具体实施方式

除非特别注明，本发明具体试验例方式中述及的原辅料、设备均为已知产品，均可通过购买市售产品获得。

本发明所述银杏内酯可以是银杏叶提取物，也可以是纯度高的单体化合物或其组合物。

本发明所述银杏内酯可以通过现有技术分离纯化得到，进一步的，可以是溶剂萃取法、柱提取法、溶剂萃取-柱提取法、超临界提取法及色谱或柱层析纯化法等。

优选地，本发明所述银杏内酯通过WO 2013159412A1公开的方法得到。

本发明所述银杏内酯也可以通过市售购买的方式得到。

本发明所述的有效成分包含银杏内酯的滴丸的制备方法，其中，冷凝液体可以是水性冷凝液，比如水、不同浓度的乙醇等，也可以是油性冷凝液，比如液体石蜡、二甲基硅油、植物油、汽油或其混合物等。

一、不同配方对银杏内酯滴丸均匀度影响的研究

1.制备待试滴丸

按下表配比称定银杏内酯滴丸配方1-配方12。

制备方法：

配方1-4及配方6-16采用下述制备方法：

S1、将原料过60目筛，其他辅料过80目筛；

S2、将基质加热至熔融；在搅拌中加入原料和其他添加剂料；搅拌4小时；静置消泡；

S3、消泡完毕后，再将全部混合物经滴头滴制，每分钟滴制30滴，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，制得5万粒滴丸。

配方5采用下述制备方法：

S1、将银杏内酯过60目筛；将过筛后的银杏内酯溶解于乙醇中；

S2、将聚乙二醇加热至熔融；在搅拌中加入银杏内酯乙醇分散溶液，搅拌4小时；静置消泡；

S3、消泡完毕后，再将全部混合物经滴头滴制，每分钟滴制30滴，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，制得5万粒滴丸。

2.滴丸配制液混合均匀度的测定

测定方法：在配方1-16所述滴丸物料搅拌过程中，分别于搅拌第30min、搅拌第60min、搅拌第90min、搅拌第120min、搅拌第120min、搅拌第180min、搅拌第210min、搅拌第240min时在溶液上层边缘、上层中部、中层边缘、中层中部、底层边缘及底层中部各取2g滴丸配制液，HPLC法测定6个点位银杏总内酯含量，并计算标准偏差SD值，根据SD值计算样本相对标准偏差RSD，所述RSD的计算方法见式1(下同)，并将RSD计算结果统计至表1。

式1相对标准偏差计算公式

3.滴丸消泡时长的统计

统计方法：在配方1-16所述滴丸停止搅拌时开始计时，在滴丸溶液泡沫消散时停止计时，统计配方1-16所述滴丸自然消泡所需时间，结果见表2。

4.滴丸外观质量评价

评价方法：对配方1-16所述滴丸进行外观质量评价，评价项包括：硬度(KN)、滴丸圆整度、滴丸拖尾情况(从0至10评分，10为最优，0为最差)，结果见表3；

滴丸圆整度测定方法：用滴丸最短径/最长径来表示，比值在0.95以上为5分，0.9～0.95之间为4分，0.85～0.9之间为3分，0.8～0.85之间为2分，0.8以下为1分。

5.滴丸含量均匀度的测定

测定方法：取每一个配方的滴丸样品20丸为1份，共取样10份，分别测定每一份滴丸中银杏内酯的含量，并计算相对标准偏差RSD值，并将RSD计算结果统计至表4。

6.结果与分析

表1滴丸配制液混合均匀度(RSD)

表2滴丸消泡时长

表3滴丸外观质量评价

表4成品滴丸含量均匀度(RSD)

现有的银杏内酯滴丸存在含量均匀度差、生产耗时长、效率低的问题，为了解决该问题，发明人试对滴丸所用的基质、辅料进行调以期获得质地均匀、生产效率高的滴丸。

聚乙二醇、甘油等是滴丸的常用基质，发明人首先通过配方1-配方4分别制备了以银杏叶提取物、银杏酮酯、银杏内酯为有效成分，以PEG6000、甘油为基质，不使用其它添加剂制备三类滴丸，研究三类滴丸溶液状态下的混合均匀度、冷凝成丸后的含量均匀度，根据表1-表4可知，三类滴丸均匀度效果均较差，与PEG6000复配时，其中银杏内酯滴丸的混合均匀度及含量均匀度均为最差，单位时间内较银杏叶提取物、银杏酮酯滴丸溶解和扩散时间更长，溶解和分散难度更大，而在PEG6000、甘油两种基质中，甘油会进一步降低银杏内酯溶解分散度。

于是发明人尝试向聚乙二醇基质中添加增溶剂(配方5、配方6)，变换基质与增溶剂(配方7-配方9)以期提高滴丸溶解分散效率，根据表1-表4可知，配方5-配方8滴丸效果稍有改善但不佳，但配方9中使用司盘20作为添加剂、甘油作为基质时，滴丸配制液混合均匀度、滴丸含量均匀度效果都出现了较大的改善，240min配制液均匀度可达4.9％，成品滴丸含量均匀度可达4.56％，溶解分散效率优于其他配方。

结合配方3-配方9的试验结果，发明人选定用PEG4000、PEG6000作为基质，进一步研究司盘20、司盘40、司盘80、司盘85与作为增溶剂复配制备成的银杏内酯滴丸的效果(配方10-配方13)，发现司盘系的增溶剂有不同程度的改善作用，但意料之外的是，由司盘80、司盘85及PEG4000、PEG6000制备而成滴丸均匀度显著优异于其他司盘配方，而将司盘与其他增溶剂联用(配方14)则会削弱这种有益效果，导致滴丸效果变差。根据表1可知，滴丸在搅拌第120min后，混合均匀度保持在2％以下完成溶解，溶液各层均匀；根据表2-表3可知，使用司盘80、司盘85所制备的滴丸消泡时长从3.1小时缩短至1小时以内，极大地提高了滴丸制备的效率，改善了滴丸的外观质量，同时根据表4可知，成品滴丸的含量均匀度可达2％以内，效果极其优异。

试验例2不同配比对滴丸银杏内酯均匀度及质量差异的影响

1.制备不同配比的银杏内酯滴丸

按下表配比称定银杏内酯滴丸配方17-配方25。

制备方法：

配方17-25均采用下述制备方法：

S1、将银杏内酯过60目筛，其他辅料过80目筛；

S2、将聚乙二醇加热至熔融，在搅拌中加入银杏内酯和其他辅料，搅拌2小时，静置消泡；

S3、消泡完毕后，再将全部混合物经滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，制得5万粒滴丸。

其中，配方17-20所述银杏内酯滴丸S3中每分钟滴制滴丸30粒，配方21-22所述银杏内酯滴丸S3中每分钟滴制滴丸50粒，配方23-25所述银杏内酯滴丸S3中每分钟滴制滴丸60粒。

2.滴丸配制液混合均匀度的测定

测定方法：在配方17-25所述滴丸物料搅拌过程中，分别于搅拌第30min、搅拌第60min、搅拌第90min、搅拌第120min在溶液上层边缘、上层中部、中层边缘、中层中部、底层边缘及底层中部各取2g滴丸配制液，HPLC法测定6个点位银杏总内酯含量，并计算样本相对标准偏差RSD，并将RSD计算结果统计至表5。

3.滴丸消泡时长的统计

统计方法：在配方17-25所述滴丸停止搅拌时开始计时，在滴丸溶液泡沫消散时停止计时，统计配方17-25所述滴丸自然消泡所需时间，结果见表6。

4.滴丸外观质量评价

评价方法：对配方17-25所述滴丸进行外观质量评价，评价项包括：硬度(KN)、滴丸圆整度、滴丸拖尾情况(从0至10评分，10为最优，0为最差)，结果见表7；

滴丸圆整度测定方法：用滴丸最短径/最长径来表示，比值在0.95以上为5分，0.9～0.95之间为4分，0.85～0.9之间为3分，0.8～0.85之间为2分，0.8以下为1分。

5.滴丸含量均匀度的测定

测定方法：取每一个配方的滴丸样品20丸为1份，共取样10份，分别测定每一个单剂的相对含量，并计算相对标准偏差RSD值，并将RSD计算结果统计至表8。

7.结果与分析

表5滴丸配制液混合均匀度

表6滴丸消泡时长

表7滴丸外观质量评价

表8滴丸含量均匀度RSD值

通过试验例1对不同配方的银杏内酯滴丸的研究，发明人发现利用银杏内酯、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000、司盘80或司盘85配制的银杏内酯滴丸能够具有较其他配方更好混合均匀度、含量均匀度、更短的消泡时间，但滴丸的外观质量还不够优异，圆整度、硬度以及滴丸拖尾情况均可以进一步改善；因此发明人调整银杏内酯滴丸配比，对不同配比下的银杏内酯滴丸进行研究，以期发现效果更为优异的银杏内酯滴丸。

根据表5-表8可知，当滴丸包含银杏内酯为5-15份、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000为20-40份、司盘80或司盘850.5-5份时(配方19-配方22)，滴丸配制液搅拌2小时后，滴丸配制液混合均匀度可达1.5％～1.9％；滴丸消泡时间可缩短至0.7-1小时；而成品滴丸的含量均匀度可达1.56％～1.98％。

尽管配方19-配方22所制备的滴丸已经能够获得良好的混合均匀度、含量均匀度以及更短的消泡时间，但发明人认为还可以尝试对滴丸制备的效率进行优化；于是发明人进行了进一步的研究。

首先发明人通过滴丸外观质量评价试验(表3、表7)比较了配方12-配方13、配方19-配方20的滴丸外观质量，发现在30d/min的滴制速度下，滴丸能够获得圆整度3-4分、硬度22-25KN、拖尾情况7-9分的评分；于是发明人尝试加快滴制速率，在配21-配方22中，发明人将滴丸的滴制速率修改为50d/min，结果滴丸的圆整度、硬度、拖尾情况均出现了变差的趋势，为了解决这个问题，发明人进一步优化配方，经过多次试验及筛选，最终发明人发现在基质中再添加PEG400进行复配可以极大的改善滴丸的圆整度、硬度及拖尾情况，即便在滴丸滴制的速率60d/min的情况下，也能达到滴丸的圆整度为5分，硬度为25kN，滴丸拖尾情况为9-10分；更令发明人意外地是，加入PEG400后，滴丸的消泡时长缩短到0.5小时之内，混合均匀度与含量均匀度也一并得到了优化，滴丸混合均匀度可以达到1.0％～1.2％；滴丸成品均匀度可达1.01％-1.27％，具有优异的效果。

综上所述，本发明提供了一种银杏内酯滴丸制剂及其制备方法，该制剂具有优异的均匀度以及外观质量，并且可以将滴丸制备的效率提高至60d/min。

以上内容仅仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依照本发明的思路，在具体实施例方式及其应用范围上均会有所改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。