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慢病毒载体转化的t-rapa细胞在改善溶酶体贮积症中的应用

文档序号：862851 发布日期：2021-03-16 浏览：15次 >En<

阅读说明：本技术 慢病毒载体转化的t-rapa细胞在改善溶酶体贮积症中的应用 (Application of T-RAPA cell transformed by lentivirus vector in improvement of lysosomal storage disease ) 是由 J·A·梅迪 D·H·福勒 M·S·那吉 T·菲力扎多 于 2019-04-29 设计创作，主要内容包括：本公开提供了治疗溶酶体贮积症的方法。该方法包括产生表达目的转基因的载体转导的T-Rapa细胞,并将该细胞施用于有需要的患者。(The present disclosure provides methods of treating lysosomal storage disorders. The method comprises generating T-Rapa cells transduced with a vector expressing a transgene of interest and administering the cells to a patient in need thereof.)

慢病毒载体转化的T-RAPA细胞在改善溶酶体贮积症中的应用

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年4月27日提交的美国临时申请第62/663,786号的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。

关于联邦资助研究的声明

本发明是在政府支持下由国家癌症研究院(National Cancer Institute)授予的基金号ZIA BC 011219资助完成。政府对本发明拥有一定的权利。

背景技术

本发明领域是溶酶体贮积症(LSD，溶酶体贮积病)的治疗。LSD与单一蛋白的失调或缺乏(例如法布瑞氏病)或酶缺乏和共激活蛋白的组合有关。

溶酶体是真核细胞中的膜结合细胞器，其中包含60多种能够消化几乎任何生物分子的酶。它们执行许多关键的生物学功能，包括通过消化细胞质中不需要的物质(从细胞外和细胞内废弃成分)充当细胞的废物处理系统。溶酶体贮积症(LSD)是由溶酶体功能障碍引起一组60多种罕见遗传性代谢疾病，通常是由于脂质，糖蛋白或多糖的细胞内消化所需的单一酶缺乏导致的。这种缺陷导致通常会降解的分子在细胞内积聚，引起细胞功能障碍或死亡。

法布瑞氏病是由于α-半乳糖苷酶A(由AGA转基因编码的α-galA)缺乏而导致的一种LSD，该酶水解糖鞘脂，尤其是球形三酰神经酰胺(Gb3)中的α-半乳糖。

法布瑞氏病的标准治疗方法是酶替代疗法(ERT)。Rombach等人概述了ERT的功效(Orphanet J Rare Dis.8：47-10.1186/1750-1172-8-47(2013))。虽然可以获得一些好处，但疾病进展不会停止。ERT需要每几周一次长时间静脉输注重组α-galA，通常是在门诊中心进行。法布瑞氏病患者通常需要治疗疼痛，胃肠道功能障碍，心律不齐和其他心脏问题，以及需要使用血液稀释剂和降压药物来保护肾脏功能。尽管法布瑞氏病相对罕见，但在美国大约有4000名患者，治疗费用约为300,000美元/年/患者(所有美国患者为12亿美元/年)。

造血干细胞(HSC)是驻留在骨髓中的“多能”细胞，最终可以分化为所有血细胞类型。HSC的一个特征是它们表达称为CD34的细胞表面糖蛋白，这种细胞有时称为CD34+造血细胞，或更简单地称为CD34+HSC。临床上，HSC上CD34的存在可用于促进骨髓移植HSC的选择性富集。此外，CD34+HSC已实验性用于治疗多种非造血性疾病，包括脊髓损伤，肝硬化和外周血管疾病。HSC可以从骨髓中获得，但也可以在用某些药物“动员”后从外周血中获得。因此，可以从血液中收获HSC(例如，通过单采血液分离术)。造血干细胞也是“可移动的”，这意味着它们可以从骨髓进入血流，到达人体的不同部位。可以通过将HSC注射到血流中来给药以重新恢复骨髓。

发明人先前已经使用了从法布瑞氏病患者身上收获的HSC来对HSC进行遗传修饰以产生α-galA，这是法布瑞氏病患者中缺乏的酶。在患者通过药物治疗“调理”以消融内源性HSC以改善治疗成功可能后，将这些基因修饰的HSC输回同一患者(自体移植物)。

将患者的修饰细胞重新引入患者体内后，经过基因修饰的HSC将填充到造血系统所有下游谱系中，然后在整个人体中循环。修饰的细胞分泌带有分子“标签”(6-磷酸甘露糖)的α-galA形式，使患者中未经校正的“旁观”细胞能够将α-galA吸收并转运到细胞内的溶酶体中，在此处它们可以补偿患者的α-galA缺乏，并有效降解积累的糖鞘脂。此方法正在加拿大进行临床试验(政府临床试验#NCT02800070)。

先前方案的核心原则是，经过基因修饰的HSC将分化为所有可能的血细胞(造血)谱系，并在全身循环。然而，由于植入效率低下，有必要通过血液消融来调节受体。在大多数情况下，消融的程度可以决定植入的效率。另外，可以获得并用于纠正疾病的转导的bonafide干细胞的数量有限。即使使用自体移植，也可能需要额外几轮移植才能有效治疗该疾病。

因此，需要在对象内细化可用于治疗并且需要最少或不需要消融对象的细胞可再生来源。

发明内容

本发明通过提供治疗溶酶体贮积症的方法克服了上述缺点。

一方面，本公开提供了一种治疗对象的溶酶体贮积症的方法，该方法包括以下步骤：(a)用雷帕霉素离体调理来自对象或合适供体的T细胞，以产生T-Rapa细胞；(b)用包含目的转基因的载体在体外转导T细胞，所述目的转基因编码与溶酶体贮积症有关的酶；和(c)将转导的T-Rapa细胞给予对象，其中T-Rapa细胞表达与对象中的溶酶体贮积症相关的酶，并减轻溶酶体贮积症的一种或多种症状。在一些方面，步骤(b)之后的方法包括通过体外培养来扩增载体转导的T-Rapa细胞，且步骤(c)包括将转导和扩增的T-Rapa细胞施给对象。

另一方面，本公开提供了一种治疗对象的溶酶体贮积症的方法，该方法包括以下步骤：(a)从对象或合适的供体获得T细胞，(b)用雷帕霉素离体调理T细胞以产生T-Rapa细胞；(c)用在T-Rapa细胞中表达目的转基因的载体体外转导T细胞；(d)在体外培养物中扩增载体转导的T-Rapa细胞，和(e)将T-Rapa细胞施用于对象，其中所述T-Rapa细胞在对象中表达目的转基因并减轻溶酶体贮积症的一种或多种症状。

在一些实施方案中，施用步骤是通过输注或静脉内注射。

在一些方面，该方法还包括在体外培养中维持和扩增载体转导的T-Rapa细胞，并存储一部分载体转导的T-Rapa细胞以用于将来向对象施用。

在另一方面，本公开内容提供了产生转导的T-Rapa细胞群的方法，所述T-Rapa细胞表达由目的转基因编码的酶用于治疗溶酶体贮积症，所述方法包括：(a)用雷帕霉素调理来自对象或合适供体的T细胞，产生一群T-Rapa细胞；和(b)用包含目的转基因的载体在体外转导T-Rapa细胞，以产生转导的T-Rapa细胞群。该方法产生能表达由目的转基因编码的蛋白质(例如酶)的转导的T-Rapa细胞。在某些方面，该方法进一步包括(c)在培养物中体外扩增载体转导的T-Rapa细胞。

在另一方面，本公开内容提供了产生转导的T-Rapa细胞群的方法，所述T-Rapa细胞表达目的转基因用于治疗溶酶体贮积症，所述方法包括：(a)从对象或合适的供体获得T细胞，(b)用雷帕霉素调理T细胞，产生T-Rapa细胞；和(c)用在T-Rapa细胞中表达目的转基因的载体体外转导T-Rapa细胞。在某些方面，该方法进一步包括(d)在培养物中体外扩增载体转导的T-Rapa细胞。

在另一方面，本公开提供了一种治疗患有法布瑞氏病的对象的方法，该方法包括施用有效量的通过本文所述的方法制备的表达α-galA的转导的T-Rapa细胞，以治疗一种或多种法布瑞氏病症状。

在另一方面，本公开内容提供了表达由目的转基因编码的蛋白质的转导的T-Rapa细胞群。一方面，本公开提供表达α-galA的转导的T-Rapa细胞群。另一方面，本公开提供表达β-葡萄糖脑苷脂酶的转导的T-Rapa细胞群。在另一方面，本公开内容提供了表达酸性神经酰胺酶的转导的T-Rapa细胞群。在另一方面，本公开内容提供了表达酸性α-葡糖苷酶的转导T-Rapa细胞群。

在另一方面，本公开提供了一种治疗患有戈谢病的对象的方法，该方法包括施用有效量的表达GBA的转导的T-Rapa细胞，以治疗一种或多种戈谢病症状。

在另一方面，本公开提供了一种治疗患有法伯病的对象的方法，该方法包括施用有效量的表达ASAH1的转导的T-Rapa细胞，以治疗一种或多种法伯病症状。

在另一方面，本公开提供了一种治疗患有庞贝氏病的对象的方法，该方法包括施用有效量的表达GAA的转导的T-Rapa细胞，以治疗一种或多种庞贝氏病症状。

在另一方面，本公开内容提供了一种治疗患有溶酶体贮积症的对象的方法，该方法包括以有效量施用表达与溶酶体贮积症的治疗相关的转基因的转导的T-Rapa细胞，以治疗溶酶体贮积症的一种或多种症状。

通过以下描述可以清楚地了解本发明的上述和其他方面和优势。在以下说明书中，参照构成说明书的一部分的附图，其中以说明性方式显示了本发明的优选实施方式。这类实施方式不必然代表本发明的全部范围，而是作为参考，由此对权利要求进行说明并在本文中解释本发明的范围。

附图简要说明

本专利或申请文件包含至少一幅有色附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将在请求并支付所需费用之后由专利局提供。

图1是造血干细胞基因治疗的现有方法的示意图。

图2描绘了使用仅载体(NT)或表达α-galA的慢病毒载体(LV/AGA)对从健康和法布瑞氏病供体分离的T-Rapa细胞的转导效率。

图3A-3B描绘了来自健康和法布瑞氏病供体的转导的T-Rapa细胞中α-galA表达。在转导细胞的上清液(B)或细胞裂解液(A)中测定α-galA的表达。

图4是由WesTM蛋白质印迹系统进行的正常供体和法布瑞氏病供体来源的转导T-Rapa细胞中α-galA蛋白水平的代表性蛋白质印迹。

图5是通过WesTM蛋白质印迹系统定量的正常供体和法布瑞氏病供体的转导T-Rapa细胞中α-galA的量。

图6是在NOD/SCID/Aga-/-Fabry小鼠模型中体内测试转导的T-Rapa细胞的方案的示意图。

图7描绘了移植有正常供体或法布瑞氏病供体来源的转导T-Rapa细胞的小鼠血浆中α-galA的酶活性水平。

图8是来自实施例5和图7的小鼠实验的原始数据。

图9是产生转导的T-Rapa细胞的方法的示意图。

图10是根据本发明治疗法布瑞氏病对象的方法的示例性示意图。考虑使用替代病毒，这仅是示例性的。

图11是制备用于本方法的慢病毒载体的一种合适方法的草图。

图12A是能在本方法中使用的合适的慢病毒载体的示意图；pDY/CO.α-galA(即LV/AGA)表达α-galA。LTR，长末端重复序列，Ψ，HIV包装信号；SD，5'剪接供体位点；ΔGAG，HIV-1组特异性抗原基因的截短部分；RRE，Rev响应元件；SA，3'剪接受体位点；cPPT，中央多嘌呤管道；EF-1α，延伸因子1a启动子；CO.α-galA，人GLA基因的密码子优化cDNA，编码野生型α-galA酶；WPRE，土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件；SIN/LTR，自灭活LTR。

图12B是双启动子慢病毒载体的示意图，其包含密码子优化和突变的IMPDH2 cDNA序列(IMPDH2(IY))和AGA密码子优化的转基因，如图12A所述。

图12C显示分别包含GBA、ASAH1和GAA基因的慢病毒载体的示例性方案。

图13A是表达α-galA(SEQ ID NO：3)的慢病毒载体的质粒图谱。

图13B是含有突变体IMPDH2基因(IMPDH2(IY))和AGA密码子优化基因(载体：SEQID NO：4)的双启动子慢病毒载体的质粒图。

图13C是由包含野生型密码子优化的GBA转基因(SEQ ID NO：4)的慢病毒载体制成的质粒图谱。

图13D是含有野生型ASAH1转基因(SEQ ID NO5)的慢病毒载体的质粒图谱。

图13E是由包含野生型密码子优化的GAA转基因(SEQ ID NO：6)的慢病毒载体的质粒图谱。

图14证明了编码AGA，GBA，ASAH1或GAA的慢病毒在转导的HEK293T细胞内表达和产生相应酶的能力。

图15证明了编码转基因AGA、GBA、ASAH1或GAA的酶的慢病毒在转导的Jurkat细胞内表达和分泌相应酶的能力。

图16证明了编码与AGA转基因或GBA转基因相关的酶的慢病毒转导至T-Rapa细胞(来自健康供体)的能力，以及T-Rapa细胞在冷冻保存和随后解冻中存活的能力。

图17证明了来自法布瑞氏病患者的转导的T-Rapa细胞能够在转导后产生α-galA的能力(左图)，以及由法布瑞氏病患者转导的T-Rapa细胞产生的α-galA可以由于其分子“标签”被患者细胞吸收的能力(右图)。

图18证明了人转导的T-Rapa细胞在调理后移植到免疫受损的法布瑞氏病小鼠中体内产生酶的能力。通过检测外周血中的hCD3/hCD4确认移植。在异种移植健康供体T-Rapa(n＝4-5)移植后4周，在血浆或指定组织(肝脏，脾脏，心脏或肾脏)裂解物中检测到了体内α-galA活性。

图19证明了慢病毒转导的人T-Rapa细胞在移植入免疫受损的法布瑞氏病小鼠后降低底物球形三酰神经酰胺(Gb3)(在法布瑞氏病小鼠中积累的主要底物)的能力。

图20证明了用编码AGA的慢病毒转导的法布瑞氏病患者的T-Rapa细胞在体内分泌α-galA的能力。在转导的法布瑞氏病供体T Rapa(n＝4-5)异种移植后4周，体内可在指定的组织中检测到α-galA活性。

图21证明了慢病毒转导的法布瑞氏病患者T-Rapa细胞在移植入免疫受损的法布瑞氏病小鼠后降低底物球形三酰神经酰胺(Gb3)(在法布瑞氏病小鼠中积累的主要底物)的能力。

发明

具体实施方式

目前正在由单一酶缺乏引起的可改变溶酶体贮积缺陷中测试使用由造血干细胞(HSC)指导的基因疗法的现有方法。例如，发明人当前正在进行I期临床试验(NCT02800070)，旨在通过基因转移治疗法布瑞氏病(FD)患者。FD是一种α-半乳糖苷酶A(α-galA)缺乏症，其中球形三酰神经酰胺(Gb3)和其他代谢物积累。在该现有方案中，用重组慢病毒(LV)体外转导CD34+造血细胞，该慢病毒经过工程改造以过表达α-galA。然后将这些细胞输回患者。源自载体转导的HSC的细胞，包括白细胞，可以分泌α-galA，而患者体内未经校正的细胞可以吸收分泌的α-galA，这一过程称为“交叉校正”。为了高效植入，患者接受可能有问题的调理方案(例如消融)。此外，HSC必须通过药物动员至外周血，并通过血液分离术收集。更希望获得更易获得和移植的替代循环细胞群，以系统地递送治疗性载物。

本公开提供了改善的治疗溶酶体贮积症的方法，特别是法布瑞氏病(在线人类孟德尔遗传库(OMIM)ID#301500)，戈谢病(OMIM ID#230800、230900、231000、231005)，法伯病(OMIM ID#228000)和庞贝氏病(OMIM ID#232300)。特别是，本发明描述了自身或供体(非自身)CD4+ T-Rapa细胞在系统性递送治疗性转基因产物中的用途。T-Rapa细胞可以从患病对象或正常供体(ND)的外周血细胞中生产，并可以用包含该疾病缺乏的转基因(例如编码酶的序列)的载体(例如慢病毒载体)进行生产性转导，例如(但不限于)法布瑞氏病的酶α-galA，戈谢病的β-葡萄糖脑苷脂酶(GBA，β-葡萄糖脑苷脂酶，酸性β-葡糖苷酶，D-葡萄糖基-N-酰基鞘氨醇葡萄糖水解酶或GCase，可互换使用)，法伯病的酸性神经酰胺酶(由ASAH1转基因编码)，庞贝氏病的酸性α-葡糖苷酶(由GAA转基因编码，也称为酸性麦芽糖酶)。本公开提供了一种改进的方法，该方法使用从外周血获得的细胞(例如T细胞)，并且可以提供表达酶的转导的T-Rapa细胞群，其可存储并在任何时间输注以在需要时增强体内循环性转基因生产性T-Rapa细胞。此外，该方法需要尽可能低的消融以提供对对象的高效植入。

T细胞是天然蛋白质分泌机制，已用于许多临床试验。与HSC不同，T细胞可从外周血(PB)中获得而无需动员，并可在培养中呈对数扩增。雷帕霉素的离体处理引起T细胞(例如，CD4+ T细胞)的许多变化，总之赋予它们促植入和抗凋亡的表型。这些被称作T-Rapa细胞。有关T-Rapa细胞的更多信息，请参见Fowler等(“低强度同种异体造血细胞移植后雷帕霉素抗性供体CD4+ Th2/Th1(T-Rapa)细胞的2期临床试验，”Blood(2013)11：121(15)：2864-2874)，通过引用将其整体并入本文。供体T-Rapa细胞的成功同种异体移植需要较少的宿主调理(淋巴细胞特异性，保留髓细胞)，从而为T细胞植入创造足够的免疫空间，同时使宿主骨髓细胞耗竭最少。这种宿主调理和T细胞驱动的基因治疗方法与HSC驱动的基因治疗有很大不同，后者通常需要相对强烈的骨髓细胞耗竭。不受任何理论的束缚，但是从多个角度来看，通过T细胞而非HSC施用基因治疗是有利的，包括减少骨髓细胞耗竭的事实；减少与骨髓耗竭有关的传染性并发症；允许在门诊患者中进行基因治疗，从而减少治疗死亡率和成本；和允许重复进行基因疗法，从而最终提高疗效。

如实施例所示，在体外扩增2周后，在不存在体外刺激的情况下，转导的T-Rapa细胞继续分泌转基因产物(例如酶，例如α-galA)。将来自FD患者和正常供体的转导和对照T-Rapa细胞异种移植到NOD/SCID/Aga-/-小鼠(NSF)中。在给予LV修饰细胞的小鼠血浆和器官中检测到较高的α-galA活性。载体拷贝数分析表明稳定的转导。接受转导细胞的NSF小鼠也表现出降低的Gb3水平，证明了从转导的T-Rapa细胞表达的酶降低体内底物靶标的能力。

实施例证明了慢病毒转导的T-Rapa细胞的体外发育，其可以导致增加的酶活性和细胞中酶的分泌。尽管实施例证明了使用增加α-galA活性的慢病毒转导的T-Rapa细胞，可用于治疗法布瑞氏病，但慢病毒转导的T-Rapa细胞也可用于表达其他酶，以治疗其他溶酶体贮积症，如图14和15对于转基因GBA，ASAH1和GAA所示。

在一个实施方式中，本公开提供了一种治疗对象的溶酶体贮积症的方法，该方法包括以下步骤：(a)用雷帕霉素离体调理来自对象或合适供体的T细胞，以产生T-Rapa细胞；(b)用包含目的转基因的载体在体外转导T细胞，所述目的转基因编码与溶酶体贮积症有关的酶；和(c)将转导的T-Rapa细胞给予对象，其中T-Rapa细胞表达与对象中的溶酶体贮积症相关的酶，并减轻溶酶体贮积症的一种或多种症状。在一些实施方式中，步骤(b)之后的方法包括通过体外培养来扩增载体转导的T-Rapa细胞，然后在步骤(c)中将转导和扩增的T-Rapa细胞施给对象。

施用转导的T-Rapa细胞的合适方法是本领域已知的，包括输注和静脉内施用。

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗对象中的溶酶体贮积症的方法。所述方法包括以下步骤：(a)用有效量的雷帕霉素离体调理T细胞，以产生T-Rapa细胞；(b)用包含目的转基因的载体转导T-Rapa细胞，所述目的转基因编码与溶酶体贮积症有关的酶；(c)在体外培养中扩增载体转导的T-Rapa细胞，和(d)对对象施用转导的T-Rapa细胞，其中所述T-Rapa细胞在对象中表达由目的转基因编码的蛋白质并且随后可以减轻溶酶体贮积症的一种或多种症状。

在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗对象中的溶酶体贮积症的方法。所述方法包括以下步骤：(a)从对象或合适的供体获得T细胞，(b)用雷帕霉素离体调理T细胞以产生T-Rapa细胞；(c)用当在T-Rapa细胞内功能性存在时表达目的转基因的载体体外转导T细胞；(d)在体外培养物中扩增载体转导的T-Rapa细胞，和(e)将转导的T-Rapa细胞施用于对象，其中所述T-Rapa细胞在对象中表达目的转基因编码的蛋白质并随后减轻溶酶体贮积症的一种或多种症状。

从对象获得T细胞(例如，CD4+ T细胞)的合适方法是本领域已知的，包括标准的门诊采血或血液分离。在一个实施方案中，获得T细胞包括从对象或合适的供体的外周血样品中检测和分离CD4+ T细胞。从外周血中检测和分离CD4+ T细胞的合适方法是本领域已知的，包括但不限于例如流式细胞术细胞分选，包括荧光活化细胞分选(FACS)或使用识别T细胞的磁珠的磁性分离，包括磁辅助细胞分选(MACS)。在合适的实施方案中，对CD4具有特异性的抗体可以在一些实例中连接至磁珠，并用于将CD4+T细胞与外周血中存在的其他细胞分离。或者，可以使用阴性选择来耗竭CD4-细胞，从而使CD4+细胞富集。本技术方法的优点在于，可以从门诊抽血获得的外周血样品中获得该方法中使用的CD4+ T细胞，并且在分离外周血前不需要任何初免(priming)或其他处理步骤。在一些实施方案中，方法中使用的分离的CD4+T细胞为至少约70％CD4+(70％纯度)，更优选至少约75％CD4+(75％纯度)，或者至少约80％CD4+(80％纯度)，或者至少约85％(85％纯度)，至少约90％CD4+(90％纯度)，至少约95％CD4+(95％纯度)。

在一些实施方案中，一旦分离了CD4+T细胞，就在体外培养CD4+T细胞以扩增细胞。

在一些实施方案中，一旦分离，将分离的CD4+ T细胞用雷帕霉素调理/处理以形成T-Rapa细胞。合适地，在用包含转基因(例如AGA，GAA，ASAH1和GBA转基因)的载体或其他合适的治疗性构建体转导之前，可以用雷帕霉素对T细胞进行调理/处理。调理T细胞以形成T-Rapa细胞的方法在本领域中是已知的，并且在Fowler等人(J.Biol.Chem.，2013)中描述，其内容通过引用整体并入。合适地，将分离的T细胞在化学成分确定的培养基中培养，所述培养基包含合适量的细胞因子和雷帕霉素，以将T细胞转化为雷帕霉素抗性T细胞(T-Rapa细胞)。

使T细胞转化为T-Rapa细胞的雷帕霉素的合适量包括但不限于约0.1微摩尔至约2微摩尔(0.1-2μM)，或者约0.8-1.5微摩尔的浓度。可以使用较低浓度的雷帕霉素，例如0.1微摩尔；然而，降低雷帕霉素浓度可能会削弱雷帕霉素抗性T细胞的生长能力，因此，雷帕霉素的优选浓度为约1微摩尔。将雷帕霉素的浓度增加到1微摩尔以上可行性有限，因为该药物在高于该浓度的常规介质中不能完全溶解。因此，对于实现雷帕霉素抗性(T-Rapa)表型而言，约1微摩尔的浓度是最佳的。

一旦衍生出T-Rapa细胞，就用允许表达目的转基因的载体在体外转导T-Rapa细胞。合适的目的转基因将取决于所治疗的溶酶体贮积症。

合适的载体是本领域已知的，并且包含必需的元件，以使载体内编码的基因在宿主细胞中表达。术语“载体”包括能够转运与其连接的其他核酸的核酸分子或遗传构建体。载体的一种类型是“质粒”，指可在其中连接其他DNA区段的环状双链DNA环，特别是编码目标蛋白质的外源DNA区段。载体的另一类型是病毒载体，其中，其他DNA区段可连入病毒基因组。某些载体能够在引入它们的宿主细胞中自主复制。其他载体(例如慢病毒载体)可在引入宿主细胞后整合到宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。并且，某些载体能够引导与其操作性连接的外源基因表达。此类载体在本文中称为“重组表达载体”(或简称为“表达载体”或“载体”)。一般用于重组DNA技术中的载体通常是质粒形式。在本说明书中，“载体”包括表达载体，例如病毒载体(例如复制缺陷型逆转录病毒(包括慢病毒)，腺病毒和腺相关病毒)，其具有相当的功能。使用病毒载体转导细胞的方法以及产生病毒以感染或转导细胞的方法是本领域已知的。

载体是含有来自两个或更多个不同来源的序列的异源外源构建体。合适的载体包括但不限于质粒，表达载体，慢病毒(慢病毒载体)，腺相关病毒载体(rAAV)等，并且包括能够表达目的基因(例如AGA转基因)编码的蛋白质的构建体。优选的载体是慢病毒载体。制备慢病毒载体颗粒的合适方法是本领域已知的，并且在实施例中描述了一个实施方案。尽管在实施例中已经使用了特定的慢病毒载体，但是这些载体不限于这些实施方案，并且任何能够表达目的转基因的慢病毒载体或其他载体都可以考虑用于本发明的实践中。

载体可以优选地转导、转化或感染细胞，从而使细胞表达由载体编码的核酸和/或蛋白质。

转基因或目的转基因可能表达与疾病或病症相关的任何蛋白质或酶，在某些情况下，转基因表达与溶酶体贮积症相关的酶或蛋白质。

表1中列出了合适的溶酶体贮积症和溶酶体贮积症适合靶向的目标转基因。在一实施方案中，溶酶体贮积症和转基因选自表1。

溶酶体贮积症 目标转基因 Seq ID(核苷酸)
法布瑞氏病 AGA SEQ ID NO：1
戈谢病 GBA SEQ ID NO：7
法伯氏病 ASAH1 SEQ ID NO：8
庞贝氏病 GAA SEQ ID NO：9

在一个实施方案中，溶酶体贮积症选自法布瑞氏病，戈谢病，法伯病和庞贝氏病。

在一个实施方案中，所述载体是慢病毒载体，其包含用于表达α-半乳糖苷酶A(α-galA)的转基因，用于治疗法布瑞氏病。如本文所用，术语α-gal或α-galA可互换使用，指α-半乳糖苷酶A酶(蛋白质)。

法布瑞氏病

将目的转基因例如密码子优化的AGA转基因(SEQ ID NO：1)克隆到外源表达载体(例如慢病毒载体)中的合适方法是本领域已知的，用于产生工程改造T-Rapa细胞表达α-galA以治疗法布瑞氏病的功能性载体。在一个优选的实施方案中，合适的表达载体包括例如慢病毒载体，例如pDY/CO.α-galA(即LV/AGA)(SEQ ID NO：2)。

合适地，AGA转基因将与SEQ ID NO：1具有至少80％的相似性，或者与SEQ ID NO：1具有至少85％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：1具有至少90％的序列相似性，或者与SEQID NO：1至少有95％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：1至少有98％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：1至少有99％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：1至少有100％的序列相似性。用于治疗法布瑞氏病的合适慢病毒载体包括SEQ ID NO：2的载体，并且包括与SEQ ID NO：2具有至少80％的相似性，或者与SEQ ID NO：2具有至少85％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：2至少有90％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：2至少有95％的序列相似性，或者与SEQ IDNO：2至少有98％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：2至少有99％的序列相似性，或者与SEQID NO：2有至少100％的序列相似性的载体。

在一些实施方案中，可以使用双重启动子慢病毒载体，其允许表达多个目的基因。例如，双启动子慢病毒载体可以表达用于治疗一种溶酶体贮积症的目的转基因和用于治疗相同或不同疾病的另一目的蛋白。或者，双启动子慢病毒载体可以在体外或体内表达目的转基因和有助于转导的T-Rapa细胞存活或筛选的第二种蛋白质。仅出于示例性目的，一种合适的双启动子载体是LV/AGA+(IY)(SEQ ID NO：3，图13B)，如临时申请号62/516,022中所述，其内容通过引用整体并入本文。在一个合适的实施方案中，如图12所示，用慢病毒载体转导T-Rapa细胞。在另一个实施方案中，用表达α-半乳糖苷酶A和肌苷-5'-单磷酸脱氢酶2的突变形式(IMPDH2(IY))的双启动子慢病毒载体(例如，SEQ ID NO：3编码的载体)转导T-Rapa细胞。此类慢病毒载体的使用将通过用足以在对象中富集慢病毒载体转导的T-Rapa细胞群的有效量吗替霉酚酸酯(MMF)或霉酚酸(MPA)治疗对象，从而在对象体内进一步富集转导的T-Rapa细胞。

MPA/MMF给药的主要结果是T细胞和B细胞耗竭。通过表达IMPDH2(IY)，被转导的T-Rapa细胞对MPA/MMF具有抗性。低剂量MMF的治疗可以增加治疗性T-Rapa的数量，而不会影响原始的植入物，同时引起最小的毒性或无毒性。反过来，这增加了表达和分泌转基因(例如，α-半乳糖苷酶A)的循环细胞总数，可以更好地纠正疾病。当前的方法提供了一种在体内富集转导细胞的方法，并允许进行一些门控，以确定富集的选择性和强度如何依赖于MMF的施用。本发明的方法还允许携带该慢病毒载体的细胞在未来数年内被富集，以更新表达目的转基因的校正细胞群。

在合适的实施方案中，MMF以有效剂量施用。“有效剂量”是指允许经由慢病毒载体表达转基因的T-Rapa细胞选择性富集而具有最小副作用的剂量。在一实施方案中，有效剂量是低剂量。合适的低剂量包括但不限于例如给定TID(一天三次)的0.1-5mg/kg体重，或者包括给定TID的约0.1-3mg/kg体重。或者，有效剂量可以包括较高剂量的MMF。用于实施本发明的MMF的合适的较高剂量包括约5-10mg/kg体重TID(一天3次)，或者1000mgMMF BID(一天两次)。适当地，“有效量”的MMF将导致对象体内血液浓度为约0.4至约2μM的游离霉酚酸(MPA)。获得该血液浓度的合适剂量易于由治疗该对象的医师确定。MMF也可以代替霉酚酸(MPA)制剂(Myfortic，诺华或批准的通用药物)。

戈谢病

在一些实施方式中，所述病症或疾病是戈谢病。在戈谢病中，GBA基因的突变会大大降低或消除β-葡萄糖脑苷脂酶的活性，从而将称为葡萄糖脑苷脂的脂类糖鞘脂的蜡状物质分解为糖(葡萄糖)和神经酰胺(另一种鞘脂)。没有足够的这种酶，葡萄糖脑苷脂和相关物质会在细胞内积聚至毒性水平。这些物质的异常蓄积和储存会破坏组织和器官，从而引起戈谢病的特征。本发明合适的实施方案提供了表达GBA的T-Rapa细胞用于治疗戈谢病。在一个实施方案中，慢病毒载体包含允许在转导的细胞中表达β-葡萄糖脑苷脂酶(例如在SEQID NO：7中发现的GBA转基因)的转基因(例如，GBA转基因)。合适地，GBA转基因将与SEQ IDNO：7具有至少80％的相似性，或者与SEQ ID NO：7具有至少85％的序列相似性，或者与SEQID NO：7具有至少90％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：7至少有95％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：7至少有98％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：7至少有99％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：7至少有100％的序列相似性。

在一个实施方案中，载体是慢病毒载体，其包含SEQ ID NO：7的转基因GBA或与SEQID NO：7具有至少80％相同性的序列。

包含GBA的慢病毒载体的合适序列如SEQ ID NO：4所示并示于图13C，或是与SEQID NO：4具有至少75％的相似性，或者与SEQ ID NO：4具有至少80％的相似性，或者与SEQID NO：4具有至少85％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：4至少有90％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：4至少有95％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：4至少有98％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：4至少有99％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：4有至少100％的序列相似性的序列。本文考虑了编码表达β-葡萄糖脑苷脂酶蛋白的其他合适的载体。

法伯病

在一些实施方案中，溶酶体贮积症是法伯病(也称为法伯氏脂肪肉芽肿病，神经酰胺酶缺乏症，“纤维细胞性粘多糖贮积症”和“脂肪肉芽肿病”)，且转基因ASAH1表达N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶1或酸性神经酰胺酶(在本文中互换使用)。法伯病是一种极为罕见的常染色体隐性溶酶体贮积症，其特征在于酸性神经酰胺酶缺陷，导致称作鞘脂(特别是神经酰胺)的蜡质类脂质积聚，从而导致关节，肝脏，喉咙，内脏组织和中枢神经系统异常。合适的实施方案提供表达N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶1的T-Rapa细胞，用于治疗法伯病。合适的载体，优选慢病毒载体，用于在T-Rapa细胞内表达N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶1。如本发明所用，合适的载体，优选慢病毒载体可以用于在T-Rapa细胞中表达N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶1。例如，合适的载体可以使用SEQ ID NO：8的ASAH1转基因或与SEQ ID NO：8具有80％相似性的序列表达N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶1。合适地，ASAH1转基因将与SEQ ID NO：8具有至少80％的相似性，或者与SEQ ID NO：8具有至少85％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：8具有至少90％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：8至少有95％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：8至少有98％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：8至少有99％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：8至少有100％的序列相似性。

合适的慢病毒载体包括图13D和SEQ ID NO：5所示的载体。包含ASAH1转基因的慢病毒载体的合适序列如SEQ ID NO：5所示，或是与SEQ ID NO：5具有至少75％的相似性，或者与SEQ ID NO：5具有至少80％的相似性，或者与SEQ ID NO：5具有至少85％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：5至少有90％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：5至少有95％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：5至少有98％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：5至少有99％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：5有至少100％的序列相似性的序列。本文考虑了编码表达N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶1蛋白的其他合适的载体。

庞贝氏病

在另一个实施方案中，本发明提供表达酸性α-葡糖苷酶(由GAA转基因编码)的载体和T-Rapa细胞，用于治疗庞贝氏病。庞贝氏病是一种遗传病，是由于无法分解体细胞溶酶体中称为糖原的复合糖而导致某些器官和组织(尤其是肌肉)中糖原的积累，从而损害了它们的正常功能。GAA基因内的突变会导致庞贝氏病，因为GAA基因提供了产生称为酸性α-葡糖苷酶(也称为酸性麦芽糖酶)的酶的指令。该酶在充当细胞内的回收中心溶酶体内有活性。该酶通常将溶酶体中的糖原分解成称为葡萄糖的更简单的糖，葡萄糖是大多数细胞的主要能源。在一些实施方案中，表达酸性α-葡糖苷酶的T-Rapa细胞用于治疗患有庞贝氏病的对象。如上所述，载体，优选慢病毒载体可以用于在T-Rapa细胞内通过GAA转基因表达酸性α-葡糖苷酶，以便随后由它们分泌。在一个实施方案中，载体优选慢病毒载体，其包含SEQID NO：9的GAA转基因或与SEQ ID NO：9具有至少80％相似性的序列。合适地，GAA转基因将与SEQ ID NO：9具有至少80％的相似性，或者与SEQ ID NO：9具有至少85％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：9具有至少90％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：9至少有95％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：9至少有98％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：9至少有99％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：9至少有100％的序列相似性。

在一个实施方案中，合适的慢病毒载体如图13E和SEQ ID NO：6所示。包含GAA的慢病毒载体的合适序列如SEQ ID NO：6所示，或是与SEQ ID NO：6具有至少75％的相似性，或者与SEQ ID NO：6具有至少80％的相似性，或者与SEQ ID NO：6具有至少85％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：6至少有90％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：6至少有95％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：6至少有98％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：6至少有99％的序列相似性，或者与SEQ ID NO：6有至少100％的序列相似性的序列。本文考虑了编码表达酸性α-葡糖苷酶蛋白的其他合适的载体。

预期通过本文所述的方法治疗表1中列出的其他溶酶体疾病。

“序列相同性百分比”或“序列相似性”通过在比较窗口中对比两条最佳比对序列而测定，其中比较窗口中多核苷酸序列的部分与参考序列(不含取代、添加或缺失)相比可包含取代、添加或缺失(即缺口)以最佳比对所述两条序列。该百分比可如下计算：通过测定两种序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数产生匹配位置数，将该匹配位置数除以比较窗口中位置的总数，得到的结果乘以100产生序列相同性百分比。

多核苷酸序列“基本相同”或“相似性”的术语是指多核苷酸包含具有至少80％序列相同性的序列。合适的序列相似性允许转基因中微小的变化，而不会影响转基因表达的蛋白质的功能。另外，相同性百分比可以是75％到100％之间的任何整数。更优选的实施方式包括使用标准参数的BLAST等程序，与参考序列相比至少75％，80％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％。考虑密码子简并性，氨基酸相似性，阅读框定位等，可以适当地调节这些值以确定由两条核苷酸序列编码的蛋白质的相应相同性。

能够转导T-Rapa细胞的慢病毒的合适量包括例如，使用1-100的MOI(感染复数)，优选1-30的MOI，或者1-60。可将T-Rapa细胞暴露于慢病毒10-24小时，合适地约12-16小时。可以连续转导T-Rapa细胞1-3次,合适地1次，持续本文列出的暴露时间。在转导过程中可以将细胞因子添加到培养基中。转导后，细胞既可以转移回患者体内，也可以冷冻保存供以后移植，或者将两者结合使用。在某些情况下，可将转导的细胞培养数天，然后再转移或冷冻保存。冷冻保存的合适方法是本领域已知的。

其他合适的载体是本领域已知的，并可用于转导包括AAV载体等的细胞。在本发明中考虑了能够使目的转基因编码的酶稳定表达的任何载体。

在一些实施方案中，转导的T-Rapa细胞在培养物中扩增，并在培养的各个阶段冷冻保存。合适的冷冻保存方法包括但不限于将细胞悬浮在冷冻保存介质中，并将细胞保存在-80℃至-196℃，优选低于-80℃的条件下。合适的冷冻保存介质是本领域已知的，并且可以包含基础培养基，冷冻保护剂(例如，DMSO)和蛋白质来源的一些组合。例如，合适的冷冻保存培养基可以包括完全培养基和10％甘油，包含10％DMSO(二甲基亚砜)的完全培养基或具有45％新鲜培养基和10％甘油或DMSO的45％细胞调理的培养基。在另选实施方案中，冷冻保存培养基可以是无血清的，例如，包含46.25％的新鲜无血清培养基和7.5％DMSO与46.25％的细胞调理无血清培养基。

用于培养T细胞的合适化学成分确定的培养基是本领域已知的，包括但不限于市售的富含营养的培养基，例如X-Vivo 20。适当地，化学成分确定的培养基进一步补充有细胞因子。优选地，在一个实施方案中，重组人IL-2(rhu IL-2)和重组人IL-4(rhu IL-4)细胞因子用于补充培养基。适量的重组细胞因子包括约10-100IU/mL的IL-2，优选约20IU/mL的IL-2和约500-2000IU/mL的IL-4，优选约1000IU/mL的IL-4。

在一些实施方案中，转导的T-Rapa细胞在体外扩增。在扩增期间，可以在补充了本文所述细胞因子的化学成分确定的培养基中培养转导的T-Rapa细胞。适当地，可以将转导的T-Rapa细胞培养至少一天，且可以适当地培养至少2周，或者至少4周，或者至少6周。

转导的T-Rapa细胞可以在培养物中体外维持和扩增至少5代，或者至少10代，或者至少15代，或者至少20代。转导的T-Rapa细胞可在转导后的任何世代中冷冻保存。

本公开内容涵盖表达由目的转基因编码的蛋白质的转导T-Rapa细胞群及其任何使用方法。例如，本公开内容提供了表达由目的转基因编码的蛋白质的转导的T-Rapa细胞群。在一个实施方式中，本公开提供表达α-galA的转导的T-Rapa细胞群。另一方面，本公开提供表达β-葡萄糖脑苷脂酶的转导的T-Rapa细胞群。在另一方面，本公开内容提供了表达酸性神经酰胺酶的转导的T-Rapa细胞群。在另一方面，本公开提供了表达酸性α-葡糖苷酶的转导T-Rapa细胞群。

适当地，将转导的T-Rapa细胞以有效减轻溶酶体贮积症(例如法布瑞氏病)的一种或多种症状的量施用于患有溶酶体贮积症的对象。施用转导的T-Rapa细胞的合适方法是本领域已知的，包括但不限于静脉内施用和输注。

转导的T-Rapa细胞可以至少施用一次，并且合适地将在随后治疗的一种或多种溶酶体贮积症(例如法布瑞氏病)症状需要增加目的酶或蛋白质表达(例如α-galA表达)的情况下施用。。熟悉溶酶体贮积症的技术人员将理解监测酶(例如α-galA)的产生以及额外给药的必要性。

术语“对象”或“患者”可互换使用，并且是指哺乳动物对象，例如小鼠、大鼠、猴、人等。在一个优选实施方式中，对象是人。考虑到在进行本文考虑的治疗之前，对象或患者可能已经用溶酶体贮积症的一种或多种疗法治疗。例如，考虑用外源酶或通过使用转导的HSC细胞的先前方法治疗的患者作为使用本发明的对象。

宿主细胞合适地是T细胞，例如CD4+ T细胞。尽管此处提供的示例描述了CD4+ T细胞的使用，但在某些实施方案中，制造分泌治疗蛋白(目的转基因)的CD4+和CD8+ T细胞的混合群可能是有利的。此外，在一个实施方案中，T细胞偏向Th2细胞因子表型；在一些实施方案中，制造偏向其他表型例如Th1、Th17或调节性T细胞亚型的T细胞可能是有利的。

本文提供了产生转导的T-Rapa细胞群的合适方法。

在一些实施方案中，将转导的T-Rapa细胞与药学上可接受的运载体或赋形剂一起施用于对象。

“药学上可接受的运载体”是指在本领域中用于产生和向对象施用组合物的任何常规药学上可接受的运载体，载剂或赋形剂。药学上可接受的运载体通常是生理学上平衡的无毒、惰性的固体或液体运载体。通常，缓冲盐溶液或其他盐溶液是生理学上可接受的运载体。水不被认作合适的生理学上可接受的运载体。在一些实施方案中，可以添加额外的组分以保持本发明的T-Rapa细胞的结构和功能，但是对于施用给对象是生理学上可接受的。

已通过一个或多个优选的实施方式描述了本发明，但应理解，除了明确描述的那些方案之外，许多等同方案、替代方案、变化方案和修改方案是可能实现的并在本发明范围内。

对本领域技术人员显而易见的是，除了已描述的那些外，在不背离所述发明理念的前提下可以进行许多额外的改良。在解释本公开时，应以与上下文一致的尽可能广泛的方式解释所有术语。术语“包含”的变体应该被解释为以非排他的方式引用元件，组件或步骤，因此引用的元件，组件或步骤可以与不明确引用的其他元件，组件或步骤组合。称之为“包含”某些元件的实施方式也被认为是“基本上由(这些元件)组成”和“由(这些元件)组成”。在值的范围是给定时，本公开明确考虑了未明确列举的那些范围的上限和下限的其他组合。例如，叙述1至10或2至9的值也考虑1至9或2至10之间的值。认定为“至”两个值之间的范围包括端点值。例如，1至10的值的叙述包括值1和10。

关于方法描述的本公开的各方面可以在本公开中讨论的物质组成或试剂盒的背景下使用。类似地，可以在方法和试剂盒的背景下利用关于物质组成描述的本公开的方面，并且可以在方法和物质组成的背景下利用关于试剂盒描述的本公开的方面。

在考虑以下非限制性实施例的基础上，能够更完整地理解本发明。

实施例

实施例1：慢病毒载体的生产

LV构建

通过GenScript合成了包含编码α-galA的人GLA基因cDNA的DNA片段。对GLA基因的cDNA进行了密码子优化，以增强在人细胞中的表达。将合成的DNA片段亚克隆到先前在我们的实验室中在多克隆位点(MCS)中的EcoRI和XmaI限制性酶切位点之间产生的3'自灭活(3'SIN)的基于HIV-1的慢病毒骨架质粒pDY.cPPT-EF1a-MCS-WPRE中。之后，我们使用定点诱变，使用Q5定点诱变试剂盒(New England Biolabs)编辑cDNA上游序列，以创建最佳的Kozak共有序列。这些步骤产生了质粒pDY/CO.α-galA(SEQ ID NO：2)，其用于我们研究中的所有LV制备物。通过DNA测序验证覆盖原病毒区域的质粒序列。该方法在Huang等，2017年中进行了描述，并从中引述，其内容通过引用整体并入本文。

研究级和近临床级LV的纯化以及功能滴度分析

如先前所述(Wang,J.C.,Felizardo,T.C.,Au,B.C.,Fowler,D.H.,Dekaban,G.A.,和Medin,J.A.(2013)用于调节树突细胞凋亡途径的慢病毒载体工程化，Virol.J.10，240.)在我们的实验室中制备了研究级LV/AGA。生产出近临床级的LV/AGA，它根据研究用新药(IND)申请符合当前GMP对于可能人临床实验的要求。

LV颗粒是使用HEK293T包装细胞生产的。将包装细胞扩增至4L培养体积，并与LV包装质粒(pCMVΔR8.91(包装质粒)和pMD.G(VSV-G包膜编码质粒))以及转移质粒(pDY/CO.a-gal A)瞬时共转染。通过DNA测序验证扩增质粒的序列。两次收获培养上清液，总共产生8L的未浓缩的含LV上清液。含LV的上清液通过Mustang Q离子交换色谱法进一步纯化，通过切向流过滤进行浓缩，然后缓冲液交换至100mL GMP级Lonza X vivo 20细胞生长培养基中。

产生了水泡性口炎病毒糖蛋白假型慢病毒(VSVg-LV)。简而言之，将HEK293T细胞接种在15cm培养皿中，并在24小时后用LV包装质粒和转移质粒转染。16-17小时后，将细胞上的培养基换为新鲜培养基。24小时后，收集培养上清液，并用新鲜培养基替换。又过了24小时后进行第二次收集。将培养上清液通过0.22μm真空辅助过滤器过滤，并以50,000g超速离心2个半小时。从病毒沉淀中除去残留的液体，然后将其重新悬浮在Lonza X Vivo 20中，并储存在-80℃直至使用。在24和48小时后收获病毒上清液，并通过50,000g超离心2小时进行浓缩，如图11所示。将病毒储备液重悬于淋巴细胞培养基(Lonza X Vivo 20)中，并储存在-80℃直至使用。

对最终浓缩的载体产品的样品瓶进行QC分析，包括通过DNA印迹分析确认载体身份，通过p24 ELISA进行滴定，以及测试有氧和无氧无菌性，支原体水平，内毒素水平和残留的DNA苯甲酸酯酶水平。

我们使用载体的系列稀释液转导HEK293T细胞，然后使用定量实时PCR分析测量每个细胞的平均病毒拷贝数，对所有LV制剂进行了感染性滴度测试。

实施例2：转导的T-Rapa细胞生产

在图9中描述了制备转导的T-Rapa细胞的示意图。通过在干细胞动员之前进行的10升稳态单采血液分离术收集供体淋巴细胞。阳性筛选CD4细胞(Miltenyi；设备或实验室等效物)并共刺激(与GMP级抗CD3[OKT3；Ortho]和GMP级抗CD28 9.3抗体偶联的甲苯磺酸磁珠[Dynal][3：1的珠：细胞比])。或者，从干细胞动员的供体中，从CD34+cliniMACS方案获得作为CD34耗竭的流穿物的供体淋巴细胞。如前所述，使用磁性富集获得CD4+细胞。

纯化的CD4+细胞将在聚烯烃袋(Baxter)中使用X-VIVO 20培养基(Lonza)，5％供体血浆，重组人(rhu)IL-4(1000IU/mL；先灵)，rhu IL-2(20IU/mL；Chiron)和口服溶液(惠氏；1μM)以及抗CD3/CD28磁珠(3：1)培养。3天后，洗涤T细胞并用能够以30-60的MOI表达α-galA的慢病毒载体转导。18小时后，洗涤T细胞，并在没有雷帕霉素的补充X-VIVO 20培养基中增殖。在第6天，将移除珠；洗涤T细胞以去除细胞因子，然后冷冻保存。所有注入的T-Rapa产品均符合释放标准，其中包括：CD4细胞纯度>70％(中位CD4纯度为99％)，生存力>70％(中位生存力为95％)，无细菌和真菌生长，用鲎实验检测无内毒素含量，支原体测试阴性，和<100磁珠/3x 106个细胞。培养，扩增和冷冻保存T-Rapa细胞以供使用。

如图2所示，用慢病毒载体高效地转导了来自健康供体(ND)和法布瑞氏病供体(FD)的T-Rapa细胞。

实施例3：LV转导的T-Rapa细胞中α-galA的表达

确定了来自健康和法布瑞氏病供体的转导T-Rapa细胞的α-galA水平。如前所述(Yoshimitsu等，2004，PNAS：942540-2544)，通过荧光测定法确定了特定的α-galA活性。简而言之，在存在α-N-乙酰半乳糖苷酶抑制剂，N-乙酰-D-半乳糖胺(100mmol/L)(SigmaAldrich，密苏里州圣路易斯)的情况下，将血浆或细胞/器官蛋白质提取物与4-甲基伞形酮-α-D-半乳糖吡喃糖苷(5mmol/L)一起孵育。通过与已知浓度的4-甲基伞形酮进行比较来量化酶反应产物。每次测量均一式三份进行评估，并标准化至总蛋白浓度(BCA蛋白测定试剂盒；Pierce，伊利诺伊州洛克福德)。结果示于图3A和图3B，显示了细胞裂解物(A)和上清液(B)中α-galA的含量。

如图4和5所示，还通过WesTM简单蛋白质印迹系统检测了α-galA的水平。

实施例4：法布瑞氏病小鼠模型的体内治疗。

如先前所述(Pacienza等，2012)，使用α-galA缺陷且免疫受损的法布瑞氏病小鼠(NOD/SCID/Aga-/-)测试使用转导的T-Rapa细胞治疗法布瑞氏疾病的体内功效。如图6所示，将来自健康或法布瑞氏病供体的5x 105转导的人T-Rapa细胞移植入NOD/SCID/Aga-/-小鼠。异种移植后4周测定移植动物内的α-galA活性。收集肝、脾、心、肾、血浆和PB-WBC。通过流式细胞术和VCN分析PB-WBC中是否存在转导的T-Rapa细胞。评估血浆的α-galA活性，结果示于图7，图8显示了原始数据。图18表明，在异种移植转导的健康供体T Rapa后4周，在体内收集的器官中可检测到α-galA活性(n＝4-5)。

此外，还测试了转导的T-Rapa细胞体内减少底物的能力。在用健康供体转导的T-Rapa细胞处理后，通过UPLC-MS/MS在血浆和组织匀浆中定量在法布瑞氏病小鼠中积聚的主要底物球形三酰神经酰胺(Gb3)和球形三酰鞘氨醇(lyso-Gb3)。如图19所示，在转导的健康供体T Rapa的移植后4周，底物减少(n＝4-5)。

源自健康和法布瑞氏病供体的LV/AGA载体转导的T-Rapa细胞在体内产生并分泌活性酶。

如上所述，还用编码α-galA的慢病毒载体转导了来自法布瑞氏病患者的CD4+ T细胞。首先，我们确认了来自3名法布瑞氏病患者的T-Rapa细胞显示出α-galA活性，并且如图17所示，在细胞内和细胞上清液中均测量了酶活性。然后我们在有或没有1mM可溶性甘露糖-6-磷酸的情况下，用T-Rapa调理的上清液处理法布瑞氏病患者来源的永生成纤维细胞6小时，以观察是否可以吸收由T-Rapa细胞产生的酶(图17)。

这些源自法布瑞氏病患者的转导T-Rapa细胞也被植入免疫受损的法布瑞氏病小鼠模型中，并测量了α-galA的活性。如图20所示，在转导的法布瑞氏病供体T-Rapa异种移植后4周，体内可检测到α-galA(n＝4-5)。此外，这些法布瑞氏病T-Rapa转导的细胞能够减少法布瑞氏病小鼠中的底物(Gb3)，如图21所示。在转导的法布瑞氏病供体T-Rapa移植后4周，底物减少(n＝4-5)。

该实施例证明了转导的T-Rapa表达并分泌抵抗溶酶体贮积病所需的酶(例如α-galA和GCase)。此外该实施例表明，可以制造转导的法布瑞氏病患者的T-Rapa细胞，并且转导的T-Rapa细胞能够在体内起作用以减少底物。

实施例5：法布瑞氏病的治疗

图10描述了通过本文所述方法治疗病症的总体方案的示意图，具体显示了使用转导的T-Rapa细胞治疗溶酶体贮积症例如法布瑞氏病的步骤。

通过本领域已知的方法收集患者的外周血。然后使用本领域已知的方法从外周血中分离CD4+ T细胞，例如，使用针对CD4的抗体进行流式细胞分选或磁性细胞分选。或者，可以类似地从单采血液分离术产物分离CD4+细胞，这可以通过使用本领域已知的方法获得。如上所述，在雷帕霉素(例如1微摩尔)存在下，在细胞因子(IL-2和IL-4)存在下将分离的CD4+细胞培养3天。使用慢病毒以1-30或1-60的MOI离体转导T-Rapa细胞12-18小时，然后在含细胞因子的培养基中再培养3天(可培养3天到大约1个月)。

接受T-Rapa细胞的患者不会接受骨髓消融化疗调理。相反，要施用的化学疗法的类型将是淋巴细胞特异性的和保留骨髓的。淋巴细胞特异性化疗可能由以下方案(尽管可以设想其他方案)组成：(1)氟达拉滨加小剂量每日环磷酰胺；或(2)喷施他汀加小剂量每日环磷酰胺。

静脉内向患者注入约2-10x106/kg的转导的T-Rapa细胞。监测患者的α-galA表达。可以重复进行细胞给药，并可以按照适当的医生的建议调整细胞剂量。

实施例6：用于本方法的双启动子慢病毒载体的生产

在一些实例中，本发明可以使用双启动子慢病毒载体来转移转基因(例如，AGA转基因)和抗性基因(例如，IMPDH2(IY))，以在目标T细胞内赋予对药物(例如，吗替霉酚酸酯(MMF))的抗性。使用pDY作为骨架使用标准分子生物学技术设计和构建双启动子结构(pDY-DP(SEQ ID NO：10))。人源性遍在组成型启动子表达目的转基因。为了富集目的，构建了具有从一个启动子表达的IMPDH2(IY)的载体，该载体具有从另一个启动子(即pDY-[MCS]+(IY)，(SEQ ID NO：11))插入另一个目的转基因的能力)。构建具有AGA转基因的载体以用于治疗法布瑞氏病(SEQ ID NO：3)。该载体的效价在1x109感染性病毒颗粒(IVP)/mL的范围内。使用具有增强的绿色荧光蛋白(eGFP)而不是IMPDH2(IY)的载体来测量表达，并用作非富集对照。图13显示了本发明中使用的慢病毒载体的载体图谱。

产生慢病毒载体的合适方法是本领域已知的。合适的方案如图11所示。慢病毒的产生包括以下步骤：(a)三种包装质粒，pCMVΔR8.91(Zufferey等人，NatureBiotechnology 15：871-874，1997，引入以供参考)，pMD.G(Naldini等人，Science 272：263-267，1996，引入以供参考)和pAdV(Promega，USA)以适当的比例与编码目的转移载体的质粒混合。它们与聚乙烯亚胺(PEI)复合并转染到HEK293T细胞中。16小时后更换培养基。(b)转染后约40和64小时收获含有病毒颗粒的培养上清液。通过0.22μm滤膜过滤上清液以去除污染物。(c)将收集的上清液如所示进行超速离心以浓缩病毒。(d)将病毒沉淀以比原始上清液少2000倍的体积重悬于适当的培养液中。

实施例7：使用双重启动子慢病毒载体的法布瑞氏病的示例性治疗。

如实施例5所述治疗法布瑞氏病患者，不同之处在于使用例如实施例6所述的双启动子慢病毒载体，其中除了表达α-galA外载体还表达IMPDH2(IY)，当患者接受低剂量的MMF治疗时，对转导的T-Rapa细胞具有生长优势。

如果需要，可通过使用吗替霉酚酸酯(MMF；CellCept，Roche或批准的通用药物)处理来开始富集；转导的T-Rapa细胞对这种药物的作用具有抗性，使其具有生长优势。低剂量的口服MMF可能是有效的(0.1-5mg/kg TID)，但根据患者也可以容忍较高的剂量(5-10mg/kg TID或1000mg BID)。作为一般指导原则，理想的血液浓度为0.4-2μM游离霉酚酸(MPA)。可以在需要增加酶活性的持续时间内施用MMF，并调整剂量以滴定活性。MMF也可以代替MPA制剂(Myfortic，诺华或批准的通用药物)。

本公开中引用的每篇出版物，专利和专利公开均通过引用全文并入本文。本发明不受限于前述实施例，但涵盖落在权利要求范围内的全部修改形式和变化形式。

序列表声明

本申请包括以计算机可读形式同时提交的序列表。该序列表通过引用并入本文。

以下序列与图13中的质粒图谱相对应。

质粒和慢病毒载体的遗传元件

f1 ori:细菌中质粒复制起始点

Amp(R):氨苄青霉素抗性基因(β-内酰胺酶)

5’LTR:HIV1衍生的5'长末端重复序列：整合入宿主基因组所需的病毒元件

3’LTR/SIN:HIV1衍生的3'长末端重复序列，具有133bp的缺失，可以在宿主细胞内逆转录后灭活任何病毒复制的能力

Psi序列：逆转录病毒Psi包装元件

5’Gag(del3rdG):第二代慢病毒系统中原病毒RNA转录所需的病毒元件

RRE:病毒REV反应元件，原病毒RNA核输出必需

cPPT:中央多嘌呤束，一种慢病毒成分，其增强病毒RNA的核输入/输出，从而增强病毒效价和转导。

EF1a:源自人类延伸因子1α基因的遍在组成型表达启动子

WPRE:土拨鼠肝炎转录后调控元件；有效终止转录并稳定mRNA。

hPGK:源自人类磷酸甘油激酶1基因的遍在组成型表达启动子

CTE和polyA:用于终止转录的C末端和聚腺苷酸信号序列

coIMPDH2(IY):密码子优化的转基因，表达人肌苷-5'-单磷酸脱氢酶2的T333I，S351Y突变体

AGA/GBA/ASAH1/GAA:密码子优化的目标转基因分别编码人α-半乳糖苷酶A，β-葡萄糖脑苷脂酶，N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶1或酸性α-葡糖苷酶。

序列：

SEQ ID NO:1(AGA)

>co.hAGA

ATGCAACTTCGAAACCCAGAGCTCCACCTCGGATGTGCCCTTGCTCTGAGGTTCCTGGCGCTGGTGTCTTGGGATATACCCGGAGCACGCGCTCTGGACAACGGGCTGGCCCGGACTCCAACCATGGGTTGGCTCCATTGGGAAAGGTTTATGTGCAACTTGGACTGCCAGGAAGAACCCGACTCCTGTATTTCCGAGAAACTCTTCATGGAGATGGCCGAGCTGATGGTTAGCGAAGGCTGGAAGGATGCCGGTTATGAATACTTGTGTATCGACGATTGTTGGATGGCTCCCCAGCGGGACAGTGAAGGACGACTCCAGGCAGATCCGCAACGGTTCCCTCATGGCATACGGCAGCTCGCCAATTACGTGCACAGCAAGGGTTTGAAGCTGGGGATATATGCTGACGTGGGCAACAAAACCTGTGCTGGTTTCCCCGGCAGCTTCGGCTACTATGATATAGATGCACAAACCTTCGCTGATTGGGGCGTGGACCTGCTTAAATTTGACGGCTGTTACTGCGACAGCTTGGAAAACCTCGCCGATGGATATAAACACATGAGCCTTGCACTCAATCGGACTGGCCGGAGCATTGTCTACTCTTGCGAGTGGCCATTGTACATGTGGCCTTTCCAGAAGCCTAACTATACGGAGATTAGACAGTATTGTAATCACTGGAGAAACTTTGCAGATATCGACGACTCATGGAAGTCCATCAAATCTATTCTGGACTGGACTTCATTCAATCAGGAGCGCATCGTCGATGTTGCCGGTCCAGGTGGATGGAACGACCCTGACATGCTCGTAATTGGGAATTTCGGACTGTCCTGGAATCAGCAGGTCACACAGATGGCTTTGTGGGCTATCATGGCAGCCCCACTCTTTATGTCTAACGATTTGCGGCATATTTCACCACAGGCCAAAGCCCTGCTGCAAGATAAGGACGTCATAGCGATTAACCAGGACCCACTGGGAAAGCAGGGCTACCAGCTGAGACAGGGCGACAATTTTGAGGTCTGGGAAAGACCTCTTAGCGGGCTGGCGTGGGCCGTAGCCATGATTAATCGCCAGGAAATTGGCGGCCCTCGCTCTTACACTATCGCGGTCGCCAGTCTGGGCAAGGGAGTCGCTTGTAACCCCGCCTGCTTCATAACTCAGTTGCTGCCCGTGAAACGGAAGCTGGGCTTCTATGAATGGACTAGCAGACTCCGCAGTCATATTAATCCGACTGGTACGGTGCTGCTGCAACTGGAGAATACCATGCAGATGTCACTTAAGGATCTTCTGTGA

SEQ ID NO：2

>pDY co.hAGA

AAATTGTAAGCGTTAATATTTTGTTAAAATTCGCGTTAAATTTTTGTTAAATCAGCTCATTTTTTAACCAATAGGCCGAAATCGGCAAAATCCCTTATAAATCAAAAGAATAGACCGAGATAGGGTTGAGTGTTGTTCCAGTTTGGAACAAGAGTCCACTATTAAAGAACGTGGACTCCAACGTCAAAGGGCGAAAAACCGTCTATCAGGGCGATGGCCCACTACGTGAACCATCACCCTAATCAAGTTTTTTGGGGTCGAGGTGCCGTAAAGCACTAAATCGGAACCCTAAAGGGAGCCCCCGATTTAGAGCTTGACGGGGAAAGCCGGCGAACGTGGCGAGAAAGGAAGGGAAGAAAGCGAAAGGAGCGGGCGCTAGGGCGCTGGCAAGTGTAGCGGTCACGCTGCGCGTAACCACCACACCCGCCGCGCTTAATGCGCCGCTACAGGGCGCGTCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCAGCTGGCGAAAGGGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAAGTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGAATTGGGCCCGACGTCGCATGCTTGGAAGGGCTAATTCACTCCCAAAGAAGACAAGATATCCTTGATCTGTGGATCTACCACACACAAGGCTACTTCCCTGATTAGCAGAACTACACACCAGGGCCAGGGGTCAGATATCCACTGACCTTTGGATGGTGCTACAAGCTAGTACCAGTTGAGCCAGATAAGGTAGAAGAGGCCAATAAAGGAGAGAACACCAGCTTGTTACACCCTGTGAGCCTGCATGGGATGGATGACCCGGAGAGAGAAGTGTTAGAGTGGAGGTTTGACAGCCGCCTAGCATTTCATCACGTGGCCCGAGAGCTGCATCCGGAGTACTTCAAGAACTGCTGATATCGAGCTTGCTACAAGGGACTTTCCGCTGGGGACTTTCCAGGGAGGCGTGGCCTGGGCGGGACTGGGGAGTGGCGAGCCCTCAGATCCTGCATATAAGCAGCTGCTTTTTGCCTGTACTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTGGCGCCCGAACAGGGACTTGAAAGCGAAAGGGAAACCAGAGGAGCTCTCTCGACGCAGGACTCGGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGGCGAGGGGCGGCGACTGGTGAGTACGCCAAAAATTTTGACTAGCGGAGGCTAGAAGGAGAGAGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGATCGCGATGGGAAAAAATTCGGTTAAGGCCAGGGGGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATGGGCAAGCAGGGAGCTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGCTGTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCAGAAGAACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCATCAAAGGATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAGAGGAAGAGCAAAACAAAAGTAAGACCACCGCACAGCAAGCGGCCGCTGATCTTCAGACCTGGAGGAGGAGATATGAGGGACAATTGGAGAAGTGAATTATATAAATATAAAGTAGTAAAAATTGAACCATTAGGAGTAGCACCCACCAAGGCAAAGAGAAGAGTGGTGCAGAGAGAAAAAAGAGCAGTGGGAATAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTAATACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGAACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAACATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAGGCTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGAGTTAGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGGATCGATTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAAATTTTATCGATAAGCTTTGCAAAGATGGATAAAGTTTTAAACAGAGAGGAATCTTTGCAGCTAATGGACCTTCTAGGTCTTGAAAGGAGTGGGAATTGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGAGGAATTCGCCACCATGCAACTTCGAAACCCAGAGCTCCACCTCGGATGTGCCCTTGCTCTGAGGTTCCTGGCGCTGGTGTCTTGGGATATACCCGGAGCACGCGCTCTGGACAACGGGCTGGCCCGGACTCCAACCATGGGTTGGCTCCATTGGGAAAGGTTTATGTGCAACTTGGACTGCCAGGAAGAACCCGACTCCTGTATTTCCGAGAAACTCTTCATGGAGATGGCCGAGCTGATGGTTAGCGAAGGCTGGAAGGATGCCGGTTATGAATACTTGTGTATCGACGATTGTTGGATGGCTCCCCAGCGGGACAGTGAAGGACGACTCCAGGCAGATCCGCAACGGTTCCCTCATGGCATACGGCAGCTCGCCAATTACGTGCACAGCAAGGGTTTGAAGCTGGGGATATATGCTGACGTGGGCAACAAAACCTGTGCTGGTTTCCCCGGCAGCTTCGGCTACTATGATATAGATGCACAAACCTTCGCTGATTGGGGCGTGGACCTGCTTAAATTTGACGGCTGTTACTGCGACAGCTTGGAAAACCTCGCCGATGGATATAAACACATGAGCCTTGCACTCAATCGGACTGGCCGGAGCATTGTCTACTCTTGCGAGTGGCCATTGTACATGTGGCCTTTCCAGAAGCCTAACTATACGGAGATTAGACAGTATTGTAATCACTGGAGAAACTTTGCAGATATCGACGACTCATGGAAGTCCATCAAATCTATTCTGGACTGGACTTCATTCAATCAGGAGCGCATCGTCGATGTTGCCGGTCCAGGTGGATGGAACGACCCTGACATGCTCGTAATTGGGAATTTCGGACTGTCCTGGAATCAGCAGGTCACACAGATGGCTTTGTGGGCTATCATGGCAGCCCCACTCTTTATGTCTAACGATTTGCGGCATATTTCACCACAGGCCAAAGCCCTGCTGCAAGATAAGGACGTCATAGCGATTAACCAGGACCCACTGGGAAAGCAGGGCTACCAGCTGAGACAGGGCGACAATTTTGAGGTCTGGGAAAGACCTCTTAGCGGGCTGGCGTGGGCCGTAGCCATGATTAATCGCCAGGAAATTGGCGGCCCTCGCTCTTACACTATCGCGGTCGCCAGTCTGGGCAAGGGAGTCGCTTGTAACCCCGCCTGCTTCATAACTCAGTTGCTGCCCGTGAAACGGAAGCTGGGCTTCTATGAATGGACTAGCAGACTCCGCAGTCATATTAATCCGACTGGTACGGTGCTGCTGCAACTGGAGAATACCATGCAGATGTCACTTAAGGATCTTCTGTGAGAACCCGGGATCCAAGCTTCAATTGTGGTCACTCGACAATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAGCTGACGTCCTTTCCATGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCCTGCTCGAGACCTAGAAAAACATGGAGCAATCACAAGTAGCAATACAGCAGCTACCAATGCTGATTGTGCCTGGCTAGAAGCACAAGAGGAGGAGGAGGTGGGTTTTCCAGTCACACCTCAGGTACCTTTAAGACCAATGACTTACAAGGCAGCTGTAGATCTTAGCCACTTTTTAAAAGAAAAGGGGGGACTGGAAGGGCTAATTCACTCCCAACGAAGACAAGATCTGCTTTTTGCTTGTACTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTAGTAGTTCATGTCATCTTATTATTCAGTATTTATAACTTGCAAAGAAATGAATATCAGAGAGTGAGAGGACGCGTTGGATGCATAGCTTGAGTATTCTATAGTGTCACCTAAATAGCTTGGCGTAATCATGGTCATAGCTGTTTCCTGTGTGAAATTGTTATCCGCTCACAATTCCACACAACATACGAGCCGGAAGCATAAAGTGTAAAGCCTGGGGTGCCTAATGAGTGAGCTAACTCACATTAATTGCGTTGCGCTCACTGCCCGCTTTCCAGTCGGGAAACCTGTCGTGCCAGCTGCATTAATGAATCGGCCAACGCGCGGGGAGAGGCGGTTTGCGTATTGGGCGCTCTTCCGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGAACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGATTATCAAAAAGGATCTTCACCTAGATCCTTTTAAATTAAAAATGAAGTTTTAAATCAATCTAAAGTATATATGAGTAAACTTGGTCTGACAGTTACCAATGCTTAATCAGTGAGGCACCTATCTCAGCGATCTGTCTATTTCGTTCATCCATAGTTGCCTGACTCCCCGTCGTGTAGATAACTACGATACGGGAGGGCTTACCATCTGGCCCCAGTGCTGCAATGATACCGCGAGACCCACGCTCACCGGCTCCAGATTTATCAGCAATAAACCAGCCAGCCGGAAGGGCCGAGCGCAGAAGTGGTCCTGCAACTTTATCCGCCTCCATCCAGTCTATTAATTGTTGCCGGGAAGCTAGAGTAAGTAGTTCGCCAGTTAATAGTTTGCGCAACGTTGTTGCCATTGCTACAGGCATCGTGGTGTCACGCTCGTCGTTTGGTATGGCTTCATTCAGCTCCGGTTCCCAACGATCAAGGCGAGTTACATGATCCCCCATGTTGTGCAAAAAAGCGGTTAGCTCCTTCGGTCCTCCGATCGTTGTCAGAAGTAAGTTGGCCGCAGTGTTATCACTCATGGTTATGGCAGCACTGCATAATTCTCTTACTGTCATGCCATCCGTAAGATGCTTTTCTGTGACTGGTGAGTACTCAACCAAGTCATTCTGAGAATAGTGTATGCGGCGACCGAGTTGCTCTTGCCCGGCGTCAATACGGGATAATACCGCGCCACATAGCAGAACTTTAAAAGTGCTCATCATTGGAAAACGTTCTTCGGGGCGAAAACTCTCAAGGATCTTACCGCTGTTGAGATCCAGTTCGATGTAACCCACTCGTGCACCCAACTGATCTTCAGCATCTTTTACTTTCACCAGCGTTTCTGGGTGAGCAAAAACAGGAAGGCAAAATGCCGCAAAAAAGGGAATAAGGGCGACACGGAAATGTTGAATACTCATACTCTTCCTTTTTCAATATTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGTCTCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAACAAATAGGGGTTCCGCGCACATTTCCCCGAAAAGTGCCACCTGATGCGGTGTGAAATACCGCACAGATGCGTAAGGAGAAAATACCGCATCAGG

SEQ ID NO：3

>pDY AGA+(IY)(SEQ ID NO:3)

AAATTGTAAGCGTTAATATTTTGTTAAAATTCGCGTTAAATTTTTGTTAAATCAGCTCATTTTTTAACCAATAGGCCGAAATCGGCAAAATCCCTTATAAATCAAAAGAATAGACCGAGATAGGGTTGAGTGTTGTTCCAGTTTGGAACAAGAGTCCACTATTAAAGAACGTGGACTCCAACGTCAAAGGGCGAAAAACCGTCTATCAGGGCGATGGCCCACTACGTGAACCATCACCCTAATCAAGTTTTTTGGGGTCGAGGTGCCGTAAAGCACTAAATCGGAACCCTAAAGGGAGCCCCCGATTTAGAGCTTGACGGGGAAAGCCGGCGAACGTGGCGAGAAAGGAAGGGAAGAAAGCGAAAGGAGCGGGCGCTAGGGCGCTGGCAAGTGTAGCGGTCACGCTGCGCGTAACCACCACACCCGCCGCGCTTAATGCGCCGCTACAGGGCGCGTCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCAGCTGGCGAAAGGGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAAGTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGAATTGGGCCCGACGTCGCATGCTTGGAAGGGCTAATTCACTCCCAAAGAAGACAAGATATCCTTGATCTGTGGATCTACCACACACAAGGCTACTTCCCTGATTAGCAGAACTACACACCAGGGCCAGGGGTCAGATATCCACTGACCTTTGGATGGTGCTACAAGCTAGTACCAGTTGAGCCAGATAAGGTAGAAGAGGCCAATAAAGGAGAGAACACCAGCTTGTTACACCCTGTGAGCCTGCATGGGATGGATGACCCGGAGAGAGAAGTGTTAGAGTGGAGGTTTGACAGCCGCCTAGCATTTCATCACGTGGCCCGAGAGCTGCATCCGGAGTACTTCAAGAACTGCTGATATCGAGCTTGCTACAAGGGACTTTCCGCTGGGGACTTTCCAGGGAGGCGTGGCCTGGGCGGGACTGGGGAGTGGCGAGCCCTCAGATCCTGCATATAAGCAGCTGCTTTTTGCCTGTACTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTGGCGCCCGAACAGGGACTTGAAAGCGAAAGGGAAACCAGAGGAGCTCTCTCGACGCAGGACTCGGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGGCGAGGGGCGGCGACTGGTGAGTACGCCAAAAATTTTGACTAGCGGAGGCTAGAAGGAGAGAGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGATCGCGATGGGAAAAAATTCGGTTAAGGCCAGGGGGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATGGGCAAGCAGGGAGCTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGCTGTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCAGAAGAACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCATCAAAGGATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAGAGGAAGAGCAAAACAAAAGTAAGACCACCGCACAGCAAGCGGCCGCTGATCTTCAGACCTGGAGGAGGAGATATGAGGGACAATTGGAGAAGTGAATTATATAAATATAAAGTAGTAAAAATTGAACCATTAGGAGTAGCACCCACCAAGGCAAAGAGAAGAGTGGTGCAGAGAGAAAAAAGAGCAGTGGGAATAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTAATACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGAACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAACATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAGGCTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGAGTTAGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGGATCGATTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAAATTTTATCGATAAGCTTTGCAAAGATGGATAAAGTTTTAAACAGAGAGGAATCTTTGCAGCTAATGGACCTTCTAGGTCTGACCCCGTACGCCTCGAGAGATCTGATCATAATCAGCCATACCACATTTGTAGAGGTTTTACTTGCTTTAAAAAACCTCCCACACCTCCCCCTGAACCTGAAACATAAAATGAATGCAATTGTTGTTGTTAACTTGTTTATTGCAGCTTATAATGGTTACAAATAAGGCAATAGCATCACAAATTTCACAAATAAGGCATTTTTTTCACTGCATTCTAGTTTTGGTTTGTCCAAACTCATCAATGTATCTTATCATGTCTGGATCTCAAATCCCTCGGAAGCTGCGCCTGTCTTAGGTTGGAGTGATACATTTTTATCACTTTTACCCGTCTTTGGATTAGGCAGTAGCTCTGACGGCCCTCCTGTCTTAGGTTAGTGAAAAATGTCACTCTCTTACCCGTCATTGGCTGTCCAGCTTAGCTCGCAGGGGAGGTGGTCTGCCTGCAGGTTAGAACAGTCTCTTTTCGTATGAGTGCAGTGAGTGGACGCCGCCTTCGACCTGGGCTGAAGAAGTTCTTTTCTCGAACTTCAGTTCGCCGGAATACATCATTGCCCGCACCTGTGTCAGGCTCTTAGCGCCGATATCCTGGCATGAATGCTGAATTCCGGCGATCAGGTAAGGCACGAATTTGTGAATACTGCCCTTATCCTGGACAGCTCCAGACACGCCCTGTGCGACTTTGATCTTGTCTGCCTCGGAAAAATACCTGTTCTGAGAGGACAGATGCTTATCCATGGCGTCCAGTGACCCCATGCCCCTATATTTCTTCAGTCTGAACCCATCACTAAAGAAGTACTCGCCGGGGGCTTCTGTGGTTGCAGCCAGCAGGCTGCCCATCATCACTGTGCTTGCCCCCAGAGCCAGGGCTTTTGCGATGTGGCCCACATTCTGAATTCCCCCGTCAGCGATCACTGGGACTCCGAATCTCCGGGCATACTCGTACACCTTGTAGACAGCAGTTGCCTGAGGTCGTCCACAGGCCAGCACTTCCTGAATGATGCAGATTGATCCACTCCCCATTCCGACCCTCAGAGCATCCACTCCTGCGTCAATCAGGTTTTTGGCCTGGGCTGCGGTCACGACATTGCCTCCGATGACCTGCAGATTTGGGTACTTGTCCTTAATGTACTTGATCATATTAATCTGGAAGATGCTGTTTCCCTGGCTTGAATCCAGCACGACCACGTCCACCCCTGCCTGAGCCAGCAGATCCAGGCGATATTTATCGTCCTCGTGTGTGCCAATAGCGGCTCCACACAGCAGCTGTTTCTTTGCGTCCTTACTAGCCAGAGGGTAATCTCGATTTTTCTTCAGGTCGGTGCGGGCAATGATTGCCACCAGCTCATCGTCTTCATTCACGATAGGCAGTTTTCCTTTCTTAGACCGCTGCAGAATCTCGTTGGCTTCCTTCAGTGTGATGCCGGCAGGTGCGACCACCAGATCTTCGCGTTTGGTCATAATCTCTTCCAGAAAACAGTCATGCTCTTCCTCCTTCAGGAAATCGATGTCTCGACTAGAAATGATTCCCACCAGTCGGCTGCCCATTCGTCCAGTATCTGTAATGGGGATGCCGCAAAATCCGTGCCTAGCTTTGGCCTCGAACACATCGCGGACCCTGTCCTTGGGGCTCAGGACCACTGGGTCGGTGATAAAGCCCTGTTCGTATTTCTTCACCTTTCTGACCTCATTGGCCTGAAATTCTGGAGTGCAGTTATGGTGAATGAACCCGATCCCGCCTGTCAGTGCCATAGCAATGGCCATGCCAGCCTCGGTGACAGTGTCCATAGGGGAGCTCACCAGGGGTGTCTTCAGGGTGATTTTCTTGGTCAGGGCAGAAGTCAGATCCACCTGGTCTGCGGTAAAATCAATATAGCCGGGCAGGATCAGGAAGTCGTTGTAAGTCAGCCCGTCTCCACAATTAAACAGCTGCTGGGCGGTCAGTCCATCATCAGGGACATAGGAAGTGCCTCCAGAAATCAGGTAGTCGGCCATGGTGGCGCTAGCCCTGGGGAGAGAGGTCGGTGATTCGGTCAACGAGGGAGCCGACTGCCGACGTGCGCTCCGGAGGCTTGCAGAATGCGGAACACCGCGCGGGCAGGAACAGGGCCCACACTACCGCC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SEQ ID NO：4

戈谢病

>pDY co hGBA

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SEQ ID NO：5

法伯病

>pDY hASAH1

GGGCGAATTGGGCCCGACGTCGCATGCTTGGAAGGGCTAATTCACTCCCAAAGAAGACAAGATATCCTTGATCTGTGGATCTACCACACACAAGGCTACTTCCCTGATTAGCAGAACTACACACCAGGGCCAGGGGTCAGATATCCACTGACCTTTGGATGGTGCTACAAGCTAGTACCAGTTGAGCCAGATAAGGTAGAAGAGGCCAATAAAGGAGAGAACACCAGCTTGTTACACCCTGTGAGCCTGCATGGGATGGATGACCCGGAGAGAGAAGTGTTAGAGTGGAGGTTTGACAGCCGCCTAGCATTTCATCACGTGGCCCGAGAGCTGCATCCGGAGTACTTCAAGAACTGCTGATATCGAGCTTGCTACAAGGGACTTTCCGCTGGGGACTTTCCAGGGAGGCGTGGCCTGGGCGGGACTGGGGAGTGGCGAGCCCTCAGATCCTGCATATAAGCAGCTGCTTTTTGCCTGTACTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTGGCGCCCGAACAGGGACTTGAAAGCGAAAGGGAAACCAGAGGAGCTCTCTCGACGCAGGACTCGGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGGCGAGGGGCGGCGACTGGTGAGTACGCCAAAAATTTTGACTAGCGGAGGCTAGAAGGAGAGAGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGATCGCGATGGGAAAAAATTCGGTTAAGGCCAGGGGGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATGGGCAAGCAGGGAGCTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGCTGTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCAGAAGAACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCATCAAAGGATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAGAGGAAGAGCAAAACAAAAGTAAGACCACCGCACAGCAAGCGGCCGCTGATCTTCAGACCTGGAGGAGGAGATATGAGGGACAATTGGAGAAGTGAATTATATAAATATAAAGTAGTAAAAATTGAACCATTAGGAGTAGCACCCACCAAGGCAAAGAGAAGAGTGGTGCAGAGAGAAAAAAGAGCAGTGGGAATAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTAATACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGAACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAACATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAGGCTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGAGTTAGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGGATCGATTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAAATTTTATCGATAAGCTTTGCAAAGATGGATAAAGTTTTAAACAGAGAGGAATCTTTGCAGCTAATGGACCTTCTAGGTCTTGAAAGGAGTGGGAATTGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGAGGAATTCTGCAGTCGACGCCACCATGCCGGGCCGGAGTTGCGTCGCCTTAGTCCTCCTGGCTGCCGCCGTCAGCTGTGCCGTCGCGCAGCACGCGCCGCCGTGGACAGAGGACTGCAGAAAATCAACCTATCCTCCTTCAGGACCAACGTACAGAGGTGCAGTTCCATGGTACACCATAAATCTTGACTTACCACCCTACAAAAGATGGCATGAATTGATGCTTGACAAGGCACCAGTGCTAAAGGTTATAGTGAATTCTCTGAAGAATATGATAAATACATTCGTGCCAAGTGGAAAAATTATGCAGGTGGTGGATGAAAAATTGCCTGGCCTACTTGGCAACTTTCCTGGCCCTTTTGAAGAGGAAATGAAGGGTATTGCCGCTGTTACTGATATACCTTTAGGAGAGATTATTTCATTCAATATTTTTTATGAATTATTTACCATTTGTACTTCAATAGTAGCAGAAGACAAAAAAGGTCATCTAATACATGGGAGAAACATGGATTTTGGAGTATTTCTTGGGTGGAACATAAATAATGATACCTGGGTCATAACTGAGCAACTAAAACCTTTAACAGTGAATTTGGATTTCCAAAGAAACAACAAAACTGTCTTCAAGGCTTCAAGCTTTGCTGGCTATGTGGGCATGTTAACAGGATTCAAACCAGGACTGTTCAGTCTTACACTGAATGAACGTTTCAGTATAAATGGTGGTTATCTGGGTATTCTAGAATGGATTCTGGGAAAGAAAGATGTCATGTGGATAGGGTTCCTCACTAGAACAGTTCTGGAAAATAGCACAAGTTATGAAGAAGCCAAGAATTTATTGACCAAGACCAAGATATTGGCCCCAGCCTACTTTATCCTGGGAGGCAACCAGTCTGGGGAAGGTTGTGTGATTACACGAGACAGAAAGGAATCATTGGATGTATATGAACTCGATGCTAAGCAGGGTAGATGGTATGTGGTACAAACAAATTATGACCGTTGGAAACATCCCTTCTTCCTTGATGATCGCAGAACGCCTGCAAAGATGTGTCTGAACCGCACCAGCCAAGAGAATATCTCATTTGAAACCATGTATGATGTCCTGTCAACAAAACCTGTCCTCAACAAGCTGACCGTATACACAACCTTGATAGATGTTACCAAAGGTCAATTCGAAACTTACCTGCGGGACTGCCCTGACCCTTGTATAGGTTGGTGAGCGGCCGCCTCGAGGATCCAAGCTTCAATTGTGGTCACTCGACAATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCA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SEQ ID NO：6

庞贝氏病(编码GAA的载体)

>pDY co hGAA

AAATTGTAAGCGTTAATATTTTGTTAAAATTCGCGTTAAATTTTTGTTAAATCAGCTCATTTTTTAACCAATAGGCCGAAATCGGCAAAATCCCTTATAAATCAAAAGAATAGACCGAGATAGGGTTGAGTGTTGTTCCAGTTTGGAACAAGAGTCCACTATTAAAGAACGTGGACTCCAACGTCAAAGGGCGAAAAACCGTCTATCAGGGCGATGGCCCACTACGTGAACCATCACCCTAATCAAGTTTTTTGGGGTCGAGGTGCCGTAAAGCACTAAATCGGAACCCTAAAGGGAGCCCCCGATTTAGAGCTTGACGGGGAAAGCCGGCGAACGTGGCGAGAAAGGAAGGGAAGAAAGCGAAAGGAGCGGGCGCTAGGGCGCTGGCAAGTGTAGCGGTCACGCTGCGCGTAACCACCACACCCGCCGCGCTTAATGCGCCGCTACAGGGCGCGTCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCAGCTGGCGAAAGGGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAAGTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGAATTGGGCCCGACGTCGCATGCTTGGAAGGGCTAATTCACTCCCAAAGAAGACAAGATATCCTTGATCTGTGGATCTACCACACACAAGGCTACTTCCCTGATTAGCAGAACTACACACCAGGGCCAGGGGTCAGATATCCACTGACCTTTGGATGGTGCTACAAGCTAGTACCAGTTGAGCCAGATAAGGTAGAAGAGGCCAATAAAGGAGAGAACACCAGCTTGTTACACCCTGTGAGCCTGCATGGGATGGATGACCCGGAGAGAGAAGTGTTAGAGTGGAGGTTTGACAGCCGCCTAGCATTTCATCACGTGGCCCGAGAGCTGCATCCGGAGTACTTCAAGAACTGCTGATATCGAGCTTGCTACAAGGGACTTTCCGCTGGGGACTTTCCAGGGAGGCGTGGCCTGGGCGGGACTGGGGAGTGGCGAGCCCTCAGATCCTGCATATAAGCAGCTGCTTTTTGCCTGTACTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTGGCGCCCGAACAGGGACTTGAAAGCGAAAGGGAAACCAGAGGAGCTCTCTCGACGCAGGACTCGGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGGCGAGGGGCGGCGACTGGTGAGTACGCCAAAAATTTTGACTAGCGGAGGCTAGAAGGAGAGAGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGATCGCGATGGGAAAAAATTCGGTTAAGGCCAGGGGGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATGGGCAAGCAGGGAGCTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGCTGTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCAGAAGAACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCATCAAAGGATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAGAGGAAGAGCAAAACAAAAGTAAGACCACCGCACAGCAAGCGGCCGCTGATCTTCAGACCTGGAGGAGGAGATATGAGGGACAATTGGAGAAGTGAATTATATAAATATAAAGTAGTAAAAATTGAACCATTAGGAGTAGCACCCACCAAGGCAAAGAGAAGAGTGGTGCAGAGAGAAAAAAGAGCAGTGGGAATAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTAATACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGAACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAACATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAGGCTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGAGTTAGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGGATCGATTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAAATTTTATCGATAAGCTTTGCAAAGATGGATAAAGTTTTAAACAGAGAGGAATCTTTGCAGCTAATGGACCTTCTAGGTCTTGAAAGGAGTGGGAATTGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGAGGAATTCGCCACCATGGGCGTGAGGCACCCCCCTTGCTCTCACAGGCTGCTGGCCGTGTGCGCACTGGTGAGCCTGGCCACCGCCGCCCTGCTGGGCCACATCCTGCTGCACGACTTCCTGCTGGTGCCCAGGGAGCTGTCCGGCAGCTCCCCAGTGCTGGAGGAGACCCACCCAGCACACCAGCAGGGCGCCTCTCGGCCAGGCCCCCGCGATGCACAGGCACACCCAGGCCGGCCCCGCGCCGTGCCAACCCAGTGCGACGTGCCACCCAACAGCCGGTTTGACTGTGCCCCCGATAAGGCCATCACACAGGAGCAGTGCGAGGCCAGGGGCTGCTGTTATATCCCTGCAAAGCAGGGCCTCCAGGGCGCCCAGATGGGACAGCCATGGTGTTTCTTTCCTCCATCTTACCCCAGCTATAAGCTGGAGAATCTGTCTAGCTCCGAGATGGGCTACACAGCCACCCTGACAAGAACCACACCAACATTCTTTCCCAAGGACATCCTGACCCTGCGGCTGGACGTGATGATGGAGACAGAGAACCGCCTGCACTTCACCATCAAGGACCCCGCCAATAGGAGATATGAGGTGCCTCTGGAGACCCCACACGTGCACTCTCGGGCCCCTAGCCCACTGTACTCCGTGGAGTTCTCTGAGGAGCCATTTGGCGTGATCGTGCGGCGCCAGCTGGATGGACGCGTGCTGCTGAACACCACAGTGGCCCCCCTGTTCTTTGCCGACCAGTTCCTCCAGCTGAGCACATCCCTGCCCTCCCAGTATATCACCGGCCTGGCCGAGCACCTGTCTCCTCTGATGCTGTCTACCAGCTGGACAAGGATCACCCTGTGGAACAGAGACCTGGCACCAACCCCTGGCGCAAATCTGTACGGCAGCCACCCTTTCTATCTGGCCCTGGAGGATGGA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CGCTGTTGAGATCCAGTTCGATGTAACCCACTCGTGCACCCAACTGATCTTCAGCATCTTTTACTTTCACCAGCGTTTCTGGGTGAGCAAAAACAGGAAGGCAAAATGCCGCAAAAAAGGGAATAAGGGCGACACGGAAATGTTGAATACTCATACTCTTCCTTTTTCAATATTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGTCTCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAACAAATAGGGGTTCCGCGCACATTTCCCCGAAAAGTGCCACCTGATGCGGTGTGAAATACCGCACAGATGCGTAAGGAGAAAATACCGCATCAGG

SEQ ID NO:7GBA转基因

>co.hGBA

ATGGAGTTCTCAAGCCCCTCTCGGGAAGAATGCCCAAAACCTCTGTCACGGGTGTCTATCATGGCTGGATCACTGACTGGCCTGCTGCTGCTGCAGGCCGTGAGCTGGGCCTCCGGAGCCCGGCCTTGCATCCCAAAGTCTTTCGGCTACAGCTCCGTGGTGTGCGTGTGCAACGCCACCTATTGTGACTCCTTCGATCCCCCTACCTTTCCCGCCCTGGGCACATTTTCTCGGTACGAGTCTACACGCAGCGGCAGGAGAATGGAGCTGAGCATGGGCCCTATCCAGGCCAATCACACCGGAACAGGCCTGCTGCTGACCCTGCAGCCAGAGCAGAAGTTCCAGAAGGTGAAGGGCTTTGGAGGAGCAATGACAGACGCAGCCGCCCTGAACATCCTGGCCCTGTCCCCACCCGCCCAGAATCTGCTGCTGAAGTCCTACTTCTCTGAGGAGGGCATCGGCTATAACATCATCAGGGTGCCCATGGCCAGCTGCGACTTTTCCATCAGAACCTACACATATGCCGATACCCCTGACGATTTCCAGCTGCACAATTTTTCCCTGCCAGAGGAGGATACAAAGCTGAAGATCCCACTGATCCACAGGGCCCTGCAGCTGGCCCAGAGGCCCGTGAGCCTGCTGGCCAGCCCCTGGACCTCCCCTACATGGCTGAAGACCAACGGCGCCGTGAATGGCAAGGGCTCTCTGAAGGGACAGCCAGGCGACATCTACCACCAGACATGGGCCCGCTATTTCGTGAAGTTTCTGGATGCCTACGCCGAGCACAAGCTGCAGTTCTGGGCCGTGACCGCAGAGAACGAGCCTTCTGCCGGCCTGCTGAGCGGCTATCCCTTCCAGTGCCTGGGCTTTACACCTGAGCACCAGAGGGACTTTATCGCCAGAGATCTGGGCCCAACCCTGGCCAACTCCACACACCACAATGTGCGGCTGCTGATGCTGGACGATCAGCGCCTGCTGCTGCCTCACTGGGCCAAGGTGGTGCTGACCGACCCAGAGGCCGCCAAGTACGTGCACGGCATCGCCGTGCACTGGTATCTGGATTTCCTGGCACCAGCAAAGGCCACCCTGGGAGAGACACACAGGCTGTTCCCTAACACCATGCTGTTTGCCAGCGAGGCCTGCGTGGGCTCCAAGTTTTGGGAGCAGTCCGTGCGGCTGGGCTCTTGGGACAGGGGCATGCAGTACTCCCACTCTATCATCACCAATCTGCTGTATCACGTGGTGGGCTGGACAGACTGGAACCTGGCCCTGAATCCAGAGGGCGGCCCCAACTGGGTGAGAAATTTCGTGGATAGCCCCATCATCGTGGACATCACCAAGGATACATTCTACAAGCAGCCAATGTTTTATCACCTGGGCCACTTCTCTAAGTTTATCCCAGAGGGCAGCCAGAGGGTGGGCCTGGTGGCCAGCCAGAAGAACGACCTGGATGCAGTGGCCCTGATGCACCCTGACGGCTCCGCCGTGGTGGTGGTGCTGAATCGCTCTAGCAAGGACGTGCCTCTGACCATCAAGGACCCCGCCGTGGGCTTTCTGGAGACCATTTCACCCGGCTATTCTATTCATACCTATCTGTGGAGGAGGCAGTAA

SEQ ID NO:8ASAH1转基因

>hASAH1

ATGCCGGGCCGGAGTTGCGTCGCCTTAGTCCTCCTGGCTGCCGCCGTCAGCTGTGCCGTCGCGCAGCACGCGCCGCCGTGGACAGAGGACTGCAGAAAATCAACCTATCCTCCTTCAGGACCAACGTACAGAGGTGCAGTTCCATGGTACACCATAAATCTTGACTTACCACCCTACAAAAGATGGCATGAATTGATGCTTGACAAGGCACCAGTGCTAAAGGTTATAGTGAATTCTCTGAAGAATATGATAAATACATTCGTGCCAAGTGGAAAAATTATGCAGGTGGTGGATGAAAAATTGCCTGGCCTACTTGGCAACTTTCCTGGCCCTTTTGAAGAGGAAATGAAGGGTATTGCCGCTGTTACTGATATACCTTTAGGAGAGATTATTTCATTCAATATTTTTTATGAATTATTTACCATTTGTACTTCAATAGTAGCAGAAGACAAAAAAGGTCATCTAATACATGGGAGAAACATGGATTTTGGAGTATTTCTTGGGTGGAACATAAATAATGATACCTGGGTCATAACTGAGCAACTAAAACCTTTAACAGTGAATTTGGATTTCCAAAGAAACAACAAAACTGTCTTCAAGGCTTCAAGCTTTGCTGGCTATGTGGGCATGTTAACAGGATTCAAACCAGGACTGTTCAGTCTTACACTGAATGAACGTTTCAGTATAAATGGTGGTTATCTGGGTATTCTAGAATGGATTCTGGGAAAGAAAGATGTCATGTGGATAGGGTTCCTCACTAGAACAGTTCTGGAAAATAGCACAAGTTATGAAGAAGCCAAGAATTTATTGACCAAGACCAAGATATTGGCCCCAGCCTACTTTATCCTGGGAGGCAACCAGTCTGGGGAAGGTTGTGTGATTACACGAGACAGAAAGGAATCATTGGATGTATATGAACTCGATGCTAAGCAGGGTAGATGGTATGTGGTACAAACAAATTATGACCGTTGGAAACATCCCTTCTTCCTTGATGATCGCAGAACGCCTGCAAAGATGTGTCTGAACCGCACCAGCCAAGAGAATATCTCATTTGAAACCATGTATGATGTCCTGTCAACAAAACCTGTCCTCAACAAGCTGACCGTATACACAACCTTGATAGATGTTACCAAAGGTCAATTCGAAACTTACCTGCGGGACTGCCCTGACCCTTGTATAGGTTGGTGA

SEQ ID NO:9(GAA转基因)

>co.hGAA

ATGGGCGTGAGGCACCCCCCTTGCTCTCACAGGCTGCTGGCCGTGTGCGCACTGGTGAGCCTGGCCACCGCCGCCCTGCTGGGCCACATCCTGCTGCACGACTTCCTGCTGGTGCCCAGGGAGCTGTCCGGCAGCTCCCCAGTGCTGGAGGAGACCCACCCAGCACACCAGCAGGGCGCCTCTCGGCCAGGCCCCCGCGATGCACAGGCACACCCAGGCCGGCCCCGCGCCGTGCCAACCCAGTGCGACGTGCCACCCAACAGCCGGTTTGACTGTGCCCCCGATAAGGCCATCACACAGGAGCAGTGCGAGGCCAGGGGCTGCTGTTATATCCCTGCAAAGCAGGGCCTCCAGGGCGCCCAGATGGGACAGCCATGGTGTTTCTTTCCTCCATCTTACCCCAGCTATAAGCTGGAGAATCTGTCTAGCTCCGAGATGGGCTACACAGCCACCCTGACAAGAACCACACCAACATTCTTTCCCAAGGACATCCTGACCCTGCGGCTGGACGTGATGATGGAGACAGAGAACCGCCTGCACTTCACCATCAAGGACCCCGCCAATAGGAGATATGAGGTGCCTCTGGAGACCCCACACGTGCACTCTCGGGCCCCTAGCCCACTGTACTCCGTGGAGTTCTCTGAGGAGCCATTTGGCGTGATCGTGCGGCGCCAGCTGGATGGACGCGTGCTGCTGAACACCACAGTGGCCCCCCTGTTCTTTGCCGACCAGTTCCTCCAGCTGAGCACATCCCTGCCCTCCCAGTATATCACCGGCCTGGCCGAGCACCTGTCTCCTCTGATGCTGTCTACCAGCTGGACAAGGATCACCCTGTGGAACAGAGACCTGGCACCAACCCCTGGCGCAAATCTGTACGGCAGCCACCCTTTCTATCTGGCCCTGGAGGATGGAGGCTCCGCCCACGGCGTGTTTCTGCTGAACTCTAATGCCATGGACGTGGTGCTCCAGCCAAGCCCCGCCCTGTCCTGGCGGTCTACCGGCGGCATCCTGGACGTGTACATCTTCCTGGGCCCTGAGCCAAAGTCCGTGGTGCAGCAGTACCTGGACGTGGTGGGCTATCCTTTCATGCCCCCTTACTGGGGACTGGGATTTCACCTGTGCCGCTGGGGCTATTCTAGCACAGCCATCACCCGGCAGGTGGTGGAGAACATGACCCGCGCCCACTTTCCACTGGATGTGCAGTGGAATGACCTGGATTACATGGACTCCAGGAGAGACTTCACCTTCAACAAGGACGGCTTCAGGGATTTTCCCGCCATGGTGCAGGAGCTGCACCAGGGCGGCCGGCGCTACATGATGATCGTGGACCCCGCCATCTCCTCTAGCGGACCTGCCGGCAGCTACAGACCATATGACGAGGGCCTGAGGAGAGGCGTGTTCATCACAAACGAGACCGGCCAGCCTCTGATCGGCAAGGTCTGGCCAGGCTCCACCGCCTTCCCAGACTTCACCAATCCAACCGCCCTGGCCTGGTGGGAGGACATGGTGGCCGAGTTCCACGACCAGGTGCCTTTTGATGGCATGTGGATCGACATGAACGAGCCATCTAATTTCATCAGGGGCAGCGAGGACGGCTGCCCCAACAATGAGCTGGAGAACCCACCATATGTGCCTGGCGTGGTGGGAGGCACCCTCCAGGCAGCAACCATCTGTGCCTCCTCTCACCAGTTTCTGTCTACACACTATAACCTGCACAATCTGTACGGACTGACCGAGGCAATCGCCAGCCACAGAGCCCTGGTGAAGGCCAGGGGCACAAGACCTTTCGTGATCTCCAGGTCTACCTTTGCCGGACACGGCAGATACGCAGGACACTGGACCGGCGACGTGTGGAGCAGCTGGGAGCAGCTGGCCTCTAGCGTGCCAGAGATCCTCCAGTTCAACCTGCTGGGCGTGCCCCTGGTGGGAGCAGACGTGTGCGGCTTTCTGGGCAATACATCCGAGGAGCTGTGCGTGAGGTGGACCCAGCTGGGAGCCTTCTATCCCTTCATGCGCAACCACAATAGCCTGCTGTCCCTGCCTCAGGAGCCATACAGCTTCTCCGAGCCTGCACAGCAGGCAATGAGGAAGGCCCTGACACTGCGCTATGCCCTGCTGCCACACCTGTACACCCTGTTTCACCAGGCACACGTGGCAGGAGAGACAGTGGCCCGGCCCCTGTTCCTGGAGTTTCCTAAGGATTCCTCTACCTGGACAGTGGACCACCAGCTGCTGTGGGGAGAGGCCCTGCTGATCACCCCCGTGCTCCAGGCAGGCAAGGCAGAGGTGACAGGCTATTTCCCTCTGGGCACATGGTACGACCTCCAGACCGTGCCAGTGGAGGCCCTGGGCAGCCTGCCTCCACCACCTGCCGCCCCCCGCGAGCCTGCCATCCACTCCGAGGGACAGTGGGTGACACTGCCAGCACCTCTGGACACCATCAACGTGCACCTGAGGGCCGGCTATATCATCCCCCTCCAGGGCCCTGGCCTGACCACAACCGAGTCCAGACAGCAGCCAATGGCCCTGGCCGTGGCCCTGACCAAGGGAGGCGAGGCCAGGGGCGAGCTGTTCTGGGACGATGGCGAGTCTCTGGAGGTGCTGGAGAGAGGCGCCTACACACAGGTCATCTTCCTGGCCAGGAACAATACAATCGTGAATGAGCTGGTGAGAGTGACCTCTGAGGGAGCAGGACTCCAGCTCCAGAAGGTGACAGTGCTGGGAGTGGCAACCGCACCACAGCAGGTGCTGAGCAACGGCGTGCCCGTGAGCAATTTCACATACTCCCCTGATACCAAGGTGCTGGACATCTGCGTGAGCCTGCTGATGGGCGAGCAGTTTCTGGTGTCCTGGTGTTGA

SEQ ID NO:10(双启动子载体)

>pDY-DP

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SEQ ID NO：11

>pDY-[MCS]+(IY)

AAATTGTAAGCGTTAATATTTTGTTAAAATTCGCGTTAAATTTTTGTTAAATCAGCTCATTTTTTAACCAATAGGCCGAAATCGGCAAAATCCCTTATAAATCAAAAGAATAGACCGAGATAGGGTTGAGTGTTGTTCCAGTTTGGAACAAGAGTCCACTATTAAAGAACGTGGACTCCAACGTCAAAGGGCGAAAAACCGTCTATCAGGGCGATGGCCCACTACGTGAACCATCACCCTAATCAAGTTTTTTGGGGTCGAGGTGCCGTAAAGCACTAAATCGGAACCCTAAAGGGAGCCCCCGATTTAGAGCTTGACGGGGAAAGCCGGCGAACGTGGCGAGAAAGGAAGGGAAGAAAGCGAAAGGAGCGGGCGCTAGGGCGCTGGCAAGTGTAGCGGTCACGCTGCGCGTAACCACCACACCCGCCGCGCTTAATGCGCCGCTACAGGGCGCGTCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCAGCTGGCGAAAGGGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAAGTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGAATTGGGCCCGACGTCGCATGCTTGGAAGGGCTAATTCACTCCCAAAGAAGACAAGATATCCTTGATCTGTGGATCTACCACACACAAGGCTACTTCCCTGATTAGCAGAACTACACACCAGGGCCAGGGGTCAGATATCCACTGACCTTTGGATGGTGCTACAAGCTAGTACCAGTTGAGCCAGATAAGGTAGAAGAGGCCAATAAAGGAGAGAACACCAGCTTGTTACACCCTGTGAGCCTGCATGGGATGGATGACCCGGAGAGAGAAGTGTTAGAGTGGAGGTTTGACAGCCGCCTAGCATTTCATCACGTGGCCCGAGAGCTGCATCCGGAGTACTTCAAGAACTGCTGATATCGAGCTTGCTACAAGGGACTTTCCGCTGGGGACTTTCCAGGGAGGCGTGGCCTGGGCGGGACTGGGGAGTGGCGAGCCCTCAGATCCTGCATATAAGCAGCTGCTTTTTGCCTGTACTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTGGCGCCCGAACAGGGACTTGAAAGCGAAAGGGAAACCAGAGGAGCTCTCTCGACGCAGGACTCGGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGGCGAGGGGCGGCGACTGGTGAGTACGCCAAAAATTTTGACTAGCGGAGGCTAGAAGGAGAGAGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGATCGCGATGGGAAAAAATTCGGTTAAGGCCAGGGGGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATGGGCAAGCAGGGAGCTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGCTGTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCAGAAGAACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCATCAAAGGATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAGAGGAAGAGCAAAACAAAAGTAAGACCACCGCACAGCAAGCGGCCGCTGATCTTCAGACCTGGAGGAGGAGATATGAGGGACAATTGGAGAAGTGAATTATATAAATATAAAGTAGTAAAAATTGAACCATTAGGAGTAGCACCCACCAAGGCAAAGAGAAGAGTGGTGCAGAGAGAAAAAAGAGCAGTGGGAATAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTAATACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGAACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAACATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAGGCTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGAGTTAGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGGATCGATTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAAATTTTATCGATAAGCTTTGCAAAGATGGATAAAGTTTTAAACAGAGAGGAATCTTTGCAGCTAATGGACCTTCTAGGTCTGACCCCGTACGCCTCGAGAGATCTGATCATAATCAGCCATACCACATTTGTAGAGGTTTTACTTGCTTTAAAAAACCTCCCACACCTCCCCCTGAACCTGAAACATAAAATGAATGCAATTGTTGTTGTTAACTTGTTTATTGCAGCTTATAATGGTTACAAATAAGGCAATAGCATCACAAATTTCACAAATAAGGCATTTTTTTCACTGCATTCTAGTTTTGGTTTGTCCAAACTCATCAATGTATCTTATCATGTCTGGATCTCAAATCCCTCGGAAGCTGCGCCTGTCTTAGGTTGGAGTGATACATTTTTATCACTTTTACCCGTCTTTGGATTAGGCAGTAGCTCTGACGGCCCTCCTGTCTTAGGTTAGTGAAAAATGTCACTCTCTTACCCGTCATTGGCTGTCCAGCTTAGCTCGCAGGGGAGGTGGTCTGCCTGCAGGTTAGAACAGTCTCTTTTCGTATGAGTGCAGTGAGTGGACGCCGCCTTCGACCTGGGCTGAAGAAGTTCTTTTCTCGAACTTCAGTTCGCCGGAATACATCATTGCCCGCACCTGTGTCAGGCTCTTAGCGCCGATATCCTGGCATGAATGCTGAATTCCGGCGATCAGGTAAGGCACGAATTTGTGAATACTGCCCTTATCCTGGACAGCTCCAGACACGCCCTGTGCGACTTTGATCTTGTCTGCCTCGGAAAAATACCTGTTCTGAGAGGACAGATGCTTATCCATGGCGTCCAGTGACCCCATGCCCCTATATTTCTTCAGTCTGAACCCATCACTAAAGAAGTACTCGCCGGGGGCTTCTGTGGTTGCAGCCAGCAGGCTGCCCATCATCACTGTGCTTGCCCCCAGAGCCAGGGCTTTTGCGATGTGGCCCACATTCTGAATTCCCCCGTCAGCGATCACTGGGACTCCGAATCTCCGGGCATACTCGTACACCTTGTAGACAGCAGTTGCCTGAGGTCGTCCACAGGCCAGCACTTCCTGAATGATGCAGATTGATCCACTCCCCATTCCGACCCTCAGAGCATCCACTCCTGCGTCAATCAGGTTTTTGGCCTGGGCTGCGGTCACGACATTGCCTCCGATGACCTGCAGATTTGGGTACTTGTCCTTAATGTACTTGATCATATTAATCTGGAAGATGCTGTTTCCCTGGCTTGAATCCAGCACGACCACGTCCACCCCTGCCTGAGCCAGCAGATCCAGGCGATATTTATCGTCCTCGTGTGTGCCAATAGCGGCTCCACACAGCAGCTGTTTCTTTGCGTCCTTACTAGCCAGAGGGTAATCTCGATTTTTCTTCAGGTCGGTGCGGGCAATGATTGCCACCAGCTCATCGTCTTCATTCACGATAGGCAGTTTTCCTTTCTTAGACCGCTGCAGAATCTCGTTGGCTTCCTTCAGTGTGATGCCGGCAGGTGCGACCACCAGATCTTCGCGTTTGGTCATAATCTCTTCCAGAAAACAGTCATGCTCTTCCTCCTTCAGGAAATCGATGTCTCGACTAGAAATGATTCCCACCAGTCGGCTGCCCATTCGTCCAGTATCTGTAATGGGGATGCCGCAAAATCCGTGCCTAGCTTTGGCCTCGAACACATCGCGGACCCTGTCCTTGGGGCTCAGGACCACTGGGTCGGTGATAAAGCCCTGTTCGTATTTCTTCACCTTTCTGACCTCATTGGCCTGAAATTCTGGAGTGCAGTTATGGTGAATGAACCCGATCCCGCCTGTCAGTGCCATAGCAATGGCCATGCCAGCCTCGGTGACAGTGTCCATAGGGGAGCTCACCAGGGGTGTCTTCAGGGTGATTTTCTTGGTCAGGGCAGAAGTCAGATCCACCTGGTCTGCGGTAAAATCAATATAGCCGGGCAGGATCAGGAAGTCGTTGTAAGTCAGCCCGTCTCCACAATTAAACAGCTGCTGGGCGGTCAGTCCATCATCAGGGACATAGGAAGTGCCTCCAGAAATCAGGTAGTCGGCCATGGTGGCGCTAGCCCTGGGGAGAGAGGTCGGTGATTCGGTCAACGAGGGAGCCGACTGCCGACGTGCGCTCCGGAGGCTTGCAGAATGCGGAACACCGCGCGGGCAGGAACAGGGCCCACACTACCGCC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CGTAAGGAGAAAATACCGCATCAGG

序列表

<110> 威斯康星州医药大学股份有限公司(THE MEDICAL COLLEGE OF WISCONSIN,INC.)

J·A·梅迪（Medin, Jeffrey）

D·H·福勒（Fowler, Daniel）

M·S·那吉（Nagree, Murtaza）

T·菲力扎多（Felizardo, Tania）

<120> 慢病毒载体转化的T-RAPA细胞在改善溶酶体贮积症中的应用

<130> 650053.00604

<150> 62/663786

<151> 2018-04-27

<160> 11

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 1290

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> AGA转基因

<400> 1

atgcaacttc gaaacccaga gctccacctc ggatgtgccc ttgctctgag gttcctggcg 60

ctggtgtctt gggatatacc cggagcacgc gctctggaca acgggctggc ccggactcca 120

accatgggtt ggctccattg ggaaaggttt atgtgcaact tggactgcca ggaagaaccc 180

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<212> DNA

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<220>

<223> 包含AGA转基因的慢病毒载体

<400> 2

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ctcatactct tcctttttca atattattga agcatttatc agggttattg tctcatgagc 8640

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catcagg 8767

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<211> 11298

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含AGA转基因的双重启动子慢病毒载体

<400> 3

aaattgtaag cgttaatatt ttgttaaaat tcgcgttaaa tttttgttaa atcagctcat 60

tttttaacca ataggccgaa atcggcaaaa tcccttataa atcaaaagaa tagaccgaga 120

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aatcaagttt tttggggtcg aggtgccgta aagcactaaa tcggaaccct aaagggagcc 300

cccgatttag agcttgacgg ggaaagccgg cgaacgtggc gagaaaggaa gggaagaaag 360

cgaaaggagc gggcgctagg gcgctggcaa gtgtagcggt cacgctgcgc gtaaccacca 420

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ctgttgggaa gggcgatcgg tgcgggcctc ttcgctatta cgccagctgg cgaaaggggg 540

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cacacacaag gctacttccc tgattagcag aactacacac cagggccagg ggtcagatat 780

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gccaataaag gagagaacac cagcttgtta caccctgtga gcctgcatgg gatggatgac 900

ccggagagag aagtgttaga gtggaggttt gacagccgcc tagcatttca tcacgtggcc 960

cgagagctgc atccggagta cttcaagaac tgctgatatc gagcttgcta caagggactt 1020

tccgctgggg actttccagg gaggcgtggc ctgggcggga ctggggagtg gcgagccctc 1080

agatcctgca tataagcagc tgctttttgc ctgtactggg tctctctggt tagaccagat 1140

ctgagcctgg gagctctctg gctaactagg gaacccactg cttaagcctc aataaagctt 1200

gccttgagtg cttcaagtag tgtgtgcccg tctgttgtgt gactctggta actagagatc 1260

cctcagaccc ttttagtcag tgtggaaaat ctctagcagt ggcgcccgaa cagggacttg 1320

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ggctgtagac aaatactggg acagctacaa ccatcccttc agacaggatc agaagaactt 1680

agatcattat ataatacagt agcaaccctc tattgtgtgc atcaaaggat agagataaaa 1740

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cagcaagcgg ccgctgatct tcagacctgg aggaggagat atgagggaca attggagaag 1860

tgaattatat aaatataaag tagtaaaaat tgaaccatta ggagtagcac ccaccaaggc 1920

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gcaacagcat ctgttgcaac tcacagtctg gggcatcaag cagctccagg caagaatcct 2160

ggctgtggaa agatacctaa aggatcaaca gctcctgggg atttggggtt gctctggaaa 2220

actcatttgc accactgctg tgccttggaa tgctagttgg agtaataaat ctctggaaca 2280

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actttctata gtgaatagag ttaggcaggg atattcacca ttatcgtttc agacccacct 2580

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cttgctttaa aaaacctccc acacctcccc ctgaacctga aacataaaat gaatgcaatt 3000

gttgttgtta acttgtttat tgcagcttat aatggttaca aataaggcaa tagcatcaca 3060

aatttcacaa ataaggcatt tttttcactg cattctagtt ttggtttgtc caaactcatc 3120

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agtgatacat ttttatcact tttacccgtc tttggattag gcagtagctc tgacggccct 3240

cctgtcttag gttagtgaaa aatgtcactc tcttacccgt cattggctgt ccagcttagc 3300

tcgcagggga ggtggtctgc ctgcaggtta gaacagtctc ttttcgtatg agtgcagtga 3360

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agacacgccc tgtgcgactt tgatcttgtc tgcctcggaa aaatacctgt tctgagagga 3600

cagatgctta tccatggcgt ccagtgaccc catgccccta tatttcttca gtctgaaccc 3660

atcactaaag aagtactcgc cgggggcttc tgtggttgca gccagcaggc tgcccatcat 3720

cactgtgctt gcccccagag ccagggcttt tgcgatgtgg cccacattct gaattccccc 3780

gtcagcgatc actgggactc cgaatctccg ggcatactcg tacaccttgt agacagcagt 3840

tgcctgaggt cgtccacagg ccagcacttc ctgaatgatg cagattgatc cactccccat 3900

tccgaccctc agagcatcca ctcctgcgtc aatcaggttt ttggcctggg ctgcggtcac 3960

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aatctggaag atgctgtttc cctggcttga atccagcacg accacgtcca cccctgcctg 4080

agccagcaga tccaggcgat atttatcgtc ctcgtgtgtg ccaatagcgg ctccacacag 4140

cagctgtttc tttgcgtcct tactagccag agggtaatct cgatttttct tcaggtcggt 4200

gcgggcaatg attgccacca gctcatcgtc ttcattcacg ataggcagtt ttcctttctt 4260

agaccgctgc agaatctcgt tggcttcctt cagtgtgatg ccggcaggtg cgaccaccag 4320

atcttcgcgt ttggtcataa tctcttccag aaaacagtca tgctcttcct ccttcaggaa 4380

atcgatgtct cgactagaaa tgattcccac cagtcggctg cccattcgtc cagtatctgt 4440

aatggggatg ccgcaaaatc cgtgcctagc tttggcctcg aacacatcgc ggaccctgtc 4500

cttggggctc aggaccactg ggtcggtgat aaagccctgt tcgtatttct tcacctttct 4560

gacctcattg gcctgaaatt ctggagtgca gttatggtga atgaacccga tcccgcctgt 4620

cagtgccata gcaatggcca tgccagcctc ggtgacagtg tccatagggg agctcaccag 4680

gggtgtcttc agggtgattt tcttggtcag ggcagaagtc agatccacct ggtctgcggt 4740

aaaatcaata tagccgggca ggatcaggaa gtcgttgtaa gtcagcccgt ctccacaatt 4800

aaacagctgc tgggcggtca gtccatcatc agggacatag gaagtgcctc cagaaatcag 4860

gtagtcggcc atggtggcgc tagccctggg gagagaggtc ggtgattcgg tcaacgaggg 4920

agccgactgc cgacgtgcgc tccggaggct tgcagaatgc ggaacaccgc gcgggcagga 4980

acagggccca cactaccgcc ccacaccccg cctcccgcac cgccccttcc cggccgctgc 5040

tctcggcgcg ccccgctgag cagccgctat tggccacagc ccatcgcggt cggcgcgctg 5100

ccattgctcc ctggcgctgt ccgtctgcga gggtactagt gagacgtgcg gcttccgttt 5160

gtcacgtccg gcacgccgcg aaccgcaagg aaccttcccg acttaggggc ggagcaggaa 5220

gcgtcgccgg ggggcccaca agggtagcgg cgaagatccg ggtgacgctg cgaacggacg 5280

tgaagaatgt gcgagaccca gggtcggcgc cgctgcgttt cccggaacca cgcccagagc 5340

agccgcgtcc ctgcgcaaac ccagggctgc caaggaaaag gcgcaacccc aaccccgtgg 5400

ttaattaagg tgaaaggagt gggaattggc tccggtgccc gtcagtgggc agagcgcaca 5460

tcgcccacag tccccgagaa gttgggggga ggggtcggca attgaaccgg tgcctagaga 5520

aggtggcgcg gggtaaactg ggaaagtgat gtcgtgtact ggctccgcct ttttcccgag 5580

ggtgggggag aaccgtatat aagtgcagta gtcgccgtga acgttctttt tcgcaacggg 5640

tttgccgcca gaacacaggt aagtgccgtg tgtggttccc gcgggcctgg cctctttacg 5700

ggttatggcc cttgcgtgcc ttgaattact tccacctggc tgcagtacgt gattcttgat 5760

cccgagcttc gggttggaag tgggtgggag agttcgaggc cttgcgctta aggagcccct 5820

tcgcctcgtg cttgagttga ggcctggcct gggcgctggg gccgccgcgt gcgaatctgg 5880

tggcaccttc gcgcctgtct cgctgctttc gataagtctc tagccattta aaatttttga 5940

tgacctgctg cgacgctttt tttctggcaa gatagtcttg taaatgcggg ccaagatctg 6000

cacactggta tttcggtttt tggggccgcg ggcggcgacg gggcccgtgc gtcccagcgc 6060

acatgttcgg cgaggcgggg cctgcgagcg cggccaccga gaatcggacg ggggtagtct 6120

caagctggcc ggcctgctct ggtgcctggc ctcgcgccgc cgtgtatcgc cccgccctgg 6180

gcggcaaggc tggcccggtc ggcaccagtt gcgtgagcgg aaagatggcc gcttcccggc 6240

cctgctgcag ggagctcaaa atggaggacg cggcgctcgg gagagcgggc gggtgagtca 6300

cccacacaaa ggaaaagggc ctttccgtcc tcagccgtcg cttcatgtga ctccacggag 6360

taccgggcgc cgtccaggca cctcgattag ttctcgagct tttggagtac gtcgtcttta 6420

ggttgggggg aggggtttta tgcgatggag tttccccaca ctgagtgggt ggagactgaa 6480

gttaggccag cttggcactt gatgtaattc tccttggaat ttgccctttt tgagtttgga 6540

tcttggttca ttctcaagcc tcagacagtg gttcaaagtt tttttcttcc atttcaggtg 6600

tcgtgaggaa ttcgccacca tgcaacttcg aaacccagag ctccacctcg gatgtgccct 6660

tgctctgagg ttcctggcgc tggtgtcttg ggatataccc ggagcacgcg ctctggacaa 6720

cgggctggcc cggactccaa ccatgggttg gctccattgg gaaaggttta tgtgcaactt 6780

ggactgccag gaagaacccg actcctgtat ttccgagaaa ctcttcatgg agatggccga 6840

gctgatggtt agcgaaggct ggaaggatgc cggttatgaa tacttgtgta tcgacgattg 6900

ttggatggct ccccagcggg acagtgaagg acgactccag gcagatccgc aacggttccc 6960

tcatggcata cggcagctcg ccaattacgt gcacagcaag ggtttgaagc tggggatata 7020

tgctgacgtg ggcaacaaaa cctgtgctgg tttccccggc agcttcggct actatgatat 7080

agatgcacaa accttcgctg attggggcgt ggacctgctt aaatttgacg gctgttactg 7140

cgacagcttg gaaaacctcg ccgatggata taaacacatg agccttgcac tcaatcggac 7200

tggccggagc attgtctact cttgcgagtg gccattgtac atgtggcctt tccagaagcc 7260

taactatacg gagattagac agtattgtaa tcactggaga aactttgcag atatcgacga 7320

ctcatggaag tccatcaaat ctattctgga ctggacttca ttcaatcagg agcgcatcgt 7380

cgatgttgcc ggtccaggtg gatggaacga ccctgacatg ctcgtaattg ggaatttcgg 7440

actgtcctgg aatcagcagg tcacacagat ggctttgtgg gctatcatgg cagccccact 7500

ctttatgtct aacgatttgc ggcatatttc accacaggcc aaagccctgc tgcaagataa 7560

ggacgtcata gcgattaacc aggacccact gggaaagcag ggctaccagc tgagacaggg 7620

cgacaatttt gaggtctggg aaagacctct tagcgggctg gcgtgggccg tagccatgat 7680

taatcgccag gaaattggcg gccctcgctc ttacactatc gcggtcgcca gtctgggcaa 7740

gggagtcgct tgtaaccccg cctgcttcat aactcagttg ctgcccgtga aacggaagct 7800

gggcttctat gaatggacta gcagactccg cagtcatatt aatccgactg gtacggtgct 7860

gctgcaactg gagaatacca tgcagatgtc acttaaggat cttctgtgag aacccgggat 7920

ccaagcttca attgtggtca ctcgacaatc aacctctgga ttacaaaatt tgtgaaagat 7980

tgactggtat tcttaactat gttgctcctt ttacgctatg tggatacgct gctttaatgc 8040

ctttgtatca tgctattgct tcccgtatgg ctttcatttt ctcctccttg tataaatcct 8100

ggttgctgtc tctttatgag gagttgtggc ccgttgtcag gcaacgtggc gtggtgtgca 8160

ctgtgtttgc tgacgcaacc cccactggtt ggggcattgc caccacctgt cagctccttt 8220

ccgggacttt cgctttcccc ctccctattg ccacggcgga actcatcgcc gcctgccttg 8280

cccgctgctg gacaggggct cggctgttgg gcactgacaa ttccgtggtg ttgtcgggga 8340

agctgacgtc ctttccatgg ctgctcgcct gtgttgccac ctggattctg cgcgggacgt 8400

ccttctgcta cgtcccttcg gccctcaatc cagcggacct tccttcccgc ggcctgctgc 8460

cggctctgcg gcctcttccg cgtcttcgcc ttcgccctca gacgagtcgg atctcccttt 8520

gggccgcctc cccgcctgct cgagacctag aaaaacatgg agcaatcaca agtagcaata 8580

cagcagctac caatgctgat tgtgcctggc tagaagcaca agaggaggag gaggtgggtt 8640

ttccagtcac acctcaggta cctttaagac caatgactta caaggcagct gtagatctta 8700

gccacttttt aaaagaaaag gggggactgg aagggctaat tcactcccaa cgaagacaag 8760

atctgctttt tgcttgtact gggtctctct ggttagacca gatctgagcc tgggagctct 8820

ctggctaact agggaaccca ctgcttaagc ctcaataaag cttgccttga gtgcttcaag 8880

tagtgtgtgc ccgtctgttg tgtgactctg gtaactagag atccctcaga cccttttagt 8940

cagtgtggaa aatctctagc agtagtagtt catgtcatct tattattcag tatttataac 9000

ttgcaaagaa atgaatatca gagagtgaga ggacgcgttg gatgcatagc ttgagtattc 9060

tatagtgtca cctaaatagc ttggcgtaat catggtcata gctgtttcct gtgtgaaatt 9120

gttatccgct cacaattcca cacaacatac gagccggaag cataaagtgt aaagcctggg 9180

gtgcctaatg agtgagctaa ctcacattaa ttgcgttgcg ctcactgccc gctttccagt 9240

cgggaaacct gtcgtgccag ctgcattaat gaatcggcca acgcgcgggg agaggcggtt 9300

tgcgtattgg gcgctcttcc gcttcctcgc tcactgactc gctgcgctcg gtcgttcggc 9360

tgcggcgagc ggtatcagct cactcaaagg cggtaatacg gttatccaca gaatcagggg 9420

ataacgcagg aaagaacatg tgagcaaaag gccagcaaaa ggccaggaac cgtaaaaagg 9480

ccgcgttgct ggcgtttttc cataggctcc gcccccctga cgagcatcac aaaaatcgac 9540

gctcaagtca gaggtggcga aacccgacag gactataaag ataccaggcg tttccccctg 9600

gaagctccct cgtgcgctct cctgttccga ccctgccgct taccggatac ctgtccgcct 9660

ttctcccttc gggaagcgtg gcgctttctc atagctcacg ctgtaggtat ctcagttcgg 9720

tgtaggtcgt tcgctccaag ctgggctgtg tgcacgaacc ccccgttcag cccgaccgct 9780

gcgccttatc cggtaactat cgtcttgagt ccaacccggt aagacacgac ttatcgccac 9840

tggcagcagc cactggtaac aggattagca gagcgaggta tgtaggcggt gctacagagt 9900

tcttgaagtg gtggcctaac tacggctaca ctagaagaac agtatttggt atctgcgctc 9960

tgctgaagcc agttaccttc ggaaaaagag ttggtagctc ttgatccggc aaacaaacca 10020

ccgctggtag cggtggtttt tttgtttgca agcagcagat tacgcgcaga aaaaaaggat 10080

ctcaagaaga tcctttgatc ttttctacgg ggtctgacgc tcagtggaac gaaaactcac 10140

gttaagggat tttggtcatg agattatcaa aaaggatctt cacctagatc cttttaaatt 10200

aaaaatgaag ttttaaatca atctaaagta tatatgagta aacttggtct gacagttacc 10260

aatgcttaat cagtgaggca cctatctcag cgatctgtct atttcgttca tccatagttg 10320

cctgactccc cgtcgtgtag ataactacga tacgggaggg cttaccatct ggccccagtg 10380

ctgcaatgat accgcgagac ccacgctcac cggctccaga tttatcagca ataaaccagc 10440

cagccggaag ggccgagcgc agaagtggtc ctgcaacttt atccgcctcc atccagtcta 10500

ttaattgttg ccgggaagct agagtaagta gttcgccagt taatagtttg cgcaacgttg 10560

ttgccattgc tacaggcatc gtggtgtcac gctcgtcgtt tggtatggct tcattcagct 10620

ccggttccca acgatcaagg cgagttacat gatcccccat gttgtgcaaa aaagcggtta 10680

gctccttcgg tcctccgatc gttgtcagaa gtaagttggc cgcagtgtta tcactcatgg 10740

ttatggcagc actgcataat tctcttactg tcatgccatc cgtaagatgc ttttctgtga 10800

ctggtgagta ctcaaccaag tcattctgag aatagtgtat gcggcgaccg agttgctctt 10860

gcccggcgtc aatacgggat aataccgcgc cacatagcag aactttaaaa gtgctcatca 10920

ttggaaaacg ttcttcgggg cgaaaactct caaggatctt accgctgttg agatccagtt 10980

cgatgtaacc cactcgtgca cccaactgat cttcagcatc ttttactttc accagcgttt 11040

ctgggtgagc aaaaacagga aggcaaaatg ccgcaaaaaa gggaataagg gcgacacgga 11100

aatgttgaat actcatactc ttcctttttc aatattattg aagcatttat cagggttatt 11160

gtctcatgag cggatacata tttgaatgta tttagaaaaa taaacaaata ggggttccgc 11220

gcacatttcc ccgaaaagtg ccacctgatg cggtgtgaaa taccgcacag atgcgtaagg 11280

agaaaatacc gcatcagg 11298

<210> 4

<211> 9095

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含GBA转基因的慢病毒载体

<400> 4

aaattgtaag cgttaatatt ttgttaaaat tcgcgttaaa tttttgttaa atcagctcat 60

tttttaacca ataggccgaa atcggcaaaa tcccttataa atcaaaagaa tagaccgaga 120

tagggttgag tgttgttcca gtttggaaca agagtccact attaaagaac gtggactcca 180

acgtcaaagg gcgaaaaacc gtctatcagg gcgatggccc actacgtgaa ccatcaccct 240

aatcaagttt tttggggtcg aggtgccgta aagcactaaa tcggaaccct aaagggagcc 300

cccgatttag agcttgacgg ggaaagccgg cgaacgtggc gagaaaggaa gggaagaaag 360

cgaaaggagc gggcgctagg gcgctggcaa gtgtagcggt cacgctgcgc gtaaccacca 420

cacccgccgc gcttaatgcg ccgctacagg gcgcgtccat tcgccattca ggctgcgcaa 480

ctgttgggaa gggcgatcgg tgcgggcctc ttcgctatta cgccagctgg cgaaaggggg 540

atgtgctgca aggcgattaa gttgggtaac gccagggttt tcccagtcac gacgttgtaa 600

aacgacggcc agtgaattgt aatacgactc actatagggc gaattgggcc cgacgtcgca 660

tgcttggaag ggctaattca ctcccaaaga agacaagata tccttgatct gtggatctac 720

cacacacaag gctacttccc tgattagcag aactacacac cagggccagg ggtcagatat 780

ccactgacct ttggatggtg ctacaagcta gtaccagttg agccagataa ggtagaagag 840

gccaataaag gagagaacac cagcttgtta caccctgtga gcctgcatgg gatggatgac 900

ccggagagag aagtgttaga gtggaggttt gacagccgcc tagcatttca tcacgtggcc 960

cgagagctgc atccggagta cttcaagaac tgctgatatc gagcttgcta caagggactt 1020

tccgctgggg actttccagg gaggcgtggc ctgggcggga ctggggagtg gcgagccctc 1080

agatcctgca tataagcagc tgctttttgc ctgtactggg tctctctggt tagaccagat 1140

ctgagcctgg gagctctctg gctaactagg gaacccactg cttaagcctc aataaagctt 1200

gccttgagtg cttcaagtag tgtgtgcccg tctgttgtgt gactctggta actagagatc 1260

cctcagaccc ttttagtcag tgtggaaaat ctctagcagt ggcgcccgaa cagggacttg 1320

aaagcgaaag ggaaaccaga ggagctctct cgacgcagga ctcggcttgc tgaagcgcgc 1380

acggcaagag gcgaggggcg gcgactggtg agtacgccaa aaattttgac tagcggaggc 1440

tagaaggaga gagatgggtg cgagagcgtc agtattaagc gggggagaat tagatcgcga 1500

tgggaaaaaa ttcggttaag gccaggggga aagaaaaaat ataaattaaa acatatagta 1560

tgggcaagca gggagctaga acgattcgca gttaatcctg gcctgttaga aacatcagaa 1620

ggctgtagac aaatactggg acagctacaa ccatcccttc agacaggatc agaagaactt 1680

agatcattat ataatacagt agcaaccctc tattgtgtgc atcaaaggat agagataaaa 1740

gacaccaagg aagctttaga caagatagag gaagagcaaa acaaaagtaa gaccaccgca 1800

cagcaagcgg ccgctgatct tcagacctgg aggaggagat atgagggaca attggagaag 1860

tgaattatat aaatataaag tagtaaaaat tgaaccatta ggagtagcac ccaccaaggc 1920

aaagagaaga gtggtgcaga gagaaaaaag agcagtggga ataggagctt tgttccttgg 1980

gttcttggga gcagcaggaa gcactatggg cgcagcgtca atgacgctga cggtacaggc 2040

cagacaatta ttgtctggta tagtgcagca gcagaacaat ttgctgaggg ctattgaggc 2100

gcaacagcat ctgttgcaac tcacagtctg gggcatcaag cagctccagg caagaatcct 2160

ggctgtggaa agatacctaa aggatcaaca gctcctgggg atttggggtt gctctggaaa 2220

actcatttgc accactgctg tgccttggaa tgctagttgg agtaataaat ctctggaaca 2280

gatttggaat cacacgacct ggatggagtg ggacagagaa attaacaatt acacaagctt 2340

aatacactcc ttaattgaag aatcgcaaaa ccagcaagaa aagaatgaac aagaattatt 2400

ggaattagat aaatgggcaa gtttgtggaa ttggtttaac ataacaaatt ggctgtggta 2460

tataaaatta ttcataatga tagtaggagg cttggtaggt ttaagaatag tttttgctgt 2520

actttctata gtgaatagag ttaggcaggg atattcacca ttatcgtttc agacccacct 2580

cccaaccccg aggggacccg acaggcccga aggaatagaa gaagaaggtg gagagagaga 2640

cagagacaga tccattcgat tagtgaacgg atctcgacgg gatcgatttt aaaagaaaag 2700

gggggattgg ggggtacagt gcaggggaaa gaatagtaga cataatagca acagacatac 2760

aaactaaaga attacaaaaa caaattacaa aaattcaaaa ttttatcgat aagctttgca 2820

aagatggata aagttttaaa cagagaggaa tctttgcagc taatggacct tctaggtctt 2880

gaaaggagtg ggaattggct ccggtgcccg tcagtgggca gagcgcacat cgcccacagt 2940

ccccgagaag ttggggggag gggtcggcaa ttgaaccggt gcctagagaa ggtggcgcgg 3000

ggtaaactgg gaaagtgatg tcgtgtactg gctccgcctt tttcccgagg gtgggggaga 3060

accgtatata agtgcagtag tcgccgtgaa cgttcttttt cgcaacgggt ttgccgccag 3120

aacacaggta agtgccgtgt gtggttcccg cgggcctggc ctctttacgg gttatggccc 3180

ttgcgtgcct tgaattactt ccacctggct gcagtacgtg attcttgatc ccgagcttcg 3240

ggttggaagt gggtgggaga gttcgaggcc ttgcgcttaa ggagcccctt cgcctcgtgc 3300

ttgagttgag gcctggcctg ggcgctgggg ccgccgcgtg cgaatctggt ggcaccttcg 3360

cgcctgtctc gctgctttcg ataagtctct agccatttaa aatttttgat gacctgctgc 3420

gacgcttttt ttctggcaag atagtcttgt aaatgcgggc caagatctgc acactggtat 3480

ttcggttttt ggggccgcgg gcggcgacgg ggcccgtgcg tcccagcgca catgttcggc 3540

gaggcggggc ctgcgagcgc ggccaccgag aatcggacgg gggtagtctc aagctggccg 3600

gcctgctctg gtgcctggcc tcgcgccgcc gtgtatcgcc ccgccctggg cggcaaggct 3660

ggcccggtcg gcaccagttg cgtgagcgga aagatggccg cttcccggcc ctgctgcagg 3720

gagctcaaaa tggaggacgc ggcgctcggg agagcgggcg ggtgagtcac ccacacaaag 3780

gaaaagggcc tttccgtcct cagccgtcgc ttcatgtgac tccacggagt accgggcgcc 3840

gtccaggcac ctcgattagt tctcgagctt ttggagtacg tcgtctttag gttgggggga 3900

ggggttttat gcgatggagt ttccccacac tgagtgggtg gagactgaag ttaggccagc 3960

ttggcacttg atgtaattct ccttggaatt tgcccttttt gagtttggat cttggttcat 4020

tctcaagcct cagacagtgg ttcaaagttt ttttcttcca tttcaggtgt cgtgaggaat 4080

tcgctagcgc caccatggag ttctcaagcc cctctcggga agaatgccca aaacctctgt 4140

cacgggtgtc tatcatggct ggatcactga ctggcctgct gctgctgcag gccgtgagct 4200

gggcctccgg agcccggcct tgcatcccaa agtctttcgg ctacagctcc gtggtgtgcg 4260

tgtgcaacgc cacctattgt gactccttcg atccccctac ctttcccgcc ctgggcacat 4320

tttctcggta cgagtctaca cgcagcggca ggagaatgga gctgagcatg ggccctatcc 4380

aggccaatca caccggaaca ggcctgctgc tgaccctgca gccagagcag aagttccaga 4440

aggtgaaggg ctttggagga gcaatgacag acgcagccgc cctgaacatc ctggccctgt 4500

ccccacccgc ccagaatctg ctgctgaagt cctacttctc tgaggagggc atcggctata 4560

acatcatcag ggtgcccatg gccagctgcg acttttccat cagaacctac acatatgccg 4620

atacccctga cgatttccag ctgcacaatt tttccctgcc agaggaggat acaaagctga 4680

agatcccact gatccacagg gccctgcagc tggcccagag gcccgtgagc ctgctggcca 4740

gcccctggac ctcccctaca tggctgaaga ccaacggcgc cgtgaatggc aagggctctc 4800

tgaagggaca gccaggcgac atctaccacc agacatgggc ccgctatttc gtgaagtttc 4860

tggatgccta cgccgagcac aagctgcagt tctgggccgt gaccgcagag aacgagcctt 4920

ctgccggcct gctgagcggc tatcccttcc agtgcctggg ctttacacct gagcaccaga 4980

gggactttat cgccagagat ctgggcccaa ccctggccaa ctccacacac cacaatgtgc 5040

ggctgctgat gctggacgat cagcgcctgc tgctgcctca ctgggccaag gtggtgctga 5100

ccgacccaga ggccgccaag tacgtgcacg gcatcgccgt gcactggtat ctggatttcc 5160

tggcaccagc aaaggccacc ctgggagaga cacacaggct gttccctaac accatgctgt 5220

ttgccagcga ggcctgcgtg ggctccaagt tttgggagca gtccgtgcgg ctgggctctt 5280

gggacagggg catgcagtac tcccactcta tcatcaccaa tctgctgtat cacgtggtgg 5340

gctggacaga ctggaacctg gccctgaatc cagagggcgg ccccaactgg gtgagaaatt 5400

tcgtggatag ccccatcatc gtggacatca ccaaggatac attctacaag cagccaatgt 5460

tttatcacct gggccacttc tctaagttta tcccagaggg cagccagagg gtgggcctgg 5520

tggccagcca gaagaacgac ctggatgcag tggccctgat gcaccctgac ggctccgccg 5580

tggtggtggt gctgaatcgc tctagcaagg acgtgcctct gaccatcaag gaccccgccg 5640

tgggctttct ggagaccatt tcacccggct attctattca tacctatctg tggaggaggc 5700

agtaacctgc aggggatcca agcttcaatt gtggtcactc gacaatcaac ctctggatta 5760

caaaatttgt gaaagattga ctggtattct taactatgtt gctcctttta cgctatgtgg 5820

atacgctgct ttaatgcctt tgtatcatgc tattgcttcc cgtatggctt tcattttctc 5880

ctccttgtat aaatcctggt tgctgtctct ttatgaggag ttgtggcccg ttgtcaggca 5940

acgtggcgtg gtgtgcactg tgtttgctga cgcaaccccc actggttggg gcattgccac 6000

cacctgtcag ctcctttccg ggactttcgc tttccccctc cctattgcca cggcggaact 6060

catcgccgcc tgccttgccc gctgctggac aggggctcgg ctgttgggca ctgacaattc 6120

cgtggtgttg tcggggaagc tgacgtcctt tccatggctg ctcgcctgtg ttgccacctg 6180

gattctgcgc gggacgtcct tctgctacgt cccttcggcc ctcaatccag cggaccttcc 6240

ttcccgcggc ctgctgccgg ctctgcggcc tcttccgcgt cttcgccttc gccctcagac 6300

gagtcggatc tccctttggg ccgcctcccc gcctgctcga gacctagaaa aacatggagc 6360

aatcacaagt agcaatacag cagctaccaa tgctgattgt gcctggctag aagcacaaga 6420

ggaggaggag gtgggttttc cagtcacacc tcaggtacct ttaagaccaa tgacttacaa 6480

ggcagctgta gatcttagcc actttttaaa agaaaagggg ggactggaag ggctaattca 6540

ctcccaacga agacaagatc tgctttttgc ttgtactggg tctctctggt tagaccagat 6600

ctgagcctgg gagctctctg gctaactagg gaacccactg cttaagcctc aataaagctt 6660

gccttgagtg cttcaagtag tgtgtgcccg tctgttgtgt gactctggta actagagatc 6720

cctcagaccc ttttagtcag tgtggaaaat ctctagcagt agtagttcat gtcatcttat 6780

tattcagtat ttataacttg caaagaaatg aatatcagag agtgagagga cgcgttggat 6840

gcatagcttg agtattctat agtgtcacct aaatagcttg gcgtaatcat ggtcatagct 6900

gtttcctgtg tgaaattgtt atccgctcac aattccacac aacatacgag ccggaagcat 6960

aaagtgtaaa gcctggggtg cctaatgagt gagctaactc acattaattg cgttgcgctc 7020

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gcgaccgagt tgctcttgcc cggcgtcaat acgggataat accgcgccac atagcagaac 8700

tttaaaagtg ctcatcattg gaaaacgttc ttcggggcga aaactctcaa ggatcttacc 8760

gctgttgaga tccagttcga tgtaacccac tcgtgcaccc aactgatctt cagcatcttt 8820

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catttatcag ggttattgtc tcatgagcgg atacatattt gaatgtattt agaaaaataa 9000

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<210> 5

<211> 8681

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含ASAH1转基因的慢病毒载体

<400> 5

gggcgaattg ggcccgacgt cgcatgcttg gaagggctaa ttcactccca aagaagacaa 60

gatatccttg atctgtggat ctaccacaca caaggctact tccctgatta gcagaactac 120

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ccaaaaattt tgactagcgg aggctagaag gagagagatg ggtgcgagag cgtcagtatt 840

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aaatataaat taaaacatat agtatgggca agcagggagc tagaacgatt cgcagttaat 960

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caaaacaaaa gtaagaccac cgcacagcaa gcggccgctg atcttcagac ctggaggagg 1200

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aattccacac aacatacgag ccggaagcat aaagtgtaaa gcctggggtg cctaatgagt 5940

gagctaactc acattaattg cgttgcgctc actgcccgct ttccagtcgg gaaacctgtc 6000

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tggttttttt gtttgcaagc agcagattac gcgcagaaaa aaaggatctc aagaagatcc 6840

tttgatcttt tctacggggt ctgacgctca gtggaacgaa aactcacgtt aagggatttt 6900

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atcaaggcga gttacatgat cccccatgtt gtgcaaaaaa gcggttagct ccttcggtcc 7440

tccgatcgtt gtcagaagta agttggccgc agtgttatca ctcatggtta tggcagcact 7500

gcataattct cttactgtca tgccatccgt aagatgcttt tctgtgactg gtgagtactc 7560

aaccaagtca ttctgagaat agtgtatgcg gcgaccgagt tgctcttgcc cggcgtcaat 7620

acgggataat accgcgccac atagcagaac tttaaaagtg ctcatcattg gaaaacgttc 7680

ttcggggcga aaactctcaa ggatcttacc gctgttgaga tccagttcga tgtaacccac 7740

tcgtgcaccc aactgatctt cagcatcttt tactttcacc agcgtttctg ggtgagcaaa 7800

aacaggaagg caaaatgccg caaaaaaggg aataagggcg acacggaaat gttgaatact 7860

catactcttc ctttttcaat attattgaag catttatcag ggttattgtc tcatgagcgg 7920

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ctcatttttt aaccaatagg ccgaaatcgg caaaatccct tataaatcaa aagaatagac 8160

cgagataggg ttgagtgttg ttccagtttg gaacaagagt ccactattaa agaacgtgga 8220

ctccaacgtc aaagggcgaa aaaccgtcta tcagggcgat ggcccactac gtgaaccatc 8280

accctaatca agttttttgg ggtcgaggtg ccgtaaagca ctaaatcgga accctaaagg 8340

gagcccccga tttagagctt gacggggaaa gccggcgaac gtggcgagaa aggaagggaa 8400

gaaagcgaaa ggagcgggcg ctagggcgct ggcaagtgta gcggtcacgc tgcgcgtaac 8460

caccacaccc gccgcgctta atgcgccgct acagggcgcg tccattcgcc attcaggctg 8520

cgcaactgtt gggaagggcg atcggtgcgg gcctcttcgc tattacgcca gctggcgaaa 8580

gggggatgtg ctgcaaggcg attaagttgg gtaacgccag ggttttccca gtcacgacgt 8640

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含GAA转基因的慢病毒载体

<400> 6

aaattgtaag cgttaatatt ttgttaaaat tcgcgttaaa tttttgttaa atcagctcat 60

tttttaacca ataggccgaa atcggcaaaa tcccttataa atcaaaagaa tagaccgaga 120

tagggttgag tgttgttcca gtttggaaca agagtccact attaaagaac gtggactcca 180

acgtcaaagg gcgaaaaacc gtctatcagg gcgatggccc actacgtgaa ccatcaccct 240

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cccgatttag agcttgacgg ggaaagccgg cgaacgtggc gagaaaggaa gggaagaaag 360

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cgagagctgc atccggagta cttcaagaac tgctgatatc gagcttgcta caagggactt 1020

tccgctgggg actttccagg gaggcgtggc ctgggcggga ctggggagtg gcgagccctc 1080

agatcctgca tataagcagc tgctttttgc ctgtactggg tctctctggt tagaccagat 1140

ctgagcctgg gagctctctg gctaactagg gaacccactg cttaagcctc aataaagctt 1200

gccttgagtg cttcaagtag tgtgtgcccg tctgttgtgt gactctggta actagagatc 1260

cctcagaccc ttttagtcag tgtggaaaat ctctagcagt ggcgcccgaa cagggacttg 1320

aaagcgaaag ggaaaccaga ggagctctct cgacgcagga ctcggcttgc tgaagcgcgc 1380

acggcaagag gcgaggggcg gcgactggtg agtacgccaa aaattttgac tagcggaggc 1440

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tgggaaaaaa ttcggttaag gccaggggga aagaaaaaat ataaattaaa acatatagta 1560

tgggcaagca gggagctaga acgattcgca gttaatcctg gcctgttaga aacatcagaa 1620

ggctgtagac aaatactggg acagctacaa ccatcccttc agacaggatc agaagaactt 1680

agatcattat ataatacagt agcaaccctc tattgtgtgc atcaaaggat agagataaaa 1740

gacaccaagg aagctttaga caagatagag gaagagcaaa acaaaagtaa gaccaccgca 1800

cagcaagcgg ccgctgatct tcagacctgg aggaggagat atgagggaca attggagaag 1860

tgaattatat aaatataaag tagtaaaaat tgaaccatta ggagtagcac ccaccaaggc 1920

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gttcttggga gcagcaggaa gcactatggg cgcagcgtca atgacgctga cggtacaggc 2040

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ggctgtggaa agatacctaa aggatcaaca gctcctgggg atttggggtt gctctggaaa 2220

actcatttgc accactgctg tgccttggaa tgctagttgg agtaataaat ctctggaaca 2280

gatttggaat cacacgacct ggatggagtg ggacagagaa attaacaatt acacaagctt 2340

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tataaaatta ttcataatga tagtaggagg cttggtaggt ttaagaatag tttttgctgt 2520

actttctata gtgaatagag ttaggcaggg atattcacca ttatcgtttc agacccacct 2580

cccaaccccg aggggacccg acaggcccga aggaatagaa gaagaaggtg gagagagaga 2640

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aagatggata aagttttaaa cagagaggaa tctttgcagc taatggacct tctaggtctt 2880

gaaaggagtg ggaattggct ccggtgcccg tcagtgggca gagcgcacat cgcccacagt 2940

ccccgagaag ttggggggag gggtcggcaa ttgaaccggt gcctagagaa ggtggcgcgg 3000

ggtaaactgg gaaagtgatg tcgtgtactg gctccgcctt tttcccgagg gtgggggaga 3060

accgtatata agtgcagtag tcgccgtgaa cgttcttttt cgcaacgggt ttgccgccag 3120

aacacaggta agtgccgtgt gtggttcccg cgggcctggc ctctttacgg gttatggccc 3180

ttgcgtgcct tgaattactt ccacctggct gcagtacgtg attcttgatc ccgagcttcg 3240

ggttggaagt gggtgggaga gttcgaggcc ttgcgcttaa ggagcccctt cgcctcgtgc 3300

ttgagttgag gcctggcctg ggcgctgggg ccgccgcgtg cgaatctggt ggcaccttcg 3360

cgcctgtctc gctgctttcg ataagtctct agccatttaa aatttttgat gacctgctgc 3420

gacgcttttt ttctggcaag atagtcttgt aaatgcgggc caagatctgc acactggtat 3480

ttcggttttt ggggccgcgg gcggcgacgg ggcccgtgcg tcccagcgca catgttcggc 3540

gaggcggggc ctgcgagcgc ggccaccgag aatcggacgg gggtagtctc aagctggccg 3600

gcctgctctg gtgcctggcc tcgcgccgcc gtgtatcgcc ccgccctggg cggcaaggct 3660

ggcccggtcg gcaccagttg cgtgagcgga aagatggccg cttcccggcc ctgctgcagg 3720

gagctcaaaa tggaggacgc ggcgctcggg agagcgggcg ggtgagtcac ccacacaaag 3780

gaaaagggcc tttccgtcct cagccgtcgc ttcatgtgac tccacggagt accgggcgcc 3840

gtccaggcac ctcgattagt tctcgagctt ttggagtacg tcgtctttag gttgggggga 3900

ggggttttat gcgatggagt ttccccacac tgagtgggtg gagactgaag ttaggccagc 3960

ttggcacttg atgtaattct ccttggaatt tgcccttttt gagtttggat cttggttcat 4020

tctcaagcct cagacagtgg ttcaaagttt ttttcttcca tttcaggtgt cgtgaggaat 4080

tcgccaccat gggcgtgagg cacccccctt gctctcacag gctgctggcc gtgtgcgcac 4140

tggtgagcct ggccaccgcc gccctgctgg gccacatcct gctgcacgac ttcctgctgg 4200

tgcccaggga gctgtccggc agctccccag tgctggagga gacccaccca gcacaccagc 4260

agggcgcctc tcggccaggc ccccgcgatg cacaggcaca cccaggccgg ccccgcgccg 4320

tgccaaccca gtgcgacgtg ccacccaaca gccggtttga ctgtgccccc gataaggcca 4380

tcacacagga gcagtgcgag gccaggggct gctgttatat ccctgcaaag cagggcctcc 4440

agggcgccca gatgggacag ccatggtgtt tctttcctcc atcttacccc agctataagc 4500

tggagaatct gtctagctcc gagatgggct acacagccac cctgacaaga accacaccaa 4560

cattctttcc caaggacatc ctgaccctgc ggctggacgt gatgatggag acagagaacc 4620

gcctgcactt caccatcaag gaccccgcca ataggagata tgaggtgcct ctggagaccc 4680

cacacgtgca ctctcgggcc cctagcccac tgtactccgt ggagttctct gaggagccat 4740

ttggcgtgat cgtgcggcgc cagctggatg gacgcgtgct gctgaacacc acagtggccc 4800

ccctgttctt tgccgaccag ttcctccagc tgagcacatc cctgccctcc cagtatatca 4860

ccggcctggc cgagcacctg tctcctctga tgctgtctac cagctggaca aggatcaccc 4920

tgtggaacag agacctggca ccaacccctg gcgcaaatct gtacggcagc caccctttct 4980

atctggccct ggaggatgga ggctccgccc acggcgtgtt tctgctgaac tctaatgcca 5040

tggacgtggt gctccagcca agccccgccc tgtcctggcg gtctaccggc ggcatcctgg 5100

acgtgtacat cttcctgggc cctgagccaa agtccgtggt gcagcagtac ctggacgtgg 5160

tgggctatcc tttcatgccc ccttactggg gactgggatt tcacctgtgc cgctggggct 5220

attctagcac agccatcacc cggcaggtgg tggagaacat gacccgcgcc cactttccac 5280

tggatgtgca gtggaatgac ctggattaca tggactccag gagagacttc accttcaaca 5340

aggacggctt cagggatttt cccgccatgg tgcaggagct gcaccagggc ggccggcgct 5400

acatgatgat cgtggacccc gccatctcct ctagcggacc tgccggcagc tacagaccat 5460

atgacgaggg cctgaggaga ggcgtgttca tcacaaacga gaccggccag cctctgatcg 5520

gcaaggtctg gccaggctcc accgccttcc cagacttcac caatccaacc gccctggcct 5580

ggtgggagga catggtggcc gagttccacg accaggtgcc ttttgatggc atgtggatcg 5640

acatgaacga gccatctaat ttcatcaggg gcagcgagga cggctgcccc aacaatgagc 5700

tggagaaccc accatatgtg cctggcgtgg tgggaggcac cctccaggca gcaaccatct 5760

gtgcctcctc tcaccagttt ctgtctacac actataacct gcacaatctg tacggactga 5820

ccgaggcaat cgccagccac agagccctgg tgaaggccag gggcacaaga cctttcgtga 5880

tctccaggtc tacctttgcc ggacacggca gatacgcagg acactggacc ggcgacgtgt 5940

ggagcagctg ggagcagctg gcctctagcg tgccagagat cctccagttc aacctgctgg 6000

gcgtgcccct ggtgggagca gacgtgtgcg gctttctggg caatacatcc gaggagctgt 6060

gcgtgaggtg gacccagctg ggagccttct atcccttcat gcgcaaccac aatagcctgc 6120

tgtccctgcc tcaggagcca tacagcttct ccgagcctgc acagcaggca atgaggaagg 6180

ccctgacact gcgctatgcc ctgctgccac acctgtacac cctgtttcac caggcacacg 6240

tggcaggaga gacagtggcc cggcccctgt tcctggagtt tcctaaggat tcctctacct 6300

ggacagtgga ccaccagctg ctgtggggag aggccctgct gatcaccccc gtgctccagg 6360

caggcaaggc agaggtgaca ggctatttcc ctctgggcac atggtacgac ctccagaccg 6420

tgccagtgga ggccctgggc agcctgcctc caccacctgc cgccccccgc gagcctgcca 6480

tccactccga gggacagtgg gtgacactgc cagcacctct ggacaccatc aacgtgcacc 6540

tgagggccgg ctatatcatc cccctccagg gccctggcct gaccacaacc gagtccagac 6600

agcagccaat ggccctggcc gtggccctga ccaagggagg cgaggccagg ggcgagctgt 6660

tctgggacga tggcgagtct ctggaggtgc tggagagagg cgcctacaca caggtcatct 6720

tcctggccag gaacaataca atcgtgaatg agctggtgag agtgacctct gagggagcag 6780

gactccagct ccagaaggtg acagtgctgg gagtggcaac cgcaccacag caggtgctga 6840

gcaacggcgt gcccgtgagc aatttcacat actcccctga taccaaggtg ctggacatct 6900

gcgtgagcct gctgatgggc gagcagtttc tggtgtcctg gtgttgagaa cccgggatcc 6960

aagcttcaat tgtggtcact cgacaatcaa cctctggatt acaaaatttg tgaaagattg 7020

actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc tttaatgcct 7080

ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct cctccttgta taaatcctgg 7140

ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc gttgtcaggc aacgtggcgt ggtgtgcact 7200

gtgtttgctg acgcaacccc cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca gctcctttcc 7260

gggactttcg ctttccccct ccctattgcc acggcggaac tcatcgccgc ctgccttgcc 7320

cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt gtcggggaag 7380

ctgacgtcct ttccatggct gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg cgggacgtcc 7440

ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg cctgctgccg 7500

gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat ctccctttgg 7560

gccgcctccc cgcctgctcg agacctagaa aaacatggag caatcacaag tagcaataca 7620

gcagctacca atgctgattg tgcctggcta gaagcacaag aggaggagga ggtgggtttt 7680

ccagtcacac ctcaggtacc tttaagacca atgacttaca aggcagctgt agatcttagc 7740

cactttttaa aagaaaaggg gggactggaa gggctaattc actcccaacg aagacaagat 7800

ctgctttttg cttgtactgg gtctctctgg ttagaccaga tctgagcctg ggagctctct 7860

ggctaactag ggaacccact gcttaagcct caataaagct tgccttgagt gcttcaagta 7920

gtgtgtgccc gtctgttgtg tgactctggt aactagagat ccctcagacc cttttagtca 7980

gtgtggaaaa tctctagcag tagtagttca tgtcatctta ttattcagta tttataactt 8040

gcaaagaaat gaatatcaga gagtgagagg acgcgttgga tgcatagctt gagtattcta 8100

tagtgtcacc taaatagctt ggcgtaatca tggtcatagc tgtttcctgt gtgaaattgt 8160

tatccgctca caattccaca caacatacga gccggaagca taaagtgtaa agcctggggt 8220

gcctaatgag tgagctaact cacattaatt gcgttgcgct cactgcccgc tttccagtcg 8280

ggaaacctgt cgtgccagct gcattaatga atcggccaac gcgcggggag aggcggtttg 8340

cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc tgcgctcggt cgttcggctg 8400

cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt tatccacaga atcaggggat 8460

aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg ccaggaaccg taaaaaggcc 8520

gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg agcatcacaa aaatcgacgc 8580

tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat accaggcgtt tccccctgga 8640

agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta ccggatacct gtccgccttt 8700

ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct gtaggtatct cagttcggtg 8760

taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc ccgttcagcc cgaccgctgc 8820

gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa gacacgactt atcgccactg 8880

gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg taggcggtgc tacagagttc 8940

ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag tatttggtat ctgcgctctg 9000

ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt gatccggcaa acaaaccacc 9060

gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta cgcgcagaaa aaaaggatct 9120

caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg tctgacgctc agtggaacga aaactcacgt 9180

taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca cctagatcct tttaaattaa 9240

aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa cttggtctga cagttaccaa 9300

tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat ttcgttcatc catagttgcc 9360

tgactccccg tcgtgtagat aactacgata cgggagggct taccatctgg ccccagtgct 9420

gcaatgatac cgcgagaccc acgctcaccg gctccagatt tatcagcaat aaaccagcca 9480

gccggaaggg ccgagcgcag aagtggtcct gcaactttat ccgcctccat ccagtctatt 9540

aattgttgcc gggaagctag agtaagtagt tcgccagtta atagtttgcg caacgttgtt 9600

gccattgcta caggcatcgt ggtgtcacgc tcgtcgtttg gtatggcttc attcagctcc 9660

ggttcccaac gatcaaggcg agttacatga tcccccatgt tgtgcaaaaa agcggttagc 9720

tccttcggtc ctccgatcgt tgtcagaagt aagttggccg cagtgttatc actcatggtt 9780

atggcagcac tgcataattc tcttactgtc atgccatccg taagatgctt ttctgtgact 9840

ggtgagtact caaccaagtc attctgagaa tagtgtatgc ggcgaccgag ttgctcttgc 9900

ccggcgtcaa tacgggataa taccgcgcca catagcagaa ctttaaaagt gctcatcatt 9960

ggaaaacgtt cttcggggcg aaaactctca aggatcttac cgctgttgag atccagttcg 10020

atgtaaccca ctcgtgcacc caactgatct tcagcatctt ttactttcac cagcgtttct 10080

gggtgagcaa aaacaggaag gcaaaatgcc gcaaaaaagg gaataagggc gacacggaaa 10140

tgttgaatac tcatactctt cctttttcaa tattattgaa gcatttatca gggttattgt 10200

ctcatgagcg gatacatatt tgaatgtatt tagaaaaata aacaaatagg ggttccgcgc 10260

acatttcccc gaaaagtgcc acctgatgcg gtgtgaaata ccgcacagat gcgtaaggag 10320

aaaataccgc atcagg 10336

<210> 7

<211> 1611

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> GBA转基因

<400> 7

atggagttct caagcccctc tcgggaagaa tgcccaaaac ctctgtcacg ggtgtctatc 60

atggctggat cactgactgg cctgctgctg ctgcaggccg tgagctgggc ctccggagcc 120

cggccttgca tcccaaagtc tttcggctac agctccgtgg tgtgcgtgtg caacgccacc 180

tattgtgact ccttcgatcc ccctaccttt cccgccctgg gcacattttc tcggtacgag 240

tctacacgca gcggcaggag aatggagctg agcatgggcc ctatccaggc caatcacacc 300

ggaacaggcc tgctgctgac cctgcagcca gagcagaagt tccagaaggt gaagggcttt 360

ggaggagcaa tgacagacgc agccgccctg aacatcctgg ccctgtcccc acccgcccag 420

aatctgctgc tgaagtccta cttctctgag gagggcatcg gctataacat catcagggtg 480

cccatggcca gctgcgactt ttccatcaga acctacacat atgccgatac ccctgacgat 540

ttccagctgc acaatttttc cctgccagag gaggatacaa agctgaagat cccactgatc 600

cacagggccc tgcagctggc ccagaggccc gtgagcctgc tggccagccc ctggacctcc 660

cctacatggc tgaagaccaa cggcgccgtg aatggcaagg gctctctgaa gggacagcca 720

ggcgacatct accaccagac atgggcccgc tatttcgtga agtttctgga tgcctacgcc 780

gagcacaagc tgcagttctg ggccgtgacc gcagagaacg agccttctgc cggcctgctg 840

agcggctatc ccttccagtg cctgggcttt acacctgagc accagaggga ctttatcgcc 900

agagatctgg gcccaaccct ggccaactcc acacaccaca atgtgcggct gctgatgctg 960

gacgatcagc gcctgctgct gcctcactgg gccaaggtgg tgctgaccga cccagaggcc 1020

gccaagtacg tgcacggcat cgccgtgcac tggtatctgg atttcctggc accagcaaag 1080

gccaccctgg gagagacaca caggctgttc cctaacacca tgctgtttgc cagcgaggcc 1140

tgcgtgggct ccaagttttg ggagcagtcc gtgcggctgg gctcttggga caggggcatg 1200

cagtactccc actctatcat caccaatctg ctgtatcacg tggtgggctg gacagactgg 1260

aacctggccc tgaatccaga gggcggcccc aactgggtga gaaatttcgt ggatagcccc 1320

atcatcgtgg acatcaccaa ggatacattc tacaagcagc caatgtttta tcacctgggc 1380

cacttctcta agtttatccc agagggcagc cagagggtgg gcctggtggc cagccagaag 1440

aacgacctgg atgcagtggc cctgatgcac cctgacggct ccgccgtggt ggtggtgctg 1500

aatcgctcta gcaaggacgt gcctctgacc atcaaggacc ccgccgtggg ctttctggag 1560

accatttcac ccggctattc tattcatacc tatctgtgga ggaggcagta a 1611

<210> 8

<211> 1188

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> ASAH1转基因

<400> 8

atgccgggcc ggagttgcgt cgccttagtc ctcctggctg ccgccgtcag ctgtgccgtc 60

gcgcagcacg cgccgccgtg gacagaggac tgcagaaaat caacctatcc tccttcagga 120

ccaacgtaca gaggtgcagt tccatggtac accataaatc ttgacttacc accctacaaa 180

agatggcatg aattgatgct tgacaaggca ccagtgctaa aggttatagt gaattctctg 240

aagaatatga taaatacatt cgtgccaagt ggaaaaatta tgcaggtggt ggatgaaaaa 300

ttgcctggcc tacttggcaa ctttcctggc ccttttgaag aggaaatgaa gggtattgcc 360

gctgttactg atataccttt aggagagatt atttcattca atatttttta tgaattattt 420

accatttgta cttcaatagt agcagaagac aaaaaaggtc atctaataca tgggagaaac 480

atggattttg gagtatttct tgggtggaac ataaataatg atacctgggt cataactgag 540

caactaaaac ctttaacagt gaatttggat ttccaaagaa acaacaaaac tgtcttcaag 600

gcttcaagct ttgctggcta tgtgggcatg ttaacaggat tcaaaccagg actgttcagt 660

cttacactga atgaacgttt cagtataaat ggtggttatc tgggtattct agaatggatt 720

ctgggaaaga aagatgtcat gtggataggg ttcctcacta gaacagttct ggaaaatagc 780

acaagttatg aagaagccaa gaatttattg accaagacca agatattggc cccagcctac 840

tttatcctgg gaggcaacca gtctggggaa ggttgtgtga ttacacgaga cagaaaggaa 900

tcattggatg tatatgaact cgatgctaag cagggtagat ggtatgtggt acaaacaaat 960

tatgaccgtt ggaaacatcc cttcttcctt gatgatcgca gaacgcctgc aaagatgtgt 1020

ctgaaccgca ccagccaaga gaatatctca tttgaaacca tgtatgatgt cctgtcaaca 1080

aaacctgtcc tcaacaagct gaccgtatac acaaccttga tagatgttac caaaggtcaa 1140

ttcgaaactt acctgcggga ctgccctgac ccttgtatag gttggtga 1188

<210> 9

<211> 2859

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> GAA转基因

<400> 9

atgggcgtga ggcacccccc ttgctctcac aggctgctgg ccgtgtgcgc actggtgagc 60

ctggccaccg ccgccctgct gggccacatc ctgctgcacg acttcctgct ggtgcccagg 120

gagctgtccg gcagctcccc agtgctggag gagacccacc cagcacacca gcagggcgcc 180

tctcggccag gcccccgcga tgcacaggca cacccaggcc ggccccgcgc cgtgccaacc 240

cagtgcgacg tgccacccaa cagccggttt gactgtgccc ccgataaggc catcacacag 300

gagcagtgcg aggccagggg ctgctgttat atccctgcaa agcagggcct ccagggcgcc 360

cagatgggac agccatggtg tttctttcct ccatcttacc ccagctataa gctggagaat 420

ctgtctagct ccgagatggg ctacacagcc accctgacaa gaaccacacc aacattcttt 480

cccaaggaca tcctgaccct gcggctggac gtgatgatgg agacagagaa ccgcctgcac 540

ttcaccatca aggaccccgc caataggaga tatgaggtgc ctctggagac cccacacgtg 600

cactctcggg cccctagccc actgtactcc gtggagttct ctgaggagcc atttggcgtg 660

atcgtgcggc gccagctgga tggacgcgtg ctgctgaaca ccacagtggc ccccctgttc 720

tttgccgacc agttcctcca gctgagcaca tccctgccct cccagtatat caccggcctg 780

gccgagcacc tgtctcctct gatgctgtct accagctgga caaggatcac cctgtggaac 840

agagacctgg caccaacccc tggcgcaaat ctgtacggca gccacccttt ctatctggcc 900

ctggaggatg gaggctccgc ccacggcgtg tttctgctga actctaatgc catggacgtg 960

gtgctccagc caagccccgc cctgtcctgg cggtctaccg gcggcatcct ggacgtgtac 1020

atcttcctgg gccctgagcc aaagtccgtg gtgcagcagt acctggacgt ggtgggctat 1080

cctttcatgc ccccttactg gggactggga tttcacctgt gccgctgggg ctattctagc 1140

acagccatca cccggcaggt ggtggagaac atgacccgcg cccactttcc actggatgtg 1200

cagtggaatg acctggatta catggactcc aggagagact tcaccttcaa caaggacggc 1260

ttcagggatt ttcccgccat ggtgcaggag ctgcaccagg gcggccggcg ctacatgatg 1320

atcgtggacc ccgccatctc ctctagcgga cctgccggca gctacagacc atatgacgag 1380

ggcctgagga gaggcgtgtt catcacaaac gagaccggcc agcctctgat cggcaaggtc 1440

tggccaggct ccaccgcctt cccagacttc accaatccaa ccgccctggc ctggtgggag 1500

gacatggtgg ccgagttcca cgaccaggtg ccttttgatg gcatgtggat cgacatgaac 1560

gagccatcta atttcatcag gggcagcgag gacggctgcc ccaacaatga gctggagaac 1620

ccaccatatg tgcctggcgt ggtgggaggc accctccagg cagcaaccat ctgtgcctcc 1680

tctcaccagt ttctgtctac acactataac ctgcacaatc tgtacggact gaccgaggca 1740

atcgccagcc acagagccct ggtgaaggcc aggggcacaa gacctttcgt gatctccagg 1800

tctacctttg ccggacacgg cagatacgca ggacactgga ccggcgacgt gtggagcagc 1860

tgggagcagc tggcctctag cgtgccagag atcctccagt tcaacctgct gggcgtgccc 1920

ctggtgggag cagacgtgtg cggctttctg ggcaatacat ccgaggagct gtgcgtgagg 1980

tggacccagc tgggagcctt ctatcccttc atgcgcaacc acaatagcct gctgtccctg 2040

cctcaggagc catacagctt ctccgagcct gcacagcagg caatgaggaa ggccctgaca 2100

ctgcgctatg ccctgctgcc acacctgtac accctgtttc accaggcaca cgtggcagga 2160

gagacagtgg cccggcccct gttcctggag tttcctaagg attcctctac ctggacagtg 2220

gaccaccagc tgctgtgggg agaggccctg ctgatcaccc ccgtgctcca ggcaggcaag 2280

gcagaggtga caggctattt ccctctgggc acatggtacg acctccagac cgtgccagtg 2340

gaggccctgg gcagcctgcc tccaccacct gccgcccccc gcgagcctgc catccactcc 2400

gagggacagt gggtgacact gccagcacct ctggacacca tcaacgtgca cctgagggcc 2460

ggctatatca tccccctcca gggccctggc ctgaccacaa ccgagtccag acagcagcca 2520

atggccctgg ccgtggccct gaccaaggga ggcgaggcca ggggcgagct gttctgggac 2580

gatggcgagt ctctggaggt gctggagaga ggcgcctaca cacaggtcat cttcctggcc 2640

aggaacaata caatcgtgaa tgagctggtg agagtgacct ctgagggagc aggactccag 2700

ctccagaagg tgacagtgct gggagtggca accgcaccac agcaggtgct gagcaacggc 2760

gtgcccgtga gcaatttcac atactcccct gataccaagg tgctggacat ctgcgtgagc 2820

ctgctgatgg gcgagcagtt tctggtgtcc tggtgttga 2859

<210> 10

<211> 8523

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 双重启动子慢病毒载体

<400> 10

aaattgtaag cgttaatatt ttgttaaaat tcgcgttaaa tttttgttaa atcagctcat 60

tttttaacca ataggccgaa atcggcaaaa tcccttataa atcaaaagaa tagaccgaga 120

tagggttgag tgttgttcca gtttggaaca agagtccact attaaagaac gtggactcca 180

acgtcaaagg gcgaaaaacc gtctatcagg gcgatggccc actacgtgaa ccatcaccct 240

aatcaagttt tttggggtcg aggtgccgta aagcactaaa tcggaaccct aaagggagcc 300

cccgatttag agcttgacgg ggaaagccgg cgaacgtggc gagaaaggaa gggaagaaag 360

cgaaaggagc gggcgctagg gcgctggcaa gtgtagcggt cacgctgcgc gtaaccacca 420

cacccgccgc gcttaatgcg ccgctacagg gcgcgtccat tcgccattca ggctgcgcaa 480

ctgttgggaa gggcgatcgg tgcgggcctc ttcgctatta cgccagctgg cgaaaggggg 540

atgtgctgca aggcgattaa gttgggtaac gccagggttt tcccagtcac gacgttgtaa 600

aacgacggcc agtgaattgt aatacgactc actatagggc gaattgggcc cgacgtcgca 660

tgcttggaag ggctaattca ctcccaaaga agacaagata tccttgatct gtggatctac 720

cacacacaag gctacttccc tgattagcag aactacacac cagggccagg ggtcagatat 780

ccactgacct ttggatggtg ctacaagcta gtaccagttg agccagataa ggtagaagag 840

gccaataaag gagagaacac cagcttgtta caccctgtga gcctgcatgg gatggatgac 900

ccggagagag aagtgttaga gtggaggttt gacagccgcc tagcatttca tcacgtggcc 960

cgagagctgc atccggagta cttcaagaac tgctgatatc gagcttgcta caagggactt 1020

tccgctgggg actttccagg gaggcgtggc ctgggcggga ctggggagtg gcgagccctc 1080

agatcctgca tataagcagc tgctttttgc ctgtactggg tctctctggt tagaccagat 1140

ctgagcctgg gagctctctg gctaactagg gaacccactg cttaagcctc aataaagctt 1200

gccttgagtg cttcaagtag tgtgtgcccg tctgttgtgt gactctggta actagagatc 1260

cctcagaccc ttttagtcag tgtggaaaat ctctagcagt ggcgcccgaa cagggacttg 1320

aaagcgaaag ggaaaccaga ggagctctct cgacgcagga ctcggcttgc tgaagcgcgc 1380

acggcaagag gcgaggggcg gcgactggtg agtacgccaa aaattttgac tagcggaggc 1440

tagaaggaga gagatgggtg cgagagcgtc agtattaagc gggggagaat tagatcgcga 1500

tgggaaaaaa ttcggttaag gccaggggga aagaaaaaat ataaattaaa acatatagta 1560

tgggcaagca gggagctaga acgattcgca gttaatcctg gcctgttaga aacatcagaa 1620

ggctgtagac aaatactggg acagctacaa ccatcccttc agacaggatc agaagaactt 1680

agatcattat ataatacagt agcaaccctc tattgtgtgc atcaaaggat agagataaaa 1740

gacaccaagg aagctttaga caagatagag gaagagcaaa acaaaagtaa gaccaccgca 1800

cagcaagcgg ccgctgatct tcagacctgg aggaggagat atgagggaca attggagaag 1860

tgaattatat aaatataaag tagtaaaaat tgaaccatta ggagtagcac ccaccaaggc 1920

aaagagaaga gtggtgcaga gagaaaaaag agcagtggga ataggagctt tgttccttgg 1980

gttcttggga gcagcaggaa gcactatggg cgcagcgtca atgacgctga cggtacaggc 2040

cagacaatta ttgtctggta tagtgcagca gcagaacaat ttgctgaggg ctattgaggc 2100

gcaacagcat ctgttgcaac tcacagtctg gggcatcaag cagctccagg caagaatcct 2160

ggctgtggaa agatacctaa aggatcaaca gctcctgggg atttggggtt gctctggaaa 2220

actcatttgc accactgctg tgccttggaa tgctagttgg agtaataaat ctctggaaca 2280

gatttggaat cacacgacct ggatggagtg ggacagagaa attaacaatt acacaagctt 2340

aatacactcc ttaattgaag aatcgcaaaa ccagcaagaa aagaatgaac aagaattatt 2400

ggaattagat aaatgggcaa gtttgtggaa ttggtttaac ataacaaatt ggctgtggta 2460

tataaaatta ttcataatga tagtaggagg cttggtaggt ttaagaatag tttttgctgt 2520

actttctata gtgaatagag ttaggcaggg atattcacca ttatcgtttc agacccacct 2580

cccaaccccg aggggacccg acaggcccga aggaatagaa gaagaaggtg gagagagaga 2640

cagagacaga tccattcgat tagtgaacgg atctcgacgg gatcgatttt aaaagaaaag 2700

gggggattgg ggggtacagt gcaggggaaa gaatagtaga cataatagca acagacatac 2760

aaactaaaga attacaaaaa caaattacaa aaattcaaaa ttttatcgat aagctttgca 2820

aagatggata aagttttaaa cagagaggaa tctttgcagc taatggacct tctaggtctg 2880

accccgtacg cctcgagaga tctgatcata atcagccata ccacatttgt agaggtttta 2940

cttgctttaa aaaacctccc acacctcccc ctgaacctga aacataaaat gaatgcaatt 3000

gttgttgtta acttgtttat tgcagcttat aatggttaca aataaggcaa tagcatcaca 3060

aatttcacaa ataaggcatt tttttcactg cattctagtt ttggtttgtc caaactcatc 3120

aatgtatctt atcatgtctg gatctcaaat ccctcggaag ctgcgcctgt cttaggttgg 3180

agtgatacat ttttatcact tttacccgtc tttggattag gcagtagctc tgacggccct 3240

cctgtcttag gttagtgaaa aatgtcactc tcttacccgt cattggctgt ccagcttagc 3300

tcgcagggga ggtggtctgc ctgcaggcgg atggcgttaa catatgacaa ctttctcccg 3360

ggtaatctga ccgttcgcta gccctgggga gagaggtcgg tgattcggtc aacgagggag 3420

ccgactgccg acgtgcgctc cggaggcttg cagaatgcgg aacaccgcgc gggcaggaac 3480

agggcccaca ctaccgcccc acaccccgcc tcccgcaccg ccccttcccg gccgctgctc 3540

tcggcgcgcc ccgctgagca gccgctattg gccacagccc atcgcggtcg gcgcgctgcc 3600

attgctccct ggcgctgtcc gtctgcgagg gtactagtga gacgtgcggc ttccgtttgt 3660

cacgtccggc acgccgcgaa ccgcaaggaa ccttcccgac ttaggggcgg agcaggaagc 3720

gtcgccgggg ggcccacaag ggtagcggcg aagatccggg tgacgctgcg aacggacgtg 3780

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ccgcgtccct gcgcaaaccc agggctgcca aggaaaaggc gcaaccccaa ccccgtggtt 3900

aattaaggtg aaaggagtgg gaattggctc cggtgcccgt cagtgggcag agcgcacatc 3960

gcccacagtc cccgagaagt tggggggagg ggtcggcaat tgaaccggtg cctagagaag 4020

gtggcgcggg gtaaactggg aaagtgatgt cgtgtactgg ctccgccttt ttcccgaggg 4080

tgggggagaa ccgtatataa gtgcagtagt cgccgtgaac gttctttttc gcaacgggtt 4140

tgccgccaga acacaggtaa gtgccgtgtg tggttcccgc gggcctggcc tctttacggg 4200

ttatggccct tgcgtgcctt gaattacttc cacctggctg cagtacgtga ttcttgatcc 4260

cgagcttcgg gttggaagtg ggtgggagag ttcgaggcct tgcgcttaag gagccccttc 4320

gcctcgtgct tgagttgagg cctggcctgg gcgctggggc cgccgcgtgc gaatctggtg 4380

gcaccttcgc gcctgtctcg ctgctttcga taagtctcta gccatttaaa atttttgatg 4440

acctgctgcg acgctttttt tctggcaaga tagtcttgta aatgcgggcc aagatctgca 4500

cactggtatt tcggtttttg gggccgcggg cggcgacggg gcccgtgcgt cccagcgcac 4560

atgttcggcg aggcggggcc tgcgagcgcg gccaccgaga atcggacggg ggtagtctca 4620

agctggccgg cctgctctgg tgcctggcct cgcgccgccg tgtatcgccc cgccctgggc 4680

ggcaaggctg gcccggtcgg caccagttgc gtgagcggaa agatggccgc ttcccggccc 4740

tgctgcaggg agctcaaaat ggaggacgcg gcgctcggga gagcgggcgg gtgagtcacc 4800

cacacaaagg aaaagggcct ttccgtcctc agccgtcgct tcatgtgact ccacggagta 4860

ccgggcgccg tccaggcacc tcgattagtt ctcgagcttt tggagtacgt cgtctttagg 4920

ttggggggag gggttttatg cgatggagtt tccccacact gagtgggtgg agactgaagt 4980

taggccagct tggcacttga tgtaattctc cttggaattt gccctttttg agtttggatc 5040

ttggttcatt ctcaagcctc agacagtggt tcaaagtttt tttcttccat ttcaggtgtc 5100

gtgaggaatt ctgcagtcga cggtaccgcg ggcgcgcccc gggatccaag cttcaattgt 5160

ggtcactcga caatcaacct ctggattaca aaatttgtga aagattgact ggtattctta 5220

actatgttgc tccttttacg ctatgtggat acgctgcttt aatgcctttg tatcatgcta 5280

ttgcttcccg tatggctttc attttctcct ccttgtataa atcctggttg ctgtctcttt 5340

atgaggagtt gtggcccgtt gtcaggcaac gtggcgtggt gtgcactgtg tttgctgacg 5400

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gggctcggct gttgggcact gacaattccg tggtgttgtc ggggaagctg acgtcctttc 5580

catggctgct cgcctgtgtt gccacctgga ttctgcgcgg gacgtccttc tgctacgtcc 5640

cttcggccct caatccagcg gaccttcctt cccgcggcct gctgccggct ctgcggcctc 5700

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ctgctcgaga cctagaaaaa catggagcaa tcacaagtag caatacagca gctaccaatg 5820

ctgattgtgc ctggctagaa gcacaagagg aggaggaggt gggttttcca gtcacacctc 5880

aggtaccttt aagaccaatg acttacaagg cagctgtaga tcttagccac tttttaaaag 5940

aaaagggggg actggaaggg ctaattcact cccaacgaag acaagatctg ctttttgctt 6000

gtactgggtc tctctggtta gaccagatct gagcctggga gctctctggc taactaggga 6060

acccactgct taagcctcaa taaagcttgc cttgagtgct tcaagtagtg tgtgcccgtc 6120

tgttgtgtga ctctggtaac tagagatccc tcagaccctt ttagtcagtg tggaaaatct 6180

ctagcagtag tagttcatgt catcttatta ttcagtattt ataacttgca aagaaatgaa 6240

tatcagagag tgagaggacg cgttggatgc atagcttgag tattctatag tgtcacctaa 6300

atagcttggc gtaatcatgg tcatagctgt ttcctgtgtg aaattgttat ccgctcacaa 6360

ttccacacaa catacgagcc ggaagcataa agtgtaaagc ctggggtgcc taatgagtga 6420

gctaactcac attaattgcg ttgcgctcac tgcccgcttt ccagtcggga aacctgtcgt 6480

gccagctgca ttaatgaatc ggccaacgcg cggggagagg cggtttgcgt attgggcgct 6540

cttccgcttc ctcgctcact gactcgctgc gctcggtcgt tcggctgcgg cgagcggtat 6600

cagctcactc aaaggcggta atacggttat ccacagaatc aggggataac gcaggaaaga 6660

acatgtgagc aaaaggccag caaaaggcca ggaaccgtaa aaaggccgcg ttgctggcgt 6720

ttttccatag gctccgcccc cctgacgagc atcacaaaaa tcgacgctca agtcagaggt 6780

ggcgaaaccc gacaggacta taaagatacc aggcgtttcc ccctggaagc tccctcgtgc 6840

gctctcctgt tccgaccctg ccgcttaccg gatacctgtc cgcctttctc ccttcgggaa 6900

gcgtggcgct ttctcatagc tcacgctgta ggtatctcag ttcggtgtag gtcgttcgct 6960

ccaagctggg ctgtgtgcac gaaccccccg ttcagcccga ccgctgcgcc ttatccggta 7020

actatcgtct tgagtccaac ccggtaagac acgacttatc gccactggca gcagccactg 7080

gtaacaggat tagcagagcg aggtatgtag gcggtgctac agagttcttg aagtggtggc 7140

ctaactacgg ctacactaga agaacagtat ttggtatctg cgctctgctg aagccagtta 7200

ccttcggaaa aagagttggt agctcttgat ccggcaaaca aaccaccgct ggtagcggtg 7260

gtttttttgt ttgcaagcag cagattacgc gcagaaaaaa aggatctcaa gaagatcctt 7320

tgatcttttc tacggggtct gacgctcagt ggaacgaaaa ctcacgttaa gggattttgg 7380

tcatgagatt atcaaaaagg atcttcacct agatcctttt aaattaaaaa tgaagtttta 7440

aatcaatcta aagtatatat gagtaaactt ggtctgacag ttaccaatgc ttaatcagtg 7500

aggcacctat ctcagcgatc tgtctatttc gttcatccat agttgcctga ctccccgtcg 7560

tgtagataac tacgatacgg gagggcttac catctggccc cagtgctgca atgataccgc 7620

gagacccacg ctcaccggct ccagatttat cagcaataaa ccagccagcc ggaagggccg 7680

agcgcagaag tggtcctgca actttatccg cctccatcca gtctattaat tgttgccggg 7740

aagctagagt aagtagttcg ccagttaata gtttgcgcaa cgttgttgcc attgctacag 7800

gcatcgtggt gtcacgctcg tcgtttggta tggcttcatt cagctccggt tcccaacgat 7860

caaggcgagt tacatgatcc cccatgttgt gcaaaaaagc ggttagctcc ttcggtcctc 7920

cgatcgttgt cagaagtaag ttggccgcag tgttatcact catggttatg gcagcactgc 7980

ataattctct tactgtcatg ccatccgtaa gatgcttttc tgtgactggt gagtactcaa 8040

ccaagtcatt ctgagaatag tgtatgcggc gaccgagttg ctcttgcccg gcgtcaatac 8100

gggataatac cgcgccacat agcagaactt taaaagtgct catcattgga aaacgttctt 8160

cggggcgaaa actctcaagg atcttaccgc tgttgagatc cagttcgatg taacccactc 8220

gtgcacccaa ctgatcttca gcatctttta ctttcaccag cgtttctggg tgagcaaaaa 8280

caggaaggca aaatgccgca aaaaagggaa taagggcgac acggaaatgt tgaatactca 8340

tactcttcct ttttcaatat tattgaagca tttatcaggg ttattgtctc atgagcggat 8400

acatatttga atgtatttag aaaaataaac aaataggggt tccgcgcaca tttccccgaa 8460

aagtgccacc tgatgcggtg tgaaataccg cacagatgcg taaggagaaa ataccgcatc 8520

agg 8523

<210> 11

<211> 10025

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含IMPDH2(IY)抗性基因的双重启动子慢病毒载体

<400> 11

aaattgtaag cgttaatatt ttgttaaaat tcgcgttaaa tttttgttaa atcagctcat 60

tttttaacca ataggccgaa atcggcaaaa tcccttataa atcaaaagaa tagaccgaga 120

tagggttgag tgttgttcca gtttggaaca agagtccact attaaagaac gtggactcca 180

acgtcaaagg gcgaaaaacc gtctatcagg gcgatggccc actacgtgaa ccatcaccct 240

aatcaagttt tttggggtcg aggtgccgta aagcactaaa tcggaaccct aaagggagcc 300

cccgatttag agcttgacgg ggaaagccgg cgaacgtggc gagaaaggaa gggaagaaag 360

cgaaaggagc gggcgctagg gcgctggcaa gtgtagcggt cacgctgcgc gtaaccacca 420

cacccgccgc gcttaatgcg ccgctacagg gcgcgtccat tcgccattca ggctgcgcaa 480

ctgttgggaa gggcgatcgg tgcgggcctc ttcgctatta cgccagctgg cgaaaggggg 540

atgtgctgca aggcgattaa gttgggtaac gccagggttt tcccagtcac gacgttgtaa 600

aacgacggcc agtgaattgt aatacgactc actatagggc gaattgggcc cgacgtcgca 660

tgcttggaag ggctaattca ctcccaaaga agacaagata tccttgatct gtggatctac 720

cacacacaag gctacttccc tgattagcag aactacacac cagggccagg ggtcagatat 780

ccactgacct ttggatggtg ctacaagcta gtaccagttg agccagataa ggtagaagag 840

gccaataaag gagagaacac cagcttgtta caccctgtga gcctgcatgg gatggatgac 900

ccggagagag aagtgttaga gtggaggttt gacagccgcc tagcatttca tcacgtggcc 960

cgagagctgc atccggagta cttcaagaac tgctgatatc gagcttgcta caagggactt 1020

tccgctgggg actttccagg gaggcgtggc ctgggcggga ctggggagtg gcgagccctc 1080

agatcctgca tataagcagc tgctttttgc ctgtactggg tctctctggt tagaccagat 1140

ctgagcctgg gagctctctg gctaactagg gaacccactg cttaagcctc aataaagctt 1200

gccttgagtg cttcaagtag tgtgtgcccg tctgttgtgt gactctggta actagagatc 1260

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aaagcgaaag ggaaaccaga ggagctctct cgacgcagga ctcggcttgc tgaagcgcgc 1380

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ggctgtagac aaatactggg acagctacaa ccatcccttc agacaggatc agaagaactt 1680

agatcattat ataatacagt agcaaccctc tattgtgtgc atcaaaggat agagataaaa 1740

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gttcttggga gcagcaggaa gcactatggg cgcagcgtca atgacgctga cggtacaggc 2040

cagacaatta ttgtctggta tagtgcagca gcagaacaat ttgctgaggg ctattgaggc 2100

gcaacagcat ctgttgcaac tcacagtctg gggcatcaag cagctccagg caagaatcct 2160

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cctgtcttag gttagtgaaa aatgtcactc tcttacccgt cattggctgt ccagcttagc 3300

tcgcagggga ggtggtctgc ctgcaggtta gaacagtctc ttttcgtatg agtgcagtga 3360

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atacatcatt gcccgcacct gtgtcaggct cttagcgccg atatcctggc atgaatgctg 3480

aattccggcg atcaggtaag gcacgaattt gtgaatactg cccttatcct ggacagctcc 3540

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cagatgctta tccatggcgt ccagtgaccc catgccccta tatttcttca gtctgaaccc 3660

atcactaaag aagtactcgc cgggggcttc tgtggttgca gccagcaggc tgcccatcat 3720

cactgtgctt gcccccagag ccagggcttt tgcgatgtgg cccacattct gaattccccc 3780

gtcagcgatc actgggactc cgaatctccg ggcatactcg tacaccttgt agacagcagt 3840

tgcctgaggt cgtccacagg ccagcacttc ctgaatgatg cagattgatc cactccccat 3900

tccgaccctc agagcatcca ctcctgcgtc aatcaggttt ttggcctggg ctgcggtcac 3960

gacattgcct ccgatgacct gcagatttgg gtacttgtcc ttaatgtact tgatcatatt 4020

aatctggaag atgctgtttc cctggcttga atccagcacg accacgtcca cccctgcctg 4080

agccagcaga tccaggcgat atttatcgtc ctcgtgtgtg ccaatagcgg ctccacacag 4140

cagctgtttc tttgcgtcct tactagccag agggtaatct cgatttttct tcaggtcggt 4200

gcgggcaatg attgccacca gctcatcgtc ttcattcacg ataggcagtt ttcctttctt 4260

agaccgctgc agaatctcgt tggcttcctt cagtgtgatg ccggcaggtg cgaccaccag 4320

atcttcgcgt ttggtcataa tctcttccag aaaacagtca tgctcttcct ccttcaggaa 4380

atcgatgtct cgactagaaa tgattcccac cagtcggctg cccattcgtc cagtatctgt 4440

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gggtgtcttc agggtgattt tcttggtcag ggcagaagtc agatccacct ggtctgcggt 4740

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gtagtcggcc atggtggcgc tagccctggg gagagaggtc ggtgattcgg tcaacgaggg 4920

agccgactgc cgacgtgcgc tccggaggct tgcagaatgc ggaacaccgc gcgggcagga 4980

acagggccca cactaccgcc ccacaccccg cctcccgcac cgccccttcc cggccgctgc 5040

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ccattgctcc ctggcgctgt ccgtctgcga gggtactagt gagacgtgcg gcttccgttt 5160

gtcacgtccg gcacgccgcg aaccgcaagg aaccttcccg acttaggggc ggagcaggaa 5220

gcgtcgccgg ggggcccaca agggtagcgg cgaagatccg ggtgacgctg cgaacggacg 5280

tgaagaatgt gcgagaccca gggtcggcgc cgctgcgttt cccggaacca cgcccagagc 5340

agccgcgtcc ctgcgcaaac ccagggctgc caaggaaaag gcgcaacccc aaccccgtgg 5400

ttaattaagg tgaaaggagt gggaattggc tccggtgccc gtcagtgggc agagcgcaca 5460

tcgcccacag tccccgagaa gttgggggga ggggtcggca attgaaccgg tgcctagaga 5520

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ggtgggggag aaccgtatat aagtgcagta gtcgccgtga acgttctttt tcgcaacggg 5640

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