奥达特罗及其盐的制备方法
阅读说明：本技术 奥达特罗及其盐的制备方法 (Process for preparing odaterol and salts thereof ) 是由 黄才古 孙辉 于 2020-06-11 设计创作，主要内容包括：本发明涉及奥达特罗及其盐的制备方法,其包括如下步骤：在溶剂中,将式I化合物经氧化、亲核加成反应制得式II化合物；将式II化合物与式III化合物经手性还原反应制得式IV化合物；将所得式IV化合物经还原脱苄反应制得奥达特罗及其盐。本发明的奥达特罗及其盐制备方法具有选择性高,收率和纯度更高、操作简便,适合于工业化。(The invention relates to a preparation method of odaterol and salts thereof, which comprises the following steps: in a solvent, carrying out oxidation and nucleophilic addition reaction on a compound shown in a formula I to prepare a compound shown in a formula II; carrying out a manual reduction reaction on a compound of a formula II and a compound of a formula III to prepare a compound of a formula IV; and carrying out reduction debenzylation on the obtained compound shown in the formula IV to obtain the odaterol and salts thereof. The preparation method of the odaterol and the salt thereof has the advantages of high selectivity, higher yield and purity, simple and convenient operation and suitability for industrialization.)
技术领域
本发明具体的涉及奥达特罗及其盐的制备方法。
背景技术
长效β2-肾上腺素激动剂药物盐酸奥达特罗(Olodaterol Hydrochloride)，其化学名为6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮 盐酸盐，分子式：C21H26N2O5·HCl，分子量：422.9，由勃林格殷格翰公司研发，适应症为成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，结构式如下：
现有技术中公开了盐酸奥达特罗的合成工艺，如专利 CN200680023266公开了以8-乙酰基-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮和1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐为原料，经溴代、手性还原、环合、开环取代、还原脱苄五步反应制得盐酸奥达特罗，反应路线如下：
该路线中的手性还原步骤，手性选择性较低，对后续步骤和API 异构体杂质造成风险。其中开环取代反应选择性差，收率低，粗品纯度较差，反应液含有较多的副产物(式VI和式VII化合物)，结晶纯化困难，增加了原料药的杂质风险(式VI-1和式VII-1)。
为更好的满足制药需要，开发低成本、高收率和高质量的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。本发明的制备工艺，可使氧化、手性还原、还原脱苄三步反应的收率达到 64％，原料药纯度达到99.8％，杂质谱中式VI-1和式VII-1含量降至 0.1％以下，S异构体含量降至0.1％以下，而且合成路线缩短，简便高效，工艺稳定，适合于工业化生产，以克服现有技术上的诸多缺陷，可有效控制原料药的低成本和高质量。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中奥达特罗及其盐的制备方法成本高、收率低和纯度低的缺陷，而提供了一种新的奥达特罗及其盐的制备方法。本发明的奥达特罗及其盐的制备工艺操作简单、成本低、收率高、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。
本发明提供了奥达特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：
(a)将式I化合物经氧化、亲核加成反应制得式II化合物；
式I～式II化合物中的R1为羟基保护基；
式I～式II化合物中的R2为醛基保护基；
本发明所述的奥达特罗及其盐制备方法中，所述的保护基R1包括芳基、烷基、芳烷基或取代的甲硅烷基。所述的保护基R2包括芳基、烷基、芳烷基。步骤(a)中所述的氧化剂包含二氧化硒、溴化氢/ 二甲亚砜、过氧化脲等；氧化反应温度为0℃～120℃，优选80-110℃。
(b)将上步所得式II化合物与式III化合物经手性还原反应制得式IV化合物；
式III化合物中的HX为奥达特罗成盐的酸，优选盐酸；
本发明所述的奥达特罗及其盐制备方法中，步骤(b)中所述的手性催化剂包含(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-(1H，3H)-吡咯并 [1，2-c][1，3，2]-养氮杂硼杂环环戊二烯(R-Me-CBS)、(-)-二异松蒎基氯硼烷((-)-DIPCl)等；所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃；反应温度为-30℃～100℃，优选-20～20℃；成盐溶剂包含C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
(c)将上步所得式IV化合物经还原脱苄反应制得奥达特罗及其盐。
本发明所述的奥达特罗及其盐制备方法中，步骤(c)包括如下步骤：脱除式IV化合物的保护基R1，制得化合物V；或用碱中和游离，将化合物V转化为奥达特罗游离碱，再成盐转化为奥达特罗盐；步骤(c)中所述催化剂包含钯碳、氢氧化钯等。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明奥达特罗及其盐的制备方法简便高效、收率高、成本低、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行说明，更好理解本发明的技术特征、目的和有益效果，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：8-(1-羟基-1-乙氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4- 苯并噁嗪-3-酮的制备
向100mL反应瓶中加入8-乙酰基-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(5.0g)、二氧六环(50mL)和水(0.5mL)，室温下加入SeO2(28.0g)，升温到80℃，搅拌反应8小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，过滤，用二氧六环(5ml)、水(25mL)洗涤，滤液分层，水相用二氧六环(30ml)萃取1遍，合并有机相，水洗1遍，在减压下，将有机相浓缩，得淡黄色油状物乙二醛类粗品。
室温下，向上述粗品中加入乙醇(40mL)的，搅拌溶清，升温至回流并搅拌1小时，室温搅拌4小时，过滤，用乙醇洗涤，60℃烘干8 小时，得淡黄色固体产品8-(1-羟基-1-乙氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(5.1g)，收率为85.2％。
实施例2：8-(1-羟基-1-乙氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4- 苯并噁嗪-3-酮的制备
室温下，向100mL反应瓶中加入8-乙酰基-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(5.0g)、二甲亚砜(50mL)和48％氢溴酸 (20mL)，，升温到110℃，搅拌反应12小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，加入乙酸乙酯(200ml)和水(20mL)，分层，有机相用水(20ml) 洗涤3遍，在减压下，将有机相浓缩，得淡黄色油状物乙二醛类粗品。
室温下，向上述粗品中加入乙醇(20mL)的，搅拌溶清，升温至回流并搅拌1小时，室温搅拌4小时，过滤，用乙醇洗涤，60℃烘干8 小时，得淡黄色固体产品8-(1-羟基-1-乙氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(5.2g)，收率为87.4％。
实施例3：8-(1-羟基-1-甲氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4- 苯并噁嗪-3-酮的制备
向100mL反应瓶中加入8-乙酰基-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(5.0g)、二氧六环(50mL)和水(0.5mL)，室温下加入SeO2(28.0g)，升温到100℃，搅拌反应8小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，过滤，用二氧六环(5ml)、水(25mL)洗涤，滤液分层，水相用二氧六环(30ml)萃取1遍，合并有机相，水洗1遍，在减压下，将有机相浓缩，得淡黄色油状物乙二醛类粗品。
室温下，向上述粗品中加入甲醇(20mL)的，搅拌溶清，升温至回流并搅拌1小时，室温搅拌4小时，过滤，用甲醇洗涤，60℃烘干8 小时，得淡黄色固体产品8-(1-羟基-1-甲氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(5.2g)，收率为90.2％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δH(ppm)：10.81(s，1H)，7.34(m， 5H)，6.87(d，J＝1Hz，1H)，6.76(d，J＝0.5Hz，1H)，6.57(d，J＝2Hz，1H)，5.42(d，J＝2Hz，1H)，5.07(m，2H)，4.61(dd，J＝4Hz，2H)，3.35(s，3H)。
实施例4：8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-芳基-1，1-二甲基-乙基]-氨基]乙基]-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮 盐酸盐的制备
室温下，向反应瓶中加入中间体III(0.66g)、乙酸乙酯(10ml)，加入80mL NaOH(0.15g，1M)水溶液，搅拌10分钟。静置分层，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩，得淡黄色液体-游离碱。
室温下，向反应瓶中加入上述游离碱、8-(1-羟基-1-乙氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(1.0g)和四氢呋喃(10ml)，升温至40℃，搅拌反应2小时。
室温下，向另一反应瓶加入四氢呋喃(10ml)和R-Me-CBS甲苯溶液(0.6ml，1M)，降温至-20℃，加入BH3的THF溶液(8.4ml，1M)，搅拌 0.5小时后，在-20℃下，将上述缩合反应液滴入，并在-20℃搅拌2 小时。TLC检测反应完全。
在0℃下，缓慢滴加甲醇(1.5ml)淬灭，反应液经减压浓缩，得黄色油状物。加入EA(25ml)和水(5ml)，取有机相用水(5ml)洗2次，有机相减压浓缩，得黄色泡沫状粗品。室温下，加入THF(5ml)，搅拌溶解，滴加浓盐酸(0.36g)，搅拌6小时，过滤，用THF洗涤，60℃烘干8小时，制得白色固体产品中间体IV(1.26g)，收率87.7％。
HPLC纯度为99.0％(面积归一化法)，单杂含量小于0.20％，S 异构体含量为0.16％。HPLC杂质分析方法：流动相：流动相A(pH3.0 的KH2PO4缓冲液)和流动相B(甲醇)梯度洗脱；色谱柱：SB-C8柱 (5.0μm，4.6*150mm)；检测波长：220nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min；手性HPLC分析方法：流动相：正己烷∶乙醇∶二乙醇胺＝40∶60∶0.1；色谱柱：LuxCellulose手性柱(5.0μm，4.6*250mm)；检测波长：220nm，柱温：40℃；流速：1.0ml/min。
实施例5：8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-芳基-1，1-二甲基-乙基]-氨基]乙基]-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮 盐酸盐的制备
室温下，向反应瓶中加入中间体III(0.66g)、乙酸乙酯(10ml)，加入80mL NaOH(0.15g，1M)水溶液，搅拌10分钟。静置分层，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩，得淡黄色液体-游离碱。
室温下，向反应瓶中加入上述游离碱、8-(1-羟基-1-乙氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(1.0g)和甲基四氢呋喃 (10ml)，升温至40℃，搅拌反应2小时。
在20℃下，将甲基四氢呋喃(10ml)和(-)-DIPCl己烷溶液 (4.56g，60％)的混合液滴入上述缩合反应液中，在20℃下，搅拌4小时。TLC检测反应完全。
在0℃下，缓慢滴加稀盐酸(10ml，1.0M)淬灭。加入EA(25ml)萃取，取有机相用水(5ml)洗2次，有机相减压浓缩，得黄色泡沫状粗品。室温下，加入异丙醇(10ml)，搅拌溶解，滴加浓盐酸(0.36g)，搅拌6小时，过滤，用异丙醇洗涤，60℃烘干8小时，制得白色固体产品中间体IV(1.18g)，收率82.3％。
HPLC纯度为99.2％(面积归一化法)，单杂含量小于0.20％，S 异构体含量为0.25％。HPLC杂质和手性分析方法同实施例4。
实施例6：8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-芳基-1，1-二甲基-乙基]-氨基]乙基]-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮 盐酸盐的制备
室温下，向反应瓶中加入中间体III(0.66g)、乙酸乙酯(10ml)，加入80mL NaOH(0.15g，1M)水溶液，搅拌10分钟。静置分层，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩，得淡黄色液体-游离碱。
室温下，向反应瓶中加入上述游离碱、8-(1-羟基-1-甲氧基-乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(1.06g)和四氢呋喃(10ml)，升温至40℃，搅拌反应2小时。
在0℃下，将四氢呋喃(10ml)和R-Me-CBS甲苯溶液(0.6ml，1M) 混合液滴入上述缩合反应液滴入，在0℃下，滴加BH3的THF溶液 (8.4ml，1M)，在0℃下，搅拌4小时。TLC检测反应完全。
在0℃下，缓慢滴加甲醇(1.5ml)淬灭，反应液经减压浓缩，得黄色油状物。加入EA(25ml)和水(5ml)，取有机相用水(5ml)洗2次，有机相减压浓缩，得黄色泡沫状粗品。室温下，加入乙醇(8ml)，搅拌溶解，滴加浓盐酸(0.36g)，搅拌6小时，过滤，用乙醇洗涤，60℃烘干8小时，制得白色固体产品中间体IV(1.24g)，收率86.3％。
HPLC纯度为99.2％(面积归一化法)，单杂含量小于0.20％，S 异构体含量为0.18％。HPLC杂质和手性分析方法同实施例4。
实施例7：6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮 盐酸盐的制备
向氢化釜中，在室温下下加入中间体IV(12.5g)和MeOH(125ml)，再加入Pd/C(0.63g，10％)，置换氮气后，加氢至0.3Mpa。在40℃下，搅拌反应4小时。TLC检测反应完全。
室温下过滤除去催化剂，用甲醇洗涤，滤液减压浓缩后，加入异丙醇(30g)，加热至回流溶清后，室温搅拌6小时。过滤，滤饼用异丙醇洗涤，得到盐酸奥达特罗湿品，在50℃下，真空干燥8小时，得白色固体产品盐酸奥达特罗8.76g，收率85.5％。
HPLC纯度为99.8％(面积归一化法)，单杂含量小于0.10％，S 异构体含量为0.08％。HPLC杂质分析方法：流动相：流动相A(pH3.0 的KH2PO4缓冲液)和流动相B(甲醇)梯度洗脱；色谱柱：SB-C8柱 (5.0μm，4.6*150mm)；检测波长：220nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/mm；手性HPLC分析方法：流动相：正己烷∶乙醇∶二乙醇胺＝40∶60∶0.2；色谱柱：LuxCellulose手性柱(5.0μm，4.6*250mm)；检测波长：220nm，柱温：40℃；流速：1.0ml/min。
实施例8：6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮 盐酸盐的制备
向氢化釜中，在室温下下加入中间体IV(12.5g)和MeOH(125ml)，再加入Pd(OH)2/C(0.63g，20％)，置换氮气后，加氢至0.3Mpa。在40℃下，搅拌反应2小时。TLC检测反应完全。
室温下过滤除去催化剂，用甲醇洗涤，滤液减压浓缩后，加入乙酸乙酯(40ml)和水(60ml)，取水相，加入乙酸乙酯(100ml)和氢氧化钠溶液(15ml，2M)，搅拌10分钟，有机相减压浓缩后，得白色固体奥达特罗游离碱。加入异丙醇(59g)、浓盐酸(3.7g)和水(2.5ml)，加热至回流溶清后，室温搅拌6小时。过滤，滤饼用异丙醇洗涤，得到盐酸奥达特罗湿品，在50℃下，真空干燥8小时，得白色固体产品盐酸奥达特罗8.61g，收率83.6％。
HPLC纯度为99.7％(面积归一化法)，单杂含量小于0.10％，S 异构体含量为0.06％。HPLC杂质和手性分析方法同实施例7。
对比实施例：盐酸奥达特罗的制备(参考专利CN200680023266)
8-(2R)-环氧乙烷基-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
向反应瓶中加入8-乙酰基溴-6-(苯基甲氧基)-4H-1，4-苯并噁嗪-3- 酮(127g)和四氢呋喃(1.1kg)。冷却至-30℃，缓慢滴加(-)-DIPCl己烷溶液(520g，60％)。升温至0℃，搅拌反应1小时。TLC检测反应完全。
在0℃下，向反应液中加入50％NaOH溶液(137.4g)和H2O(400g)，调pH至13。在20℃下，搅拌3小时。室温下，滴加浓盐酸(160g)和水(300g)混合液，调pH至8-9为止，升温至35℃搅拌20分钟。过滤，滤液用乙酸乙酯(1.8kg)萃取3次，合并有机相，水洗1次，有机相减压浓缩后，加入乙酸乙酯(400ml)，室温搅拌6小时。过滤，用乙酸乙酯洗涤，60℃烘干8小时，得类白色固体产品8-(2R)-环氧乙烷基-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(89.7g)，收率70.6％。
HPLC纯度为97.5％(面积归一化法)，单杂含量小于0.80％，S 异构体含量为2.2％。HPLC杂质和手性分析方法同实施例4。
8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-芳基-1，1-二甲基-乙基]-氨基]乙基]-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮 盐酸盐的制备
向反应瓶中加入中间体III(11.3g)与乙酸乙酯(135g)，室温下加入 80mL NaOH(80ml，1M)水溶液，搅拌。静置分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用水洗涤一次，有机相减压蒸馏后，制得淡黄色液体-游离碱。
向反应瓶中，加入8-(2R)-环氧乙烷基-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(15.5g)和二氧六环(150)，升温至100℃，在该温度下搅拌反应48小时，TLC检测反应完全。
反应液减压蒸馏后，得到黄色油状物，加入乙醇(150ml)和浓盐酸(7.9g)，室温下搅拌6小时，过滤，用乙醇洗涤，60℃烘干8小时，制得白色固体产品中间体IV(14.74g)，收率55.2％。
HPLC纯度为94.5％(面积归一化法)，杂质谱含量：式VI：1.2％、式VII：3.7％、其它单杂＜2.0％，S异构体含量为1.2％。HPLC杂质和手性分析方法同实施例4。
6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮 盐酸盐的制备
向氢化釜中，在室温下下加入中间体IV(12.5g)和MeOH(125ml)，再加入Pd/C(0.63g，10％)，置换氮气后，加氢至0.3Mpa。在40℃下，搅拌反应4小时。TLC检测反应完全。
室温下过滤除去催化剂，用甲醇洗涤，滤液减压浓缩后，加入异丙醇(30g)，加热至回流溶清后，室温搅拌6小时。过滤，滤饼用异丙醇洗涤，得到盐酸奥达特罗湿品，在50℃下，真空干燥8小时，得白色固体产品盐酸奥达特罗8.72g，收率84.8％。
HPLC纯度为98.1％(面积归一化法)，单杂含量小于0.70％，S 异构体含量为0.80％。HPLC杂质和手性分析方法同实施例7。
表1本发明路线与报道路线杂质谱对比
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