具体实施方式

本文阐述了最小化和/或防止包衣布洛芬的包衣材料团聚的方法、保持包衣布洛芬的包衣的方法和使药物混悬液中布洛芬曝气最小化的方法的示例性实施方案。还阐述了通过所公开方法中的任何一者或多者制备的包含布洛芬的药物组合物。下文详细阐述这些方法和药物组合物中的每一者。包含布洛芬的药物组合物可使用下述制备方法的特征的任何组合来制备。

图1A、图1B和图1C图解说明根据一些实施方案的包衣API颗粒(例如布洛芬)的不同相。在一些实施方案中，API颗粒可与一种或多种包衣材料组合以产生包衣API。这种包衣可包含包括水溶性和/或水溶胀材料和水不溶性材料的材料(下文详细阐述)。

例如，图1A显示由包衣材料颗粒104包围的API颗粒102。为了实现图1A的包衣API颗粒，可将组合的API(即，API颗粒102)和一种或多种包衣材料(即，包衣材料颗粒104)暴露于机械和/或热能以产生API颗粒102的有序混合物，其包含将API颗粒102的表面分层的包衣材料颗粒104的离散层。显示图1A的API颗粒102具有包衣材料的离散颗粒的单一层。然而，API颗粒102可具有包衣颗粒的两个或更多个离散层。另外，图2显示无包衣API颗粒的SEM图像。

图1B展示了由连续变形的膜层104包围的API颗粒102。具体来说，图1B显示，所有包衣材料颗粒104都可为可变形的并且当经受机械应力和/或升高的温度时可变形。因此，由于所有包衣材料都包含可变形特征，因此图1B的包衣材料104在暴露于机械和/或热能之后是相对平滑且连续的包衣层。在一些实施方案中，API颗粒102可具有两个或更多个相对平滑且连续的包衣层。如本文所用，“连续膜”可为包围API颗粒的层，其通过熔融/软化或以其他方式分解个别包衣材料颗粒的一种或多种可变形组分使得它们包含包围API颗粒的单一连续层而形成。图3还提供了根据一些实施方案的包衣API颗粒的SEM图像。

在一些实施方案中，一种或多种包衣材料可能不是可变形的，但可包埋于可变形包衣层中。因此，连续膜可包含包埋于变形包衣材料中的不可变形材料的固体颗粒。图1C显示连续膜104可包含部分包埋和/或包埋于连续膜104的变形包衣材料内的一种或多种不可变形材料的固体不可变形颗粒108。图1B或图1C的这种连续膜104可确保包衣(例如，掩蔽API味道的包衣)和延迟的API释放。在一些实施方案中，API颗粒102可具有两个或更多个用不可变形的包衣材料颗粒部分包埋和/或包埋的连续包衣层。图3还提供了显示根据一些实施方案的功能性包衣API颗粒的SEM图像。

如本文所用，术语“可变形”、“可变形组分”、“包衣材料的可变形组分”和其他相关术语是指在经受机械应力和/或升高温度时可分解的水溶性、水溶胀性和/或水不溶性材料的一种或多种组分。

在一些实施方案中，包衣API颗粒可包含布洛芬。在一些实施方案中，包衣API颗粒或药物组合物可包含30.0至90.0％w/w布洛芬。在一些实施方案中，包衣API颗粒或药物组合物可包含40.0至85.0％w/w、50.0至80.0％w/w或70.0至80.0％w/w布洛芬。在一些实施方案中，包衣API颗粒或药物组合物可包含超过40.0％w/w、超过50.0％w/w、超过60.0％w/w、超过65％w/w、超过70.0％w/w、超过75.0％w/w、超过80.0％w/w或超过85.0％w/w布洛芬。在一些实施方案中，包衣API颗粒或药物组合物可包含少于90.0％w/w、少于85.0％w/w、少于80.0％w/w、少于75.0％w/w、少于70.0％w/w、少于60.0％w/w、少于50.0％w/w或少于40.0％w/w布洛芬。

包围API颗粒102的包衣104可包含包括水溶性和/或水溶胀性材料和水不溶性材料的材料。在一些实施方案中，该包衣可直接包覆API颗粒(例如布洛芬)，或者其可包覆已经包含一个或多个包衣的API颗粒。在一些实施方案中，包衣材料与API的比率可被优化以使过量包衣材料最小化。例如，包衣材料可包含5-85％w/w、10-50％15-30％API和包衣材料混合物或药物组合物。在一些实施方案中，包衣材料可包含少于85％、少于80％、少于75％、少于70％、少于65％、少于60％、少于55％、少于50％、少于45％、少于40％、少于35％、少于30％、少于25％、少于20％、少于15％或少于10％API和包衣材料混合物或药物组合物。在一些实施方案中，包衣材料可包括超过5％、超过10％、超过15％、超过20％、超过25％、超过30％、超过35％、超过40％、超过45％、超过50％、超过55％、超过60％、超过65％、超过70％或超过75％API和包衣材料混合物或药物组合物。在一些实施方案中，包衣材料百分比可包括两个或更多个包衣材料层。

包衣材料的水溶胀性材料可为包含约0.5μm至约20μm或约1μm至约10μm的中值粒度的颗粒。在一些实施方案中，水溶胀性材料可比布洛芬小约十倍，以实现有序混合和包覆。吸收水后，水溶胀性材料可溶胀，使得水溶胀性颗粒的直径增加至少约120-600％。包衣材料或药物组合物可包含0至8％w/w或0.1至0.9％w/w水溶胀性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含0.5至6.0％w/w、1.0至4.0％w/w、1.5至3.5％w/w或2.0至3.0％w/w水溶胀性材料在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含少于8.0％w/w、少于6.0％w/w、少于4.0％w/w、少于2.0％w/w、少于1.0％w/w或少于0.5％w/w水溶胀性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含大于0.1％w/w、大于0.5％w/w、大于1.0％w/w、大于2.0％w/w、大于3.0w/w％、大于5.0％w/w或大于6.0％w/w水溶胀性材料。包衣材料的水溶胀性材料可在机械应力和/或升高温度下变形(下文详细阐述)。水溶胀性材料可为交聚维酮、交联羧甲纤维素、淀粉羟乙酸钠或在制药工业中用作用于压片的添加剂或掺合物的任何其他合适崩解剂中的任何一者或多者。

包衣材料的水溶性材料也可为包含约0.5μm至约20μm或约1μm至约10μm的中值粒度的颗粒。在一些实施方案中，水溶性材料可比布洛芬小约十倍，以实现有序混合和包覆。水溶性材料可在中性pH下和在20℃下在水中具有至少约50mg/ml的水溶解度。此外，水溶性材料可具有约3-60μg/m²s的固有溶解速率。包衣材料的水溶性材料可在机械能和/或热能下变形。包衣材料或药物组合物可包含0至35％w/w水溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含0.5至25％w/w、1.0至15％w/w、1.5至10％w/w或2.0至3.0％w/w水溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含少于35％w/w、少于30％w/w、少于25％w/w、少于20％w/w、少于15％w/w、少于10％w/w、少于5.0％w/w、少于4.5％w/w、少于4.0％w/w、少于3.5％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w、少于1.0％w/w或少于0.5％w/w水溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过1.5％w/w、超过2.0％w/w、超过2.5％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过8.0％w/w、超过10％w/w、超过15％w/w、超过20％w/w、超过25％w/w或超过30％w/w水溶性材料。水溶性材料可为蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羟基丙基纤维素、乳糖、聚-(环氧乙烷)和任何其他合适可微粉化材料或多元醇中的一者或多者。

除了上文论述的3-60μg/m²s的固有溶解速率，所提供的方法还可允许使用具有约60-300μg/m²s的较高固有溶解速率的水溶性和/或水溶胀性材料。然而，具有较高固有溶解速率的包衣材料的布洛芬应用疏水性二氧化硅进行干包衣。其中包衣包含具有较高固有溶解速率的水溶性和/或水溶胀性材料的干包衣布洛芬可增加布洛芬的崩解时间，使得其不能有效掩蔽布洛芬的味道。因此，用二氧化硅作为第二包衣材料对布洛芬进行干包衣以减慢溶解速率可改善包衣的体内掩味性能。包衣布洛芬可包含0.5至35％w/w二氧化硅。在一些实施方案中，包衣布洛芬或药物组合物可包含0.5至20％w/w、0.5至10％w/w或0.5至5％w/w疏水性气相二氧化硅。在一些实施方案中，包衣布洛芬或药物组合物可包含超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过1.5％w/w、超过2.0％w/w、超过2.5％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过10％w/w、超过15％w/w、超过20％w/w、超过25％w/w或超过30％w/w疏水性气相二氧化硅。在一些实施方案中，包衣布洛芬或药物组合物可包含少于35％w/w、少于25％w/w、少于15％w/w、少于10％w/w、少于5.0％w/w、少于4.0％w/w、少于3.5％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w或少于1.0％w/w疏水性气相二氧化硅。可使用的二氧化硅的实例包括(但不限于)Aerosil R972二氧化硅(Degussa)、CAB-O-SIL EH-5二氧化硅(Cabot)、OX-50二氧化硅(Degussa)、COSM055(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(日本))、P-500亲水性二氧化硅(Catalyst&ChemicalInd.Co.Ltd(日本))和TS5二氧化硅(Cabot)。此外，可用于用二氧化硅进行干包衣的合适装置包括(但不限于)Comil(U3 Quadro Comil of Quadro Pennsylvania，U.S.)、LabRAM(Resodyne Minnesota，U.S.)、Magnetically Assisted Impact Coater(MAIC，AvekaMinnesota，U.S.)和Fluid Energy Mill(FEM，Qualification Micronizer of SturtevantMassachusetts U.S.)。

药物组合物可通过将药物混悬液定量加入到预成型泡罩包装中来制备。在一些实施方案中，冷冻干燥的经口崩解片剂可通过将混悬液定量加入到泡罩包装中来制备。在一些实施方案中，定量泵按体积泵送，但该过程按重量控制。因此，为了确保从一个剂型到下一剂型的含量均匀性，可控制定量过程，使得定量混悬液的体积-重量百分比是一致的。例如，体积-重量百分比可在10％内、在8％内、在6％内、在5％内、在4％内、在3％内、在2％内、在1.5％内、在1％内、在0.5％内或在0.25％内一致。在一些实施方案中，定量药物混悬液的重量是在目标重量的10％内、8％内、6％内、5％内、4％内、2.5％内、2％内、1.5％内、1％内、0.5％内或0.25％内。另外，药物混悬液的粘度应保持足够低以易于定量给料。如上所述，药物混悬液的高粘度可导致定量给料期间的泵滞塞。

包衣材料的水不溶性材料也可为包含平均粒度小于布洛芬的平均粒度的颗粒。例如，水不溶性材料可包含约1-20μm、约1-12μm、约2-10μm、约5-12μm或约5-6μm的平均粒度。在一些实施方案中，水不溶性材料可比布洛芬小约十倍，以实现有序混合和包覆。包衣材料的水不溶性材料可在机械应力和/或升高温度下变形。包衣材料或药物组合物可包含5至70％w/w、10至60％w/w、10至50％w/w、10至40％w/w、10至35％w/w或15至30％w/w水不溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含超过5％w/w、超过10％w/w、超过15％w/w、超过20％w/w、超过25％w/w、超过30％w/w、超过35％w/w或超过40％w/w水不溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含少于70％w/w、少于60％w/w、少于50％w/w、少于45％w/w、少于40％w/w、少于35％w/w或少于30％w/w水不溶性材料。合适的水不溶性材料的实例包括(但不限于)乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、聚酰胺蜡和/或合成蜡。

在一些实施方案中，机械能和/或热能可用于使一种或多种水不溶性材料、水溶胀性材料和/或水不溶性材料变形。例如，可使用PharmaRAM II声学混合器、RAM5 Pharma混合器或RAM55 Pharma混合器(Resodyn混合器)对功能性包衣布洛芬施加机械应力。在这种声学混合过程期间，包衣布洛芬可暴露于高达100倍的重力(100G加速度)下。这些高力引起颗粒-颗粒碰撞，其产生呈热形式的能量，其可用于使API上的一种或多种水不溶性材料、水溶胀性材料和/或水不溶性材料变形。

然而，上述包覆过程还可产生“松散的”或“游离的”包衣材料颗粒。图2是无包衣API颗粒的SEM图像图3是包衣API颗粒312的SEM图像。“松散的”或“游离的”包衣材料颗粒314不与包衣API颗粒312结合。

一旦筛分，可将包衣布洛芬混合到基质溶液/混悬液中以形成药物混悬液(例如包衣布洛芬加基质溶液/混悬液)并按重量定量加入到预成型泡罩包装的袋中以形成药物混悬液的等分试样。一旦定量给料，具有药物混悬液的等分试样的泡罩包装在零下条件下冷冻。将定量药物混悬液的冷冻等分试样保持冷冻，直至其准备好冷冻干燥，在此期间去除药物混悬液的溶剂以形成药物组合物。

基质溶液/混悬液可包括基质形成剂、结构形成剂和溶剂。例如，基质形成剂可包括任何水溶性或水分散性材料，其对于功能性包衣布洛芬是药理学上可接受的或惰性的。在一些实施方案中，基质形成剂可为多肽，例如明胶。明胶可至少部分水解(通过在水中加热)。其他合适的基质形成剂材料包括(但不限于)多糖，例如水解的聚葡萄糖、糊精、和海藻酸盐、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和/或阿拉伯树胶。在一些实施方案中，药物组合物(例如经口崩解片剂)中的基质的量可为1-30％w/w。在一些实施方案中，基质的量可少于30％w/w、少于25％w/w、少于20％w/w、少于15％w/w、少于10％w/w、少于5％w/w或少于3％w/w。在一些实施方案中，基质的量可超过1％w/w、超过3％w/w、超过5％w/w、超过10％w/w、超过15％w/w、超过20％w/w或超过25％w/w。

在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可为约0.1至10％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可包括1.0至8.0％w/w或2.0至5.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过4.5％w/w、超过5.0％w/w或超过8.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可包括少于10％w/w、少于8.0％w/w、少于6.0％w/w、少于5.0％w/w、少于4.0％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w或少于1.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的基质形成剂的量可为约3-15％w/w、约4-10％w/w或约4-7％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的基质形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过6.0％w/w、超过7.0％w/w、超过8.0％w/w、超过9.0％w/w、超过10.0％w/w、超过11.0％w/w、超过12.0％w/w、超过13.0％w/w或超过14.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的基质形成剂的量可包括少于15％w/w、少于14.0％w/w、少于13.0％w/w、少于12.0％w/w、少于10.0％w/w、少于9.0％w/w、少于8％w/w、少于7％w/w、少于6％w/w、少于5％w/w或少于4.0％w/w。

基质的结构形成剂或增积剂可包括糖。例如，合适的结构形成剂包括(但不限于)甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、甘氨酸、环糊精或其组合。结构形成剂可在冷冻干燥中用作增积剂，因为其结晶以提供冷冻干燥剂型的结构坚固性。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液中的结构形成剂的量可为约0.1至10％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可包括1.0至8.0％w/w或1.5至5.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w或超过8.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可包括少于10％w/w、少于8.0％w/w、少于6.0％w/w、少于5.0％w/w、少于4.0％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w或少于1.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可为约3-15％w/w、约4-10％w/w或约4-7％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过6.0％w/w、超过7.0％w/w、超过8.0％w/w、超过9.0％w/w、超过10.0％w/w、超过11.0％w/w、超过12.0％w/w、超过13.0％w/w或超过14.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可包括少于15％w/w、少于14.0％w/w、少于13.0％w/w、少于12.0％w/w、少于10.0％w/w、少于9.0％w/w、少于8％w/w、少于7％w/w、少于6％w/w、少于5％w/w或少于4.0％w/w。

在一些实施方案中，基质溶液/混悬液和药物混悬液可包括粘度调节剂。例如，根据本文提供的实施方案的粘度调节剂可包括植物胶，例如黄原胶、藻胶、瓜尔胶或刺槐豆胶；蛋白质，例如胶原或明胶；糖，例如琼脂、羧甲纤维素、果胶或卡拉胶；淀粉，例如竹芋淀粉、玉米淀粉、片栗(Katakuri)淀粉、马铃薯淀粉、西米或木薯淀粉；和/或其他合适的粘度调节剂。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中的粘度调节剂的量可为0至0.2％w/w或0.01至0.1％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中的粘度调节剂的量可大于0.01％w/w、大于0.03％w/w、大于0.05％w/w、大于0.07％w/w、大于0.1％w/w、大于0.12％w/w、大于0.15％w/w或大于0.17％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中的粘度调节剂的量可少于0.2％w/w、少于0.18％w/w、少于0.15％w/w、少于0.12％w/w、少于0.1％w/w、少于0.08％w/w、少于0.06％w/w或少于0.03％w/w。

基质溶液/混悬液和药物混悬液的溶剂可为水，但混悬液溶液还可包括共溶剂。在一些实施方案中，溶剂可为乙醇、醇、异丙醇、其他低级烷醇、水(例如，纯化水)或其组合。例如，合适溶剂和/或共溶剂可为醇，例如叔丁醇。在一些实施方案中，药物混悬液的余量为溶剂(即Q.S.100％)。

基质溶液/混悬液和药物混悬液还可含有额外的药学上可接受的剂或赋形剂。此类额外的药学上可接受的剂或赋形剂包括(但不限于)糖、无机盐(例如氯化钠和铝硅酸盐)、改性淀粉、防腐剂、抗氧化剂、粘度增强剂、着色剂、矫味剂、pH调节剂、甜味剂、掩味剂和其组合。合适的着色剂可包括红色、黑色和黄色氧化铁和FD&C染料(例如2号FD&C蓝和40号FD&C红)和其组合。合适的矫味剂可包括薄荷味、树莓味、甘草味、橙味、柠檬味、葡萄柚味、焦糖味、香草味、樱桃味和葡萄味矫味剂以及这些的组合。合适的pH调节剂可包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸、氢氧化钠(例如，3％w/w氢氧化钠溶液)和其组合。合适的甜味剂可包括阿斯巴甜、acesulfameK和索马甜和其组合。合适的掩味剂可包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物、吸附物或微囊封活性物和其组合。如果需要，本领域技术人员可容易地确定这些各种额外赋形剂的合适量。

最小化和/或防止包衣布洛芬的包衣材料的团聚

下文阐述制备包含布洛芬的药物组合物的方法，其使过量包衣材料的量和/或过量包衣材料在储存时的团聚量最小化。

根据一些实施方案的方法包括去除过量包衣材料颗粒以最小化和/或防止药物产品中包衣材料的团聚。在一些实施方案中，方法可包括筛分原始布洛芬和/或包衣布洛芬。具体来说，所提供的方法可包括筛分布洛芬和/或包衣布洛芬以去除任何不期望颗粒，例如过量包衣材料颗粒。根据所公开的实施方案的筛分工艺可帮助防止和/或最小化可不利地影响最终产品的崩解时间和/或溶解速率的包衣材料团聚的可能性。方法还可包括优化所述过程的包衣和/或定量比率。

根据本文所述的实施方案的用于最小化和/或防止包衣材料颗粒的团聚的方法可应用于用于包覆布洛芬的干式无溶剂混合方法。因此，下文在用于包覆布洛芬的一种或多种干式无溶剂混合方法的上下文中阐述所提供的方法。然而，还可使用包覆/囊封工艺的其他变化形式。例如，可使用糖包衣、膜包衣、微囊封的其他变化形式、压缩包衣、干式包衣的其他变化形式、熔融包衣、浸渍包衣、旋转模头包衣、静电包衣和/或其他合适类型的包衣。

通常，用于包覆布洛芬的无溶剂混合方法包括将包衣材料与布洛芬混合以制备包衣布洛芬。然后对包衣布洛芬施加机械和/或热应力，使可变形包衣材料变形，产生包围布洛芬的连续膜。然后将包衣布洛芬与基质溶液/混悬液混合以形成药物混悬液。可将包含包衣布洛芬的药物混悬液定量加入到预成型模具(例如泡罩包装)中，并且进一步处理以产生可分配的药物组合物(例如冻干物、薄片、片剂等)。

然而，在储存最终产品(即药物组合物)时，任何未与包衣布洛芬结合的过量包衣材料颗粒都可团聚。团聚的量和/或严重程度可随时间增加。过量包衣材料的团聚可增加药物产品的崩解时间和/或降低药物产品的溶解速率，并且不利地影响包衣材料的任何功能特性。增加的崩解时间还可导致不可接受的体内分散和口感特征。

因此，已发现，通过筛分包衣布洛芬，可去除过量包衣材料，从而使过量包衣材料在储存时的团聚量最小化。此外，一些实施方案包括优化包衣比率(包衣材料的量与无包衣布洛芬的量的比率)和优化定量比率(包衣布洛芬的量与包含所有其他非活性成分的水溶液基质的量的比率)还可使过量包衣材料颗粒的团聚最小化。

本文提供的实施方案可应用于使用干式无溶剂工艺产生的包衣布洛芬。根据本文所述的实施方案的一些混合方法包括用掩味包衣对布洛芬进行包覆。此类包衣可控制口腔可分散药物组合物的崩解时间和/或溶解速率，使得在口服施用时，当布洛芬在口中时的最初几分钟内延迟或显著降低布洛芬的释放，但在吞咽后口服施用起30分钟内释放令人满意的量的布洛芬。(例如，布洛芬的令人满意的量可为无包衣下将释放的布洛芬量的90％)。美国专利第9,107,851号(′851专利)涉及用于包覆药物成分的示例干式无溶剂方法，所述专利的全文通过引用并入本文。

然而，还可使用包衣/囊封方法的其他变化形式。例如，可使用糖包衣、膜包衣、微囊封的其他变化形式、压缩包衣、干式包衣的其他变化形式、熔融包衣、浸渍包衣、旋转模头包衣、静电包衣和/或其他合适类型的包衣。

另外，如本文所提供的具体数据与崩解时间有关。然而，崩解时间与溶解速率成反比。因此，数据还固有地提供关于溶解速率的信息。崩解时间可根据美国药典所述的方法(崩解701)来测量。在一些实施方案中，崩解时间可为2-30秒或5-20秒。在一些实施方案中，崩解时间可少于30秒、少于25秒、少于20秒、少于15秒、少于10秒或少于5秒。在一些实施方案中，崩解时间可大于2秒、大于5秒、大于10秒、大于15秒、大于20秒或大于25秒。类似地，溶解速率还可根据美国药典所述的方法(溶解711)来测试。

在一些实施方案中，可在包衣工艺之前对原始布洛芬进行筛分以获得较窄的粒度范围。例如，可对原始布洛芬进行筛分以去除过大的颗粒和/或去除过小的颗粒。在一些实施方案中，可使用多于一个筛网以去除某些颗粒。例如，筛分装置可包括一系列两个或更多个筛网，以根据筛网的大小去除特定大小的颗粒。筛可并入真空转移系统以将颗粒运送通过装置的一系列筛网。另外，筛分装置中可并入超声波探头以改善材料流动并使加工期间筛网的堵塞最小化。

在一些实施方案中，可使用30μm至500μm、50μm至450μm、100μm至400μm、150μm至350μm或200μm至300μm的筛孔大小对原始布洛芬进行筛分。在一些实施方案中，可使用小于500μm、小于450μm、小于400μm、小于350μm、小于300μm、小于250μm、小于200μm、小于150或小于100μm的筛孔大小对原始布洛芬进行筛分。在一些实施方案中，可使用大于30μm、大于50μm、大于100μm、大于150μm、大于200μm、大于250μm、大于300μm、大于350μm或大于400μm的筛孔大小对原始布洛芬进行筛分。

一旦布洛芬已由包衣材料包覆而产生包衣布洛芬，可对包衣布洛芬进行筛分以去除过量包衣材料和残余微细布洛芬，其可未被包覆、部分包覆或被包覆。过量包衣材料可包括任何未与包衣布洛芬结合的包衣材料颗粒在储存最终药物产品时，任何过量包衣材料都可团聚。例如，在过量包衣颗粒和已经与布洛芬结合的包衣颗粒之间可发生融合，从而防止原本将有助于单位或片剂的崩解或包衣布洛芬的溶解的介质进入。因此，过量包衣材料的团聚可引起施用时崩解时间增加和/或溶解速率降低。

然而，已确定，从包衣布洛芬中筛分出过量包衣材料的方法可使包衣材料的团聚最小化并维持最终产品的初始崩解时间和/或溶解速率。筛分工艺可为分批的或连续的。另外，除了上述对原始布洛芬实施的筛分工艺之外或代替上述对原始布洛芬实施的筛分工艺，可实施这种筛分工艺。在一些实施方案中，无包衣的原始布洛芬与包衣布洛芬的筛分工艺参数可不同。

在一些实施方案中，可对包衣布洛芬进行筛分以去除平均粒度小于期望平均包衣布洛芬粒度的包衣材料颗粒。在一些实施方案中，可使用多于一个筛网以去除某些颗粒。例如，筛分装置可包括一系列两个或更多个筛网，以根据筛网的大小去除特定大小的颗粒。筛可并入真空转移系统以将颗粒递送至装置的一系列筛网。另外，筛分装置中可并入超声波探头以改善材料流动并使处理期间筛网的堵塞最小化。可包括助流剂(例如二氧化硅)以促进移动穿过筛。例如，用于包覆布洛芬的包衣材料可包含助流剂。相反，原始布洛芬可不具粘性并且在筛分期间不需要助流剂的帮助。筛分工艺可为分批工艺或连续工艺。

在一些实施方案中，可使用30μm至500μm、50μm至450μm、100μm至400μm、150μm至350μm或200μm至300μm的筛孔大小对原始布洛芬进行筛分。在一些实施方案中，可使用小于500μm、小于450μm小于400μm、小于350μm、小于300μm、小于250μm、小于200μm、小于150或小于100μm的筛孔大小对原始布洛芬进行筛分。在一些实施方案中，可使用大于30μm、大于50μm、大于100μm、大于150μm、大于200μm、大于250μm、大于300μm、大于350μm或大于400μm的筛孔大小对原始布洛芬进行筛分。

可优化包衣比率(即包衣材料的量与无包衣布洛芬的量的比率)以最小化和/或防止过量包衣材料的团聚。例如，在一些实施方案中，包衣比率可在5-85％或10-50％w/w包衣材料对15-95％或50-90％w/w无包衣布洛芬的范围内。在一些实施方案中，包衣材料的量可少于80％w/w、少于70％w/w、少于60％w/w、少于50％w/w、少于40％w/w、少于30％w/w、少于20％w/w或少于10％w/w。在一些实施方案中，包衣材料的量可超过5％w/w、超过10％w/w、超过20％w/w、超过30％w/w、超过40％w/w、超过50％w/w、超过60％w/w或超过70％w/w。在一些实施方案中，无包衣布洛芬的量可少于95％w/w、少于85％w/w、少于75％w/w、少于65％w/w、少于55％w/w、少于45％w/w、少于35％w/w或少于25％w/w。在一些实施方案中，无包衣API的量可超过20％w/w、超过30％w/w、超过40％w/w、超过50％w/w、超过60％w/w、超过70％w/w、超过80％w/w或超过90％w/w。

可优化定量比率(即，包衣布洛芬的量与包含所有非活性成分的基质溶液/混悬液的量的比率)以最小化和/或防止过量包衣材料的团聚。例如，在一些实施方案中，定量比率可在5-60％w/w包衣布洛芬对40-95％w/w基质溶液/混悬液的范围内。在一些实施方案中，定量比率可包括少于60％w/w、少于50％w/w、少于40％w/w、少于30％w/w、少于20％w/w或少于10％w/w包衣布洛芬。在一些实施方案中，定量比率可包括超过5％w/w、超过10％w/w、超过20％w/w、超过30％w/w、超过40％w/w或超过50％w/w包衣布洛芬。在一些实施方案中，定量比率可包括少于95％w/w、少于90％w/w、少于80％w/w、少于70％w/w、少于60％w/w或少于50％w/w基质溶液/混悬液。在一些实施方案中，定量比率可包括超过40％w/w、超过50％w/w、超过60％w/w、超过70％w/w、超过80％w/w或超过90％w/w基质溶液/混悬液。

保持通过干式无溶剂混合方法产生并混合到混悬液中的功能性包衣布洛芬

本文提供的药物组合物和制备药物组合物的方法可包括在包衣工艺中添加疏水性气相二氧化硅以提供包围功能性包衣布洛芬的功能性包衣(或“第一包衣”)和/或部分或完全包埋于其中的保护层。添加这种疏水性气相二氧化硅层(或“第二层”)可为功能性包衣布洛芬的第一包衣层提供保护层，并且可使第一包衣层受到将功能性包衣布洛芬混合到药物混悬液中所需的剪切力的侵蚀最小化。

通常，用于包覆布洛芬的无溶剂混合方法包括将包衣材料与布洛芬混合以产生功能性包衣布洛芬。然后对功能性包衣布洛芬施加机械和/或热应力，以使可变形包衣材料变形，从而产生包围布洛芬的连续膜。然后将功能性包衣布洛芬与基质溶液或混悬液混合以形成药物混悬液。可将包含功能性包衣布洛芬的药物混悬液定量加入到预成型模具(例如泡罩包装)中，并进一步处理以制备可分配的药物组合物(例如冻干物、薄片、片剂等)。在一些实施方案中，可分配的药物组合物可为口腔可分散的产品。理想地，最终可分配药物组合物中的布洛芬的最小量(如果有的话)在口服施用的最初几分钟内溶解。布洛芬释放的这种延迟或显著降低使得当口腔可分散产品在患者口中时布洛芬的味道被掩蔽。相反，一旦药物组合物通过胃肠道，布洛芬就可释放。

然而，当将功能性包衣布洛芬混合到基质溶液/混悬液中时，将颗粒混合到基质溶液/混悬液中所需的剪切力可侵蚀布洛芬的功能性包衣。包衣的侵蚀可破坏或损害功能性包衣的性质。例如，功能性包衣的侵蚀可破坏或损害功能性包衣的任何掩味特性，并允许布洛芬在口腔中经历溶解。

因此，已发现疏水性气相二氧化硅以及用作功能性包衣布洛芬的助流剂以帮助下游加工，还可用于提供包围功能性包衣布洛芬和/或部分或完全包埋于其中的疏水性屏障层。具体来说，由疏水性气相二氧化硅形成的疏水性屏障层可在药物混悬液的制备和功能性包衣布洛芬的其他下游加工期间保护功能性包衣布洛芬的一个或多个下伏包衣。因此，根据本文所述的一些实施方案的布洛芬可具有第一功能性包衣和第二保护性包衣。

然而，本文提供的一些药物组合物和制备药物组合物的方法可不仅包括第一包衣和第二包衣。例如，一些药物组合物和其制备方法可包括三个、四个、五个、六个或更多个包衣。因此，本文所用的术语“第一包衣”和“第二包衣”不应狭义地解释。如本文所用，术语“第一包衣”是指布洛芬的功能性包衣，并且“第二包衣”是指包含二氧化硅的保护性包衣。在一些实施方案中，功能性包衣布洛芬可在“第一包衣”与“第二包衣”之间具有一个或多个包衣层。在一些实施方案中，功能性包衣布洛芬可在布洛芬与“第一包衣”之间具有一个或多个包衣层。在一些实施方案中，功能性包衣布洛芬可在“第二包衣”的顶部具有一个或多个包衣层。

一旦制备功能性包衣布洛芬，可将其混合到基质/混悬液溶液中以形成用于给药的药物混悬液。将功能性包衣布洛芬混合到基质溶液/混悬液中可侵蚀功能性包衣布洛芬的功能性包衣。在一些实施方案中，为了使这种侵蚀最小化，可使用疏水性气相二氧化硅以形成包围功能性包衣布洛芬和/或部分包埋和/或包埋于其中的第二包衣层。

然而，用疏水性气相二氧化硅包覆稍后将混合到基质溶液/混悬液中的功能性包衣布洛芬(即，至少包含第一包衣的布洛芬，如上所述)并非自然直观的。如上所述，为了产生根据本文所述实施方案的口腔可分散药物组合物，将功能性包衣布洛芬混合到包含基质形成剂、结构形成剂和溶剂(通常为水)的基质溶液/混悬液中，以形成药物混悬液。然而，疏水性材料自然地抵抗混合到基质溶液/混悬液中。因此，可假定疏水性气相二氧化硅将增加功能性包衣布洛芬和基质溶液/混悬液之间的界面张力，从而增加将功能性包衣布洛芬并入基质溶液/混悬液中的难度并且潜在地引起药物混悬液的相分离。

有趣的是，已确定疏水性气相二氧化硅可用于包覆功能性包衣布洛芬，以保持第一功能性包衣而基本上不干扰功能性包衣布洛芬并入基质溶液/混悬液中。如上所述，基质溶液/混悬液中的疏水性物质，例如上述基质溶液/混悬液中用疏水性气相二氧化硅覆盖的功能性包衣布洛芬，特征性地展现疏水性物质与基质溶液/混悬液之间的相对高的表面张力。因此，疏水性功能性包衣布洛芬与基质溶液/混悬液之间的表面张力也可能相对较高。

然而，如下文所论述，基质溶液/混悬液可包含基质形成剂，例如明胶。一些基质形成剂(包括明胶)是温和的表面活性剂，这意味着其可降低两种物质之间的表面张力。因此，据认为展现表面活性剂样行为的基质形成剂可降低功能性包衣布洛芬与基质溶液/混悬液之间的表面张力，这进而允许将功能性包衣布洛芬并入基质溶液/混悬液中，而同时维持疏水性气相二氧化硅包衣层对功能性包衣布洛芬的第一功能性包衣的保护特性。包含疏水性气相二氧化硅的这种第二包衣层可为功能性包衣布洛芬的下伏第一包衣提供疏水性屏障，以保护下伏第一包衣免于将功能性包衣布洛芬混合到药物混悬液中所需的剪切力。通过用包含疏水性气相二氧化硅的疏水性屏障包覆功能性包衣布洛芬，可保护下伏(第一)包衣免受侵蚀。此外，根据所述方法使用疏水性气相二氧化硅可防止基质溶液/混悬液穿透包衣到达布洛芬。

在正常的处理条件下，在无疏水性气相二氧化硅包衣层的情况下，在将功能性包衣布洛芬混合到基质溶液/混悬液中所需的剪切力下，功能性包衣布洛芬的包衣会随时间而被侵蚀。然而，从功能性包衣布洛芬首次混合到基质溶液/混悬液中起，可存在两小时或更多个小时的“处理窗口”，其中包衣可保持完整并且其功能性可保持不受损。这种“处理窗口”的确切时间可变并且可取决于功能性包衣布洛芬的各种组分的组成、基质溶液/混悬液的组成、用于制备功能性包衣布洛芬的包衣的材料的量和/或布洛芬的物理化学性质。然而，利用具有包含气相二氧化硅的第二包衣的功能性包衣布洛芬，这种“处理窗口”可延长。

在一些实施方案中，药物组合物或包衣布洛芬可包含0.5至35％w/w疏水性气相二氧化硅。在一些实施方案中，药物组合物或包衣布洛芬可包含0.5至20％w/w、0.5至10％w/w或0.5至5％w/w疏水性气相二氧化硅。在一些实施方案中，药物组合物或包衣布洛芬可包含超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过1.5％w/w、超过2.0％w/w、超过2.5％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过10％w/w、超过15％w/w、超过20％w/w、超过25％w/w或超过30％w/w疏水性气相二氧化硅。在一些实施方案中，药物组合物或包衣布洛芬可包含少于35％w/w、少于25％w/w、少于15％w/w、少于10％w/w、少于5.0％w/w、少于4.0％w/w、少于3.5％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w或少于1.0％w/w疏水性气相二氧化硅。疏水性气相二氧化硅可为Aerosil R972二氧化硅(Degussa)、CAB-O-SIL EH-5二氧化硅(Cabot)、OX-50二氧化硅(Degussa)、COSM055(Catalyst&ChemicalInd.Co.Ltd(日本))、TS5二氧化硅(Cabot)和/或其他合适类型的二氧化硅中的任一者。

包含疏水性气相二氧化硅的保护层的有效性可通过测量药物混悬液中的功能性包衣布洛芬随时间的粒度来确定。如果疏水性气相二氧化硅有效保持包衣，则功能性包衣布洛芬的粒度可随时间保持恒定或几乎不降低。如果无效，则功能性包衣布洛芬的粒度可随时间更显著地减小。功能性包衣颗粒的粒度可使用激光衍射、颗粒分析仪(例如MalvernMastersizer)或用于分析细颗粒的任何其他合适构件来测量。

包含疏水性气相二氧化硅的保护层的有效性还可通过对功能性包衣布洛芬执行溶解测试来确定。如果疏水性气相二氧化硅有效保持包衣，则在溶解测试中，功能性包衣布洛芬随时间的释放量(例如，释放百分比)将较慢。如果无效，则功能性包衣布洛芬随时间的释放量将更大。功能性包衣颗粒的释放量可使用溶解测试、分光光度分析仪(例如PionMicroDISS Profiler)或用于执行溶解测试的任何其他合适构件来测量。

最小化包含布洛芬的混悬液的曝气

本文提供的实施方案可包括向基质溶液/混悬液中添加包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物。具体来说，本文提供的药物混悬液的实施方案可包括包含萜烯和/或萜品醇的液体矫味剂。在一些实施方案中，液体矫味剂可包括萜烯柠檬烯。当将混悬液注入模具中时，特定化学化合物并且具体地包含柠檬烯的液体矫味剂的添加，可使混悬液的曝气最小化，增加混悬液的均质性，并且改善剂量重量精度。如本文所用，“剂量重量精度”和相关术语是指将药物混悬液精确地分配至预成形模具中的能力。定量药物混悬液的剂量重量精度可取决于多个变量，包括但不限于均质性、粘度、化学组分、给药仪器等。

如上所述，由于药物混悬液的高粘度，防曝气和/或最小化曝气的传统机械方式尚未发现有成功的。例如，对药物混悬液施加真空可引起混悬液的高度上升，这是因为粘性混悬液“抓握”在夹带的空气上。挥发性制剂组分也可在真空处理期间损失。此外，传统防曝气剂(例如乙醇或西甲硅油乳液)类似地不能有效地对混悬液防曝气。

因此，已发现，当将疏水性包衣布洛芬混合到基质溶液/混悬液中时，一些化学化合物并且特别是包含萜烯和/或萜品醇(例如柠檬烯)的液体矫味剂可使药物混悬液的曝气最小化。通过使曝气最小化，疏水性包衣布洛芬更有效和高效地分散在整个药物混悬液中。这种增加的分散可增加药物混悬液的均质性、剂量重量精度以及最终产品的含量均匀性。

如上所述，将疏水性包衣布洛芬混合到基质溶液/混悬液中可在液体中产生夹带的空气或气泡。由于包衣布洛芬是疏水的，因此其通常对基质溶液/混悬液具有低亲和力。因此，疏水性包衣布洛芬并非容易地与基质溶液/混悬液缔合和分散至基质溶液/混悬液中，而是优选与夹带的空气缔合。在许多流体中，气泡通常行进至流体的表面并且在上方的空气中消失。然而，由于疏水性包衣布洛芬对夹带的空气具有亲和力，因此疏水性包衣布洛芬“抓握”在气泡上，从而防止其进行至表面并释放至流体上方的空气中。这使得药物混悬液变得曝气。药物混悬液的曝气可引起相分离，并且因此引起非均质混悬液。在暴露于由定量泵引入的剪切力时，相分离也可变得加剧。当通过定量泵时，非均质药物混悬液可引起泵滞塞，从而导致剂量重量不精确并且整个最终产品缺乏均匀性以及由于停机而导致生产效率差。

另外，由于疏水性包衣布洛芬的高负载(即，多达50wt.％疏水性包衣布洛芬)，包含疏水性包衣布洛芬的药物混悬液可具有高粘度。如上所述，在将疏水性包衣布洛芬在线混合到混悬液中期间，将空气夹带至药物混悬液中甚至可进一步增加药物混悬液的粘度。因此，不仅混悬液的相分离和非均质性不利地影响最终产品的剂量重量精度和均匀性，而且增加的粘度也不利地影响最终产品的剂量重量精度和均匀性。

有趣的是，已发现某些化学化合物在添加至基质溶液/混悬液中时可使包含疏水性包衣布洛芬的药物混悬液的曝气最小化。特别是，根据本文提供的一些实施方案的包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物可使由疏水性包衣布洛芬在线混合到基质溶液/混悬液中引起的药物混悬液中夹带的空气量最小化。例如，包含含有萜烯和/或萜品醇的液体矫味剂的混悬液即使以相对低的浓度也可使药物混悬液的曝气最小化。具体来说，已发现，包含一种或多种包含柠檬烯的液体矫味剂的基质溶液/混悬液可使疏水性包衣布洛芬的在线混合期间的药物混悬液中的曝气最小化。包括萜烯和萜品醇的其他化学化合物也已显示在使药物混悬液的曝气最小化方面是成功的。例如，包括萜烯(例如柠檬烯、香芹酮、律草烯、紫杉二烯和角鲨烯)的化学化合物可适于使药物混悬液的曝气最小化。萜品醇也可为合适的防曝气剂。在一些实施方案中，纯萜烯和/或纯萜品醇可用作防曝气剂。在一些实施方案中，包含萜烯和/或萜品醇的液体矫味剂可用作防曝气剂。在一些实施方案中，包含萜烯和/或萜品醇的其他合适化学化合物可用作防曝气剂。

一些包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物、例如一些液体矫味剂所面临的一个挑战在于它们往往是相对油性的。与常规油和水一样，这些油性化学化合物可能不容易分散至基质溶液/混悬液中。然而，如下文所论述，根据本文实施方案的基质溶液/混悬液可包括明胶作为基质形成剂。明胶本身是温和的表面活性剂。表面活性剂可降低两种材料之间的表面张力。因此，在一些实施方案中，基质溶液/混悬液的明胶可降低油性化学化合物与基质溶液/混悬液之间的表面张力。这可允许将油性化合物(例如液体矫味剂)充分并入基质溶液/混悬液中。

在正常处理条件下，在不使用包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物的情况下，由于将疏水性包衣布洛芬混合到基质溶液/混悬液中以形成药物混悬液所需的剪切力，疏水性包衣布洛芬的包衣随时间被侵蚀。然而，存在两个或更多个小时的“处理窗口”，其中包衣保持显著的功能性。对于每个产品，这种“处理窗口”的确切时间可变，并且可取决于疏水性包衣布洛芬的组分的组成、基质溶液/混悬液的组成、用于制备疏水性包衣布洛芬的材料的量、布洛芬的物理化学性质和/或混合条件。不幸的是，在包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物的存在下，由于这些化学化合物与疏水性包衣布洛芬的包衣之间的相互作用，这种“处理窗口”可显著减小。这些相互作用可损害包衣的功能特性。例如，液体矫味剂与疏水性包衣布洛芬的包衣之间的相互作用可损害包衣的任何掩味功能。也就是说，已发现，存在阈值化学化合物(即液体矫味剂)浓度，低于所述浓度，化学化合物不会显著损害包衣，但“处理窗口”没有减小太多以至于疏水性包衣布洛芬的包衣会显著侵蚀。因此，包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物的这种最佳量充分地使药物混悬液的曝气最小化，从而产生可精确地定量加入到模具中以产生均匀的最终产品的均质药物混悬液。

另外，包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物并且具体地包含柠檬烯的液体矫味剂具有降低药物混悬液的凝固点的可能性，这可导致通过冷冻干燥进一步处理的产品的熔融缺陷。特别是，柠檬烯具有-74℃的凝固点。然而，在制备所公开的产品期间未观察到熔融缺陷，并且因此至少一些包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物不影响药物混悬液，使得下游冷冻和冷冻干燥过程步骤受到不利影响。认为在目前情况下不存在熔融缺陷是由于混悬液的高固体含量，这即使在凝固点降低剂(即，柠檬烯)的存在下也有助于维持产品的结构。

根据本文所述的实施方案的基质溶液/混悬液组合物可包括基质形成剂、结构形成剂、防曝气剂、粘度调节剂和/或溶剂。

在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中包含萜烯和/或萜品醇(即，防曝气剂)的化学化合物的量可为0.001至5.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中包含萜烯和/或萜品醇(即，防曝气剂)的化学化合物的量可为1-5％w/w、1-4％w/w、1-3％w/w、1-2％w/w、0.05至3.0％w/w、0.1至2.0％w/w或0.5至1.0％w/w。在一些实施方案中，超过0.001％w/w、超过0.01％w/w、超过0.05％w/w、超过0.1％w/w、超过0.3％w/w、超过0.5％w/w、超过0.8％w/w、超过1.0％w/w、超过1.5％w/w、超过2.0％w/w、超过2.5％w/w、超过3.0％w/w、超过3.5％w/w、超过4.0％w/w或超过4.5％w/w的包含萜烯和/或萜品醇(即，防曝气剂)的化学化合物在基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中。在一些实施方案中，少于5.0％w/w、少于4.5％w/w、少于4.0％w/w、少于3.5％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w、少于1.0％w/w、少于0.8％w/w、少于0.6％w/w、少于0.3％w/w或少于0.1％w/w的包含萜烯和/或萜品醇(即，防曝气剂)的化学化合物在基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中。在一些实施方案中，合适的防曝气剂可包括橙味矫味剂、草莓味矫味剂、薄荷味矫味剂、树莓味矫味剂、甘草味矫味剂、橙味矫味剂、柠檬味矫味剂、酸橙味矫味剂、葡萄柚味矫味剂、焦糖味矫味剂、香草味矫味剂、樱桃味矫味剂、葡萄味矫味剂、混合水果味矫味剂、什锦水果味矫味剂或其任何组合。

最小化团聚实施例

实施若干试验以评估通过筛分从包衣布洛芬中去除过量包衣材料的有效性，并且优化包衣比率和定量比率。在各种条件下测量含有各种包衣布洛芬的药物组合物的崩解时间，以研究筛分过量包衣材料的作用。可合理地假设，去除过量包衣材料可使包衣材料的团聚最小化。优化包衣和定量比率也可有助于使包衣材料的团聚最小化。使团聚量最小化进而可有助于维持药物组合物和包衣布洛芬的期望崩解时间和/或溶解速率。因此，在以下实施例中，崩解时间用作评估团聚量的度量。在一些实施方案中，50℃加速分解数据可指示未筛分的过量包衣材料的存在。

另外，为以下实施例提供包衣比率和定量比率信息。包衣比率是指包衣材料的量与无包衣布洛芬的量的比率。定量比率是指包衣布洛芬的量与包含所有非活性成分的基质溶液/混悬液的量的比率。

实施例1：用巴西棕榈蜡以26∶74的包衣比率包覆布洛芬。使用40∶60的定量比率制备冷冻干燥的片剂。测试四个单独批次的片剂-在2个月时段内测试批次1-3，并且在6个月时段内测试批次4。这些批次的片剂各自在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的ICH(International Councilfor Harmonisation of Technical Requirements forPharmaceuticals for Human Use)稳定性条件下测试，并且在一个月和两个月时对批次1、2和3取样。另外，将每个批次暴露于50℃应力条件以提供每个研究的两周和四周时的加速数据。下表1提供包衣布洛芬的两个月研究的批次1-3的崩解时间数据。

表1.巴西棕榈蜡(定量比率40∶60)(2个月研究)

在布洛芬包覆后，批次2的包衣布洛芬的筛分很差。筛分的包衣布洛芬的显微镜检查(图4B)显示存在过量未结合的包衣材料。筛分的包衣布洛芬的显微镜检查还显示布洛芬的包覆很差。如表1最后一栏中所示，这个批次在40℃/75％RH稳定性测试条件下两个月后展现显著更长的崩解时间。(初始崩解时间小于两秒，并且两个月时的崩解时间几乎为15秒)。因此，这个结果支持以下假说：由于在储存期间未结合的包衣材料的团聚，在药物产品中存在过量的未结合的包衣材料导致崩解时间随时间延长(随着药物产品老化)。

相反，在布洛芬包覆后，充分筛分批次3的包衣布洛芬。筛分的包衣布洛芬的显微镜检查(图4C)显示布洛芬被充分包覆，这是因为不存在未结合的包衣材料。对于任何ICH稳定性条件，这个批次样品的崩解时间在两个月的时段内变化极小。(在整个两个月的研究中崩解时间在约一秒与约三秒之间波动)。这支持以下假说：通过例如筛分使过量的未结合的包衣材料的存在最小化将有助于防止在放置储存时、特别是在较高温度下随时间推移包衣材料在药物产品中的团聚。

在布洛芬包覆后，对批次1的包衣布洛芬进行筛分。对于初始时间数据点，批次1与批次2和3相比展现小于2秒的类似崩解时间。然而，在40℃/75％RH稳定性测试条件下两个月后，崩解时间增加至约7秒或更短。当在50℃下储存4周时，崩解时间增加至约10秒或更短。这表明这个批次的筛分工艺未显著去除过量包衣材料，因此存在残余未结合的包衣材料。批次2经历甚至更多的未结合的包衣材料，并且在储存时比批次1更大程度地团聚。筛分的包衣布洛芬的显微镜检查(图4A)显示布洛芬颗粒被残余量的存在的未结合的包衣材料适度良好地包覆。

下表2显示包衣布洛芬(即批次4)的六个月研究的崩解时间数据。

表2.巴西棕榈蜡(定量比率40∶60)(6个月研究)

在布洛芬包覆后，对批次4的包衣布洛芬进行筛分。表2的批次4在整个六个月研究的持续时间内未显示崩解时间的很大变化。批次4的初始崩解时间为约五秒，并且25℃/60％RH样品的最终崩解时间为约两秒；30℃/65％RH样品为约两秒，并且40℃/75％RH样品为约两秒。然而，当在50℃下储存时，观察到增加。由于在40℃和更低的温度下储存的片剂中未观察到增加，这表明筛分已去除大部分未结合的过量包衣材料，但具有足够的残余量，当将片剂置于50℃时，所述残余量会团聚。显微镜检查(图4D)显示，筛分的包衣布洛芬显示布洛芬被残余量的未结合的包衣材料适度良好地包覆。

实施例2：用Sasol(合成)蜡以26∶74的理论包衣比率包覆布洛芬。包覆后，对包衣布洛芬进行筛分。使用40∶60的定量比率产生冷冻干燥的片剂并且在两个月内进行测试。布洛芬强度为200mg。在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的ICH稳定性条件下测试每个批次。另外，将样品暴露于50℃应力条件以提供研究期间的两周和四周时的加速数据。下表3提供包衣布洛芬的40∶60定量比率的两个月的研究的崩解时间数据。筛分的包衣布洛芬的显微镜检查(图4E)显示布洛芬被少量未结合的包衣材料适度良好地包覆。

表3.Sasol蜡(定量比率40∶60)布洛芬强度：200mg

表3的批次5未显示在研究的两个月期间崩解时间发生显著变化，在50℃加速条件下也未发生变化。具体来说，批次5的初始崩解时间为约三秒，并且对于所有三种ICH稳定性条件(25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH)在两个月时的崩解时间为约四秒。50℃加速条件下两周时的崩解时间为约三秒，并且4周时为约四秒。基于50℃数据，可存在少量残余的未结合的过量包衣材料。如果存在，则这种少量未结合的过量包衣材料不会在储存时引起显著量的团聚，这是因为崩解时间即使增加也不会增加太多。这与使用不同蜡的实施例1中的批次3相当。这2个实施例展现，如果通过筛分有效去除未结合的过量包衣材料，则可最小化或防止在储存时、特别是在较高温度下和在延长储存时段后药物产品中的包衣材料的团聚。

实施例3：用Sasol(合成)蜡以26∶74的理论包衣比率包覆布洛芬。包覆后，随后对包衣布洛芬进行筛分。使用50∶50的定量比率产生冷冻干燥的片剂并且在三个月内进行测试。布洛芬强度为200mg。如上文实施例1和2中，在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的ICH稳定性条件下测试每个批次。也将样品暴露于50℃应力条件以提供每个研究期间的两周和四周时的加速数据。下表4提供50∶50Sasol蜡包覆的布洛芬的三个月研究的数据。批次6的经筛分的包衣API的显微镜检查(图4F)显示布洛芬被充分包覆并且具有一些未结合的包衣材料。

表4.Sasol蜡(定量比率50∶50)布洛芬强度：200mg

在三个月的研究过程中，批次6和批次7都不显示崩解时间的显著变化。具体来说，批次6的样品的初始崩解时间为约一秒，并且三种ICH稳定性条件(25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH)中每一者的最终三个月的崩解时间为约两秒。批次6的两周和四周加速50℃条件下的崩解时间都为约两秒。

批次7的样品的初始崩解时间为约两秒，并且25℃/60％RH和30℃/65％RH ICH稳定性条件下的最后三个月崩解时间为约两秒。40℃/75％RH ICH稳定性条件的最后三个月的崩解时间为约三秒。两周和四周加速50℃条件下的崩解时间都为约五秒。50∶50的高包衣比率可增加未筛分时过量未结合的包衣材料的量。尽管两个批次都使用50∶50的较高定量比率，这意味着高负载的包衣布洛芬和任何未结合的过量包衣材料，这些数据推断包衣布洛芬的筛分工艺在去除未结合的过量包衣材料以使团聚最小化方面是有效的。

实施例4：用巴西棕榈蜡以22.5∶77.5和30∶70的理论包衣比率包覆布洛芬。使用30∶70的定量比率制备冷冻干燥的片剂，并且在2个月的时段内进行研究。布洛芬强度为200mg。将批料储存在40℃的烘箱中。在最初、第25天和2个月时间点测试片剂的崩解时间。下表5提供所述研究的崩解时间。显微镜检查未筛分的包衣布洛芬(图4G和图4H)和经筛分的包衣布洛芬(图4I和图4J)。布洛芬被充分包覆。经筛分样品不存在未结合的包衣材料。

表5.巴西棕榈蜡(定量比率30∶70)布洛芬强度：200mg

批次8-11显示，对于未筛分(批次8和10)或经筛分(批次9和11)的包衣布洛芬，使用30∶70的定量比率，在40℃下储存的片剂的崩解时间未随时间增加。这支持如下假说：通过降低定量比率，例如降低至30∶70，过量未结合蜡的量足够降低至可使过量未结合的材料在较高温度下储存时随时间的团聚最小化的水平。

上述实施例的结果的总体概述于表6中制表。

表6.批次1-11的结果的总体概述.

保持功能性包衣布洛芬实施例

实施例5：根据本文所述的实施方案，使用疏水性气相二氧化硅包覆功能性包衣布洛芬。具体来说，所使用的疏水性气相二氧化硅是Aerosil R972(“Aerosil”)。测试两种不同浓度的Aerosil R972-1.5％w/w和1.0％w/w。在6小时的保持时段内评估功能性包衣布洛芬的大小，在保持时段期间使其经受低剪切混合。

图5、图6和图7分别提供在6小时时段内d10粒度、d50粒度和d90粒度的评估。一般而言，以其d10表示的粒度意指在给定量的样品中10％的颗粒低于给定粒度。因此，以其d50表示的粒度意指在给定量的样品中50％的颗粒低于给定粒度，并且以其d90表示的粒度意指在给定量的样品中90％的颗粒低于给定粒度。

如图5中所示，较大浓度的二氧化硅(1.5％w/w)比较低浓度的二氧化硅(1.0％w/w)更有效地维持初始粒度，并因此维持包衣。具体来说，在6小时时段期间，包含1.5％w/wAerosil的功能性包衣布洛芬损失其初始大小的约30％，而包含1.0％w/w Aerosil的功能性包衣布洛芬损失其初始粒度的约80％。

图6展现，此外，较大浓度的二氧化硅(1.5％w/w Aerosil)比较低浓度的二氧化硅(1.0％w/w Aerosil)更有效地维持初始功能性包衣布洛芬粒度，并因此保持功能性包衣。具体来说，在6小时时段期间，包含1.5％w/w Aerosil的功能性包衣布洛芬损失其初始大小的几乎20％，而包含1.0％w/w Aerosil的功能性包衣布洛芬损失其初始功能性包衣API粒度的约45％。

图7还显示，较大浓度的二氧化硅(1.5％w/w Aerosil)比较低浓度的二氧化硅(1.0％w/w Aerosil)更有效地维持初始功能性包衣布洛芬粒度，并因此保持功能性包衣布洛芬的功能性包衣。具体来说，在6小时时段期间，包含1.5％w/w Aerosil的功能性包衣布洛芬损失其初始大小的几乎15％，而包含1.0％w/w Aerosil的功能性包衣布洛芬损失其初始粒度的约35％。

此外，随着功能性包衣布洛芬的粒度减小，出现包含5μm至20μm的粒度的单独颗粒群体，并且随时间增加。据认为这些颗粒是在包衣由于剪切力而侵蚀之前包埋于变形的连续包衣材料中的不可变形的包衣材料颗粒。因此，随着包衣侵蚀，并且功能性包衣布洛芬的粒度减小，这些较小颗粒的群体大小随着包围它们的变形包衣材料侵蚀而增加，从而导致这些不可变形颗粒从功能性包衣布洛芬释放。

总之这些试验表明，包覆功能性包衣布洛芬的1.5％w/w Aerosil可将“处理窗口”增加至约4小时，而非在无二氧化硅的情况下存在的2小时“处理窗口”。在混悬液中处理并包含含有1.5％w/w Aerosil的第二外包衣的前四小时内，功能性包衣布洛芬展现极少(如果有的话)包衣侵蚀。

实施例6：根据本文所述的实施方案，使用疏水性气相二氧化硅包覆功能性包衣布洛芬。具体来说，所使用的疏水性气相二氧化硅是Aerosil R972(“Aerosil”)。测试五种不同浓度的Aerosil R972-0.0％w/w、1.5％w/w、2.5％w/w、5.0％w/w和10.0％w/w。使用溶解测试(即0.01％SDS于pH 7.2磷酸盐缓冲液中的溶解介质，介质温度为37℃，并且介质体积为10ml(布洛芬))评估功能性包衣布洛芬的释放量。

图8和图9提供在5或30分钟的时段内对功能性包衣布洛芬执行的释放量的评估。一般而言，以其释放％表示的低体积溶解结果意指“x”重量％的所添加的材料已溶解至溶液中。

图8显示用巴西棕榈蜡和各种量的疏水性二氧化硅包覆的布洛芬的释放数据。如附图中所示，较大浓度的二氧化硅(高达10.0％w/w)比较低浓度的二氧化硅更有效地在溶解测试中提供较慢的释放速率，并且因此维持包衣。具体来说，在5分钟测试时段期间，包含10.0％w/w Aerosil的功能性包衣布洛芬(即，用巴西棕榈蜡包覆的布洛芬)在5分钟后展现1.5％释放，而包含0.0％w/w Aerosil的功能性包衣布洛芬展现24.9％释放。包含中等水平的Aerosil(即1.5％w/w、2.5％w/w和5.0％w/w)的功能性包衣布洛芬在5分钟后分别显示12.1％释放、7.4％释放和2.3％释放的溶解结果。

图9提供用Sasol(合成)蜡和各种水平的疏水性二氧化硅包覆的布洛芬的释放数据。图10还显示，较大浓度的二氧化硅(高达10.0％w/w)比较低浓度的二氧化硅更有效地在溶解测试中提供较慢的释放速率，并因此维持包衣。具体来说，在5分钟测试时段期间，包含10.0％w/w Aerosil的功能性包衣布洛芬(即，用合成蜡包覆的布洛芬)在5分钟后展现2.8％释放，而包含0.0％w/w Aerosil的功能性包衣布洛芬显示8.5％释放。包含中等水平的Aerosil(即1.5％w/w、2.5％w/w和5.0％w/w)的功能性包衣布洛芬在5分钟后分别产生4.3％释放、3.6％释放和2.4％释放的溶解结果。

最小化曝气实施例

包含萜烯和/或萜品醇的化学化合物在使曝气最小化方面的有效性可部分地通过测量药物混悬液中疏水性包衣布洛芬随时间的粒度来确定。如果化学化合物是有效的，则混悬液的曝气将足够低，并且疏水性包衣布洛芬的粒度将随时间保持恒定或几乎不降低。如果无效，则混悬液的曝气量将高于期望的曝气量，并且疏水性包衣布洛芬的粒度可随时间更显著地减小。通过测量混合容器中泡沫的高度来评价混悬液的曝气程度。功能性包衣颗粒的粒度可使用激光衍射、颗粒分析仪(例如Malvern Mastersizer)或用于分析细颗粒的任何其他合适构件来测量。

实施例7：通过将包衣布洛芬混合到含有不同水平柠檬烯、橙味矫味剂和草莓味矫味剂的基质溶液/混悬液中，制造一系列混悬液混合物。来自这些混悬液的泡沫的高度分别概述于表7、表8和表9中。

表7：来自含有不同水平的柠檬烯的混合物的泡沫的高度.

表8：来自含有不同水平的橙味矫味剂的混合物的泡沫的高度.

表9：来自含有不同水平的草莓味矫味剂的混合物的泡沫的高度.

表7和表8中的结果显示，以0.15％w/w和以上的水平添加柠檬烯和橙味矫味剂使曝气最小化。对于草莓(表9)，其还减少曝气，但未减少至相同程度。

实施例8：图10、图11和图12显示包含各种浓度的液体橙味矫味剂的药物混悬液中疏水性包衣布洛芬的粒度(分别为d10、d50和d90)减小。以其d10表示的粒度意指在给定体积的样品中10％的颗粒低于给定粒度。因此，d50粒度表示在给定体积的样品中50％的颗粒低于给定粒度，并且d90粒度表示在给定体积的样品中90％的颗粒低于给定粒度。具体来说，图3-5显示含有疏水性包衣布洛芬和液体橙味矫味剂的混悬液制剂的测试结果，所述液体橙味矫味剂的浓度包括0.0％、0.15％、0.45％和0.60％w/w，在低剪切混合下保持高达6小时的时段。

在高达0.45％w/w的橙味矫味剂的浓度(包括0.15％w/w)下，前2小时“处理窗口”内d10、d50和d90粒度的减小很大程度上类似于包含疏水性包衣布洛芬而无任何液体矫味剂(0％液体矫味剂)的药物混悬液的减小。然而，在0.6％w/w液体橙味矫味剂的浓度下，容易去除疏水性包衣布洛芬的包衣，并且观察到粒度快速减小。此外，在0.3％w/w的液体橙味矫味剂浓度下，混悬液的曝气足够低，对包衣布洛芬的包衣的损害极小(如果有的话)，并且疏水性包衣布洛芬的粒度仅有最低程度的减小。

实施例9：图13、图14和图15分别提供对于特定组分柠檬烯(其发现于一些液体矫味剂中)疏水性包衣布洛芬的d10、d50和d90粒度减小的数据。执行这些测试以探索液体矫味剂的特定组分柠檬烯对混悬液中的疏水性包衣布洛芬的行为。注意，图中所示的柠檬烯的浓度显著大于如果使用液体矫味剂时存在的柠檬烯的浓度。在图13-15中，纯柠檬烯以0.25％w/w、0.45％w/w和0.75％w/w的浓度使用，并且在24小时的时段内进行测试。如所有三个附图中所示，与0.45％w/w和0.75％w/w的柠檬烯浓度相比，0.25％w/w的柠檬烯浓度对疏水性包衣布洛芬包衣的粒度的有害影响小得多。此外，所测试具有0.25％w/w柠檬烯的药物混悬液包含足够低的曝气量。因此，这些测试证实图3-5中测试的液体橙味矫味剂的柠檬烯至少部分地负责药物混悬液的曝气最小化，并且随后以相对高的量和/或在相对高的暴露时间侵蚀疏水性包衣布洛芬的包衣。

实施例10：图16显示两种不同液体矫味剂(草莓味和橙味)的测试数据。针对草莓味液体矫味剂和橙味液体矫味剂二者测试疏水性包衣布洛芬的d10、d50和d90粒度。草莓味和橙味液体矫味剂二者都包含柠檬烯。如附图中所示，两种矫味剂关于疏水性包衣布洛芬粒度的表现类似。d10颗粒样品在试验的前两小时内显示比d50和d90粒度样品更大量的粒度减小。d50和d90粒度样品在相同两小时时段内展现较少的粒度减小。然而，这种观察结果与先前论述的实施例的d10、d50和d90粒度的数据一致。

另外，观察到在所有试验中，随着疏水性包衣API(布洛芬)颗粒的粒度减小，出现包含5μm至20μm的粒度的单独颗粒群体，并且其随着时间而增加。据认为这些颗粒是在包衣由于剪切力而侵蚀之前包埋于变形的连续包衣材料中的不可变形的包衣材料颗粒。因此，随着包衣侵蚀，并且疏水性包衣布洛芬的粒度减小，这些较小颗粒的群体大小随着包围其的变形包衣材料侵蚀而增加，从而导致这些不可变形颗粒从疏水性包衣布洛芬释放。

总之，这些试验显示，通过优化添加至包含疏水性包衣布洛芬的药物混悬液中的萜烯柠檬烯的量，可使混悬液中的曝气量最小化以允许下游加工，而同时对疏水性包衣布洛芬的包衣没有不良影响(通过疏水性包衣布洛芬的粒度来确定)。

出于解释的目的，已参考具体实施方案阐述了前述说明。然而，以上说明性论述并非旨在穷举或将本发明限制于所公开的精确形式。鉴于上述教导，许多修改和变化是可能的。选择和阐述实施方案以最好地解释技术的原理和其实际应用。因此，本领域的其他技术人员能够最好地利用具有所述技术和具有适于所考虑的特定用途的各种修改的各种实施方案。

尽管已参考附图充分阐述本公开内容和实施例，但应注意，各种改变和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。这些改变和修改应理解为包括在由权利要求限定的本公开内容和实施例的范围内。