的任何合适的通信装置(例如，图14的移动电话70及/或手提电脑9及/或 AR耳机11)，或任何其他手持或便携式设备，包括处理和控制以及无线通信组件，如上文关于图1的系统10详细描述的。

在操作中，系统160可以通过使用Ecog电极阵列164、166和168中的一个或多个来感测来自用户的一个或多个皮质区域的电信号(例如在患者的左DLPFC及/或右DLPFC中感测电极阵列168)。然后可以对感测到的信号进行调节(例如，通过可任选地对其进行滤波和放大)，然后由感测到的信号调节和数字化单元126进行数字化，并馈送到处理器/控制器14进行处理(根据本申请公开的任何处理方法)。如果处理器/控制器14根据对感测到的信号的处理和EMA数据以及(可任选地)根据来自辅助传感器15的数据检测到抑郁情绪，则处理器/控制器14可以如下所述地控制刺激生成器模块170来刺激一个或多个大脑深层结构。处理器/控制器单元14可以控制复用单元176 以选择Ecog电极阵列164的两个间隔开的电极164A和164B以及从Ecog电极阵列166选择两个间隔开的电极166A和166B。选择电极后，处理器/控制器14控制频率干扰刺激产生器174在电极对164A和164B之间施加振荡频率为f的振荡电流或电压，并同时施加振荡频率为f+Δf的振荡电流或电压信号。f和f+Δf这两个频率可能大于或等于1千赫兹。

如上文所述，这种刺激的时间干扰方法与Grossman等人的NTIS方法有些相似但不完全相同，但在某些方面与NTIS方法不同。两种方法之间的第一个区别是，虽然NTIS使用颅外非侵入性刺激电极来实现非侵入性大脑深层刺激，但是本文关于系统160描述的另一种方法使用颅内刺激电极(颅内植入的Ecog电极阵列或其他颅内电极阵列)来刺激一个或多个大脑深层结构。为了清楚地将使用本文公开的颅内刺激电极的方法与NTIS方法区分开，我们在本申请全文中将第二种方法称为颅内颞部干扰刺激(ICTIS)。

NTIS和ICTIS的另一个有利区别是，在NTIS中，颅外电极固定在头部的同一位置，通过简单地控制复用单元176从任何Ecog电极阵列中选择不同的电极对作为刺激电极对，并且将两个不同的干扰振荡频率传送到刺激电极对的任何期望配置，可以非常快速地改变所使用的刺激电极。该优点可以使得能够更好地控制和调节在大脑内形成的神经元募集焦点区域的大小、形状和位置。

此外，系统160的配置允许对刺激进行额外的控制，因为通过将具有频率f的刺激振荡施加到具有从Ecog电极阵列164中选择的具有任何期望的电极数目和电极配置的两个不同电极群组中的一对，并同时将具有频率f+Δ f的刺激振荡施加到具有从Ecog电极阵列166中选择的具有任何期望的电极数目和电极配置的两个不同电极群组中的另外一对，刺激电极几乎可以立即改变。与具有静态固定大小的刺激电极对的NTIS方法相比，每对刺激电极中的这种电极分组变化方法可以允许对神经元募集包覆区域的参数进行更好的控制。

此外，ICTIS方法的另一优点是可以快速地交替电极群组对或单个电极对的配置和位置，在不同位置的刺激群组对之间或不同位置的单个电极对之间允许神经元募集区域的位置及/或大小及/或形状的快速交替改变，这可能导致对用户大脑内不同位置的大脑深层结构的交替刺激。如果需要的话，这种变化也可用于实现对脑深部结构的更精细的时间控制(这意味着在检测到上述公开的适应症之后，有可能在不同的时间刺激不同的大脑深层结构。

系统160的另一个特征是，它不仅可以允许通过NTIS或通过ICTIS刺激大脑深层结构，而且还可以通过将刺激信号(例如，脉冲或刺激脉冲序列) 直接施加到任何选定的电极(或电极对或电极群组)来刺激某些皮质区域的选定区域。例如，处理器/控制器14可以控制复用单元176和直接皮质刺激产生器172，以将直接刺激传递到Ecog电极阵列164和166下的任何期望皮质区域，及/或通过Ecog电极阵列168的电极传递到DLPFC或其任何部分，或传递到右DLPFC、左DLPFC和Ecog电极阵列164和166下面的其他皮质区域的任何选定组合。

此外，通过使用合适的多路复用控制，可以执行多种类型的刺激模式，包括例如，同时刺激一个或多个大脑深层结构和一个或多个皮质区域(例如左DLPFC和右DLPFC)、仅同时刺激一个或多个不同的皮质区域(例如右DLPFC 和左DLPFC)、(通过ICTIS)刺激单个大脑深层结构，通过选定的Ecog电极阵列164、166和168中的一个直接刺激来刺激单个皮质区域或其一部分。可以执行这种刺激模式/方法的任何组合和排列。

使用ICTIS而不是NTIS来刺激深部脑结构刺激和直接刺激一个或多个皮质区域的任何选定组合的另一个优势是，在NTIS中，电极通过导电凝胶或糊剂与头皮相连，由于刺激电极的意外滑动或移位，很难将刺激电极长时间保持在头皮上完全相同的位置，使用颅内植入电极阵列(如Ecog阵列或其他颅内阵列)，由于颅内电极阵列的内部定位，上述问题可至少部分缓解。另外，可以通过ICTIS中使用的Ecog阵列进行颅内放置，从而解决NTIS涉及的由于用于将刺激电极电耦合到患者头皮的耦合凝胶或膏体干燥，头皮电极阻抗发生不希望的变化的问题。

进一步注意，在本申请的系统的一些实施例中，颅内电极阵列(例如Ecog 阵列144、142、164、166和168)可以用合适的颅骨内(IC)植入物替换，所述植入物半侵入性地植入颅骨内部而不破坏或不完全穿透颅骨13的内板 6。使用这种IC植入物的优点可能包括降低患者并发症的风险，更简单和更便宜的植入程序，可以在门诊日间诊所进行，无需住院治疗，对患者的创伤更小。如上文针对IC植入物20详细公开的用于ICTIS中大脑深层结构刺激或用于皮质区域感测/刺激的此类IC植入物，由于IC植入物锚定到颅骨13 的外板5，使得有利地增加电极的稳定性(如图5中IC植入物20所示)，减少IC植入物刺激电极下的组织质量(与NTIS中使用的头皮电极相比)，以减少所需的刺激电流，并大大简化和缩短植入程序，以减少患者的不便，减少或消除住院时间。

在本申请的系统中可用的IC植入物可以类似于配置用于感测和刺激皮质区域的IC植入物20，但是也可以是专门配置用于传递大脑深层结构刺激及/或感测/刺激皮质区域的不同IC植入物。

现在参阅图16至图17，图16根据本申请的颅骨内植入物的一些实施例示出了具有一植入的颅骨内植入物的一人类颅骨，所述植入物用于向植入颅骨的颅骨中的患者的大脑传递更深的脑刺激。图17是图16所示的颅骨的俯视图。

需注意的是，在图16至图17中，没有示出可以使用图示的IC植入物 180的系统的其他部件，并提供以指示IC植入物180及其组件在头骨的颅骨中的位置。这样的系统部件可以包括如为图1的系统10公开的便携式通信装置100、效应器装置14和辅助传感器15。

IC植入物180可包括类似于壳体202的一壳体190和四个细长的柔性颅骨内电极阵列182、184、186和188。颅骨内电极阵列188具有沿其设置的多个导电电极182A。颅骨内电极阵列188具有沿其设置的多个导电电极184A。颅骨内电极阵列188具有沿其设置的多个导电电极186A。颅骨内电极阵列188 具有沿其设置的多个导电电极188A。壳体190可以由与上文针对植入物200 的壳体202公开的材料相似的材料制成。

当植入IC植入物180时，可以在外板5和颅骨13的松质骨7 中钻出孔或开口，以在其中容纳壳体190。然后可在松质骨层7内沿着大致平行于内表6的平面的方向钻取或激光消融四个细长通道(未示出)，以在其中容纳四个柔性细长电极阵列182、184、186和188。优选地，使通道接近或邻接内板6的外表面6B。然后可以将柔性电极阵列182、184、186和188 插入到四个通道中，然后将壳体190插入到在外板5中钻出的开口中，使得其与外板的外表面5A齐平。如图5所示(参见图5)，并且用生物兼容性密封剂或胶密封并附接到外板5，如关于植入物20的详细叙述。

IC植入物180还可以包括以虚线示出的微型电子模块191，以表示其被设置在壳体190内。电子模块191可以包括图12中的所述颅外模块141的所有组件，此外，电子模块中的所有组件被微型化以装配在壳体190内，除此之外，电子模块还可以包括分别连接在电子模块191的(多个)处理器/控制器114和细长电极阵列182、184、186和188的所有电极182A、184A、186A 和188A之间的(多个)复用单元176(图15)。

所述复用单元176可以允许将任何选定的成对的电极182A、184A、186A 和188A连接到电子模块191的刺激生成器118，以将ICTIS刺激传递到大脑的任何选定区域，包括大脑深层结构及/或皮质区域。可任选地，在一些实施例中，电子模块191还可以包括电路模块152(图13)的信号调节和数字化单元126，其可以适当地连接到复用单元176和处理器/控制器114，使得能感测来自细长电极阵列182、184、186和188的所选的电极的皮质信号。

植入物180的电子模块191可以通过适当的绝缘导电导线197适当地连接到感应线圈146，如上文所详细公开的，用于从位于头皮上的另一感应线圈接收功率(为了说明的清楚起见，未示出头皮)。细长电极阵列182、184、 186和188适当地密封地连接到壳体191，并且包括多条隔离线(为了说明清楚起见，图16至图17中未示出)，允许电子模块191的复用单元176对每个电极进行“寻址”。

电子模块191可以通过上文关于本文中的系统140和系统160公开的相同频率干扰方法来执行大脑深层结构的刺激。选择不同位置的特定电极对以在频率f和f+Δf处传递刺激可以在必要时允许对大脑深层结构的刺激进行微调，并且可以在刺激选定的大脑深层结构和更浅层的皮质区域(例如右 DLPFC和左DLPFC)方面具有更大的灵活性。因此，IC植入物180的使用可允许通过交错感测和刺激时间周期来感测皮质区域和刺激大脑深层结构及/或皮质区域。

须注意的是，尽管上文公开的方法和系统可以具体地刺激左DLPFC区域及/或右DLPFC区域(可能会或可能不会与刺激一个或多个大脑深层结构相结合)，在这些方法和系统的一些实施例中，可以使用不同的皮质刺激目标。例如，前额叶皮质(PFC)的其他区域可以是皮质刺激目标。其他PFC区域的这种刺激可能会或可能不会与大脑深层结构的刺激相结合。

sTMS有效性的证据可以在Klein等人(1999年)的文章中找到，其文章引用于下面的参考文献列表中。

应当注意的是，尽管在本文公开的系统中，便携式通信装置100被表示为包括移动电话70、手提电脑9和AR1耳机1，这对实施本发明并非限制性的，并且通信装置100可以包括任何合适类型的便携式通信装置，例如智能手机、平板电脑、平板手机、笔记型电脑、手提电脑、移动计算机、具有通信能力的AR耳机或具有处理能力、通信能力和能向患者显示内容的功能的任何其他类似类型的便携式装置。此外，如果患者具有用于提供EMA输入和患者自我评估数据的移动电话或智能手机，则手提电脑9可以由非便携式计算机代替，例如桌上型计算机、工作站、或远程服务器或远程个人计算机，用于向看护人提供记录的患者数据及/或警告信号及/或患者状态信息。

应当理解，为清楚起见，在单独实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反地，本发明中，为简洁起见，在单一实施例的内文中所描述的各种特征，也可以分开地、或者以任何合适的子组合、或者在适用于本发明的任何其他描述的实施例中提供。在各种实施例的内文中所描述的特定特征，并不被认为是那些实施方案的必要特征，除非所述实施例没有那些元素就不起作用。

上文描述的以及如以下权利要求书所述的本发明的各种实施例和目的在以下实施例中得到实验支持。

在本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请(包括下文所附列表的参考文献)以其整体在此通过引用并入本说明书中。其程度如同各单独的出版物、专利或专利申请被具体及单独地指明而通过引用并入本文中。此外，所引用的或指出的任何参考文献不应被解释为承认这些参考文献可作为本发明的现有技术。本申请中标题部分在本文中用于使本说明书容易理解，而不应被解释为必要的限制。

另外，本申请的任何优先权文件在此全文以引用方式并入本文。

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