阅读说明：本技术 碘海醇杂质i的制备方法 (Process for the preparation of iohexol impurity I ) 是由 刘成荡 刘颖平 吴涛 于 2020-06-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种碘海醇杂质I的制备方法,包括如下步骤：(1)以碘海醇I-1’为原料,在碱性条件下发生分子内偶联反应,以形成化合物I’,合成路线为<Image he="228" wi="700" file="DDA0002545028530000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中,所述R<Sub>1</Sub>和R<Sub>2</Sub>各自独立为羟基保护基,所述羟基保护基为自烷基、环烷基、酰基、硅烷基、芳基和杂芳基中的一种；或者,R<Sub>1</Sub>和R<Sub>2</Sub>一起形成杂环基团；(2)脱除R<Sub>1</Sub>和R<Sub>2</Sub>羟基保护基,以形成碘海醇杂质I,合成路线为<Image he="266" wi="700" file="DDA0002545028530000012.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a preparation method of iohexol impurity I, which comprises the following steps: (1) using iohexol I-1 'as raw material, and making intramolecular coupling reaction under the alkaline condition to form compound I', and its synthesis route is Wherein, R is 1 And R 2 Each independently is a hydroxyl protecting group which is one of alkyl, cycloalkyl, acyl, silyl, aryl and heteroaryl; or, R 1 And R 2 Together form a heterocyclic group; (2) removal of R 1 And R 2 A hydroxyl protecting group to form iohexol impurity I, the synthetic route being)

碘海醇杂质I的制备方法

技术领域

本发明涉及一种碘海醇杂质I的制备方法。

背景技术

碘海醇(Iohexol)5-(N-2，3-二羟丙基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-N，N-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺是八十年代挪威奈科明有限公司推出的非离子X-CT造影剂，可以广泛应用于心血管造影、尿路造影、动脉造影、静脉造影和内窥镜胰管造影等。碘海醇凭借安全性好、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的照影剂，并成为医学界评估各种X线照影剂所依据的“金标准”。

然而，严重的不良反应仍时有发生，不良反应的产生除了与碘海醇本身的药理活性有关外，与碘海醇中存在的杂质也有很大关系。这就要规范地进行碘海醇制备工艺的研究，使其处于安全环保、操作简单和设备可控的状态。不仅需要对制备碘海醇工艺的每步所得产品制定质量标准，而且还需要对每一步中产生的有关物质进行详细研究且严格控制，从而提高碘海醇的质量标准，为人民群众安全用药具有重要的指导意义。

对药物研究人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中的杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常，研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则要开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如：杂质HPLC定位，杂质含量测定、杂质结构确认等)。

目前碘海醇杂质I是以水解物合成碘海醇中所得的粗品进行制备液相并提纯而得，由于合成中生成的杂质的量较少，这样就需要大量进行制备液相并提纯，成本非常高。

发明内容

本发明的目的是解决目前碘海醇杂质I的制备方法的上述缺点。

为实现以上发明目的，本发明提供一种碘海醇杂质I的制备方法，包括如下步骤：(1)以碘海醇I-1’为原料，在碱性条件下发生分子内偶联反应，以形成化合物I’，合成路线为

其中，所述R₁和R₂各自独立为羟基保护基，所述羟基保护基为自烷基、环烷基、酰基、硅烷基、芳基和杂芳基中的一种；或者，R₁和R₂一起形成杂环基团；

(2)脱除R₁和R₂羟基保护基，以形成碘海醇杂质I，合成路线为

进一步地，所述碱性条件的碱为碱金属醇化物、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐和碱土金属氢氧化物中的至少一种，优选为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化锂中的至少一种，更优选为甲醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。

进一步地，所述分子内偶联反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈和水中的一种，优选为甲醇和水中的一种。

进一步地，所述分子内偶联反应的温度为0-100℃，优选为10-100℃，更优选为20-100℃。

进一步地，反应液浓度为10％-60％，优选为20％-50％。

进一步地，所述脱保护基条件为酸性条件，其中的酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸中的至少一种。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

原料易得、反应条件可控、产品转化率高和后处理简单，不需要大量进行制备液相，成本低。

附图说明

图1是通过本发明一个实施例所制备的碘海醇杂质I的1H NMR图。

图2是通过本发明一个实施例所制备的碘海醇杂质I的质谱图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作优选说明。

在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

本发明提供一种碘海醇杂质I的制备方法，包括如下步骤：(1)以碘海醇I-1’为原料，在碱性条件下发生分子内偶联反应，以形成化合物I’，合成路线为

其中，所述R₁和R₂各自独立为羟基保护基，所述羟基保护基为自烷基、环烷基、酰基、硅烷基、芳基和杂芳基中的一种；或者，R₁和R₂一起形成杂环基团；

(2)脱除R₁和R₂羟基保护基，以形成碘海醇杂质I，合成路线为

优选地，所述碱性条件的碱为碱金属醇化物、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐和碱土金属氢氧化物中的至少一种，优选为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化锂中的至少一种，更优选为甲醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。所述碱金属化合物的用量为1.2-6.0mol％(相对于起始物料式I-1’化合物的摩尔量来说)，优选为1.5-5.0mol％，更优选为2.0-4.0mol％。

优选地，所述分子内偶联反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈和水中的一种，优选为甲醇和水中的一种。

优选地，所述分子内偶联反应的温度为0-100℃，优选为10-100℃，更优选为20-100℃。该反应温度可通过常规的油浴或水浴加热方式来实现，在具体实施例中，油浴或水浴对反应收率、转化率或产品质量都有较好的影响，利于获得较高质量和收率的产品。所述油浴或水浴加热条件为：反应时间为0-48小时，优选为10-48小时，更优选为15-30小时。

优选地，反应液浓度为10％-60％，优选为20％-50％。

进一步地，所述脱保护基条件为酸性条件，其中的酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸中的至少一种。

本发明所述的“羟基保护基”是本领域已知的可适用的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”,5^Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的单羟基保护或1,2-二醇的保护，优选地，所述单羟基保护可以是烷基、环烷基、酰基、硅烷基、芳基或杂芳基，所述的酰基可以是单不限于乙酰基、苯甲酰基或新戊酰基，所述的硅烷基可以是但不限于叔丁基二甲基硅烷、叔丁基二苯基硅基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基或三异丙基甲硅烷基；所述的1,2-二醇保护可以利用环状缩醛和缩酮(如：丙酮化合物、环戊基亚基缩酮、环己基亚基缩酮、环庚基亚基缩酮及苄亚基缩醛)进行保护。

烷基的长度或烷基基团、芳基基团中的原子的数目是不具体受限的且应该为本领域的普通技术人员所知或可以被确定。在具体实施例中，该烷基基团是一个C_1-6烷基。在另一实施例中，该芳香基基团是一个C_6-14芳基。

“烷基”指饱和的脂肪烃基团，选含有1至6个碳原子的烷基(可表述为C_1-6烷基)。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基。

“杂环基”指饱和或部分不饱和的含有一个或多个杂原子的环状烷基，其包括4至12个环原子，优选包含5至8个环原子，最优选5至6个环原子，其中杂原子为氧、硫或氮。非限制性实施例包含杂环戊基、杂环戊烯基、杂环己基、杂环己烯基、杂环己二烯等。所述的杂环基可以是任选取代的，优选的取代基包括烷基、烷氧基、卤素、羟基等。

“芳基”是指具有至少一个共轭π-电子环的芳香族基团，并且包括碳环芳基、杂环芳基(也被称为杂芳基基团)和联芳集团，这些基团的全部可以是可任选取代的。芳基基团可以包括6至14个碳原子、优选6至10个碳原子，非限制性实施例包含苯基、吡啶基或萘基。

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。

实施例1

在氮气保护下，向100ml的反应瓶中加入碘海醇(8.2g，0.01mol)、氢氧化钠水溶液(12.0g，0.03mol),室温搅拌反应12小时，TLC检测原料碘海醇反应完全，盐酸调节PH＝5，浓缩，加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液进行柱层析，得到产品5.2g,收率80％，ESI(+)MSm/z651.96(M+H)。

实施例2

在氮气保护下，向100ml的反应瓶中加入碘海醇(8.2g，0.01mol)、氢氧化钠水溶液(10.0g，0.03mol),升温至100℃搅拌反应12小时，TLC检测原料碘海醇反应完全，盐酸调节PH＝5，浓缩，加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液进行柱层析，得到产品5.2g,收率80％，ESI(+)MSm/z651.96(M+H)。

实施例3

在氮气保护下，向100ml的反应瓶中加入碘海醇(8.2g，0.01mol)、氢氧化钠水溶液(12.0g，0.03mol),升温至80℃搅拌反应12小时，TLC检测原料碘海醇反应完全，盐酸调节PH＝5，浓缩，加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液进行柱层析，得到产品5.2g,收率80％，ESI(+)MSm/z651.96(M+H)。

实施例4

在氮气保护下，向100ml的反应瓶中加入碘海醇(8.2g，0.01mol)、氢氧化钾水溶液(16.2g，0.03mol),室温搅拌反应12小时，TLC检测原料碘海醇反应完全，盐酸调节PH＝5，浓缩，加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液进行柱层析，得到产品5.2g,收率80％，ESI(+)MSm/z651.96(M+H)。

实施例5

在氮气保护下，向100ml的反应瓶中加入碘海醇(8.2g，0.01mol)、氢氧化钾水溶液(12.0g，0.03mol),升温至100℃搅拌反应12小时，TLC检测原料碘海醇反应完全，盐酸调节PH＝5，浓缩，加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液进行柱层析，得到产品5.2g,收率80％，ESI(+)MSm/z651.96(M+H)。

实施例6

在氮气保护下，向100ml的反应瓶中加入碘海醇(8.2g，0.01mol)、氢氧化钾水溶液(16.2g，0.03mol),升温至80℃搅拌反应12小时，TLC检测原料碘海醇反应完全，盐酸调节PH＝5，浓缩，加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液进行柱层析，得到产品5.2g,收率80％，ESI(+)MSm/z651.96(M+H)。

实施例7

在氮气保护下，向100ml的反应瓶中加入碘海醇(8.2g，0.01mol)、甲醇钠溶液(16.2g，0.03mol),甲醇100ml，升温至回流搅拌反应12小时，TLC检测原料碘海醇反应完全，盐酸调节PH＝5，浓缩，加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液进行柱层析，得到产品5.2g,收率80％，ESI(+)MSm/z651.96(M+H)。

实施例8

在氮气保护下，向100ml的反应瓶中加入碘海醇(8.2g，0.01mol)、碳酸钠水溶液(31.8g，0.03mol)，升温至80℃搅拌反应12小时，TLC检测原料碘海醇反应完全，盐酸调节PH＝5，浓缩，加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液进行柱层析，得到产品5.2g,收率80％，ESI(+)MSm/z651.96(M+H)。

实施例9

在氮气保护下，向100ml的反应瓶中加入碘海醇(8.2g，0.01mol)、碳酸钾水溶液(41.4g，0.03mol)，升温至80℃搅拌反应12小时，TLC检测原料碘海醇反应完全，盐酸调节PH＝5，浓缩，加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液进行柱层析，得到产品5.2g,收率80％，ESI(+)MSm/z651.96(M+H)。

上述实施例的数据表明，本发明所述的方法能有效地合成碘海醇杂质I化合物的中间体，尤其是实验所用的催化剂组合；同时，该中间体只需简单脱保护基即可获得式I化合物，整条合成路线简便易行且高效。

如图1所示，核磁氢谱图通过鉴定产物中氢的个数和位移来判断化学结构是否正确，根据此图谱完全可以判断产物结构正确，属于碘海醇杂质I。

如图2所示，质谱图是通过分子量来判断化学物质是否正确，当然相同分子量的化学物质有很多，一般情况下，鉴定化学物质首先通过质谱确认，初步判断分子量是否符合，再进一步通过核磁氢谱确认结构。当然，如果是复杂的化合物，也需要进行其他方法再次进行结构确认，如：核磁碳谱，核磁二维谱图，红外光谱，元素分析等。碘海醇杂质I通过质谱和核磁氢谱基本可以确认结构。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。