一种氨磺必利重要中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种氨磺必利重要中间体的制备方法 (Preparation method of amisulpride important intermediate ) 是由 吴边边 李恩民 赵国磊 于 2019-09-19 设计创作，主要内容包括：4-氨基-5-硫酚基-2-甲氧基苯甲酸甲酯是抗精神病药氨磺必利的重要中间体。本发明涉及一种4-氨基-5-硫酚基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法,该方法反应条件温和,易于操作,纯化工艺简单。(Methyl 4-amino-5-thiophenyl-2-methoxybenzoate is an important intermediate of the antipsychotic amisulpride. The invention relates to a preparation method of 4-amino-5-thiophenyl-2-methoxy methyl benzoate, which has mild reaction conditions, easy operation and simple purification process.)
技术领域
本发明属于药物化学领域技术领域，具体涉及一种4-氨基-5-硫酚基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
4- 氨基- 5- 乙磺酰基- 2- 甲氧基苯甲酸 (Ⅰ) 是抗精神病药氨磺必利 (amisulpride,) 的重要中间体。氨磺必利是由法国赛诺菲圣德拉堡 ( SanofiSynthelabo)公司开发的广谱抗精神病药物, 广泛适用于急性和慢性、 阳性症状和阴性症状的成年精神分裂症患者, 于 1997 年 1 月在美国上市, 2001 年在中国上市, 目前已经成为治疗急性进展性和慢性精神分裂症的一线药物。笔者对氨磺必利中间体4-氨基-5-硫酚基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（Ⅵ）的合成进行了研究, 探索了一条具有工业化应用前景的合成方法。
关于合成氨磺必利的参考文献报道中，重点解决就是合成氨磺必利过程中重要中间体 4-氨基-5-乙磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的合成问题，按起始原料不同可大致分为四大类：以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸为原料；以4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料；以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸为原料；以对氨基水杨酸为原料。其合成路线如下：
以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸为原料：
以 4-氨基-2-甲氧基苯甲酸为原料：
。
以对氨基水杨酸为原料：
在典型的3种合成路径中，均涉及到4-氨基-5-乙磺酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（Ⅵ）的中间体的相关合成。上述几种典型的合成路线中，同时合成的此中间体（Ⅵ）的同时，加入烷基化试剂进行烷基化反应，两步并为一步进行反应，而中间体4-氨基-5-硫酚基-2-甲氧基苯甲酸甲酯并没有单独分离出来得到纯品。对于此重要中间体对于终产物的质量及产率的影并没有得到很好的理解分析，对于中间体的表征及合成过程并没有进行深入的研究。有必要研究出一种有效、简单的方法合成出此中间体。
发明内容
本发明通过简单成盐中和反应得到，首先使用醇类混合溶剂很好的溶解了反应底物及碱性溶剂，并在醇类的溶剂中保护了甲酸甲酯基团在碱性条件下的水解。最后通过硫基成盐的办法除去产物中不溶性杂质，提高了产率纯度。此方法合成方法简单实用，产率稳定。能够为典型路线提供有效的借鉴作用，也为进一步工业化的生产提供了另外的可能。
所述方法包括：
将化合物4-氨基-2-甲氧-5-氰硫基苯甲酸甲酯（Ⅰ）溶解在醇类混合溶剂（Ⅱ）中，并在5-90℃下加入碱性试剂(Ⅲ)催化，经过0.5-9h反应为4-氨基-2-甲氧-5-硫基苯甲酸甲酯的Na盐 (Ⅳ)。
（Ⅰ） （Ⅳ）
将反应母液过滤除去不溶性杂质，在滤液中加入酸性试剂 (Ⅴ) 调节pH值为2-6后，滤液转变为黄色悬浊液，过滤得产物 4-氨基-5-硫酚基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（Ⅵ）。
（Ⅳ） （Ⅵ）
具体实施方式
：
实施例1：
将4-氨基-2-甲氧-5-氰硫基苯甲酸甲酯0.5g溶解在6ml水与3ml甲醇中，同时使溶液保持温度在10-15℃，搅拌。将0.26g Na2S溶解在2ml水中，并滴加到溶液中。搅拌1h后，将反应温度升到80℃，继续反应2h。将反应母液过滤，并使用3M盐酸调节滤液pH值到2-3，过滤得到黄色固体0.38g,收率85%。
实施例2：
将4-氨基-2-甲氧-5-氰硫基苯甲酸甲酯0.5g溶解在6ml水与3ml乙醇中，同时使溶液保持温度在5-10℃，搅拌。将0.26g Na2S溶解在2ml水中，并滴加到溶液中。搅拌1h后，将反应温度升室温，继续反应8h。将反应母液过滤，并使用3M醋酸调节滤液pH值到5-6，过滤得到黄色固体0.35g，收率78%。
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