一种盐酸利多卡因的合成方法
阅读说明：本技术 一种盐酸利多卡因的合成方法 (Method for synthesizing lidocaine hydrochloride ) 是由 殷晓伟 王姝 汤金春 于 2020-12-16 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种盐酸利多卡因的合成方法,本发明先采用氯乙酸甲酯、2,6-二甲基苯胺,在乙腈溶剂中加热反应得中间体1,将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中反应、后处理后分离得到利多卡因碱,将利多卡因碱和丙酮投入反应釜,加入盐酸,搅拌加热至溶解,再经过脱色、结晶等后处理后得到盐酸利多卡因。本发明将氯乙酰氯替换成氯乙酸甲酯,并选择乙腈作为反应溶剂,通过各条件之间的协同,改善了生产环境,提高了生产过程中安全性,还显著提高盐酸利多卡因的收率和纯度。(The invention provides a synthesis method of lidocaine hydrochloride, which comprises the steps of firstly heating methyl chloroacetate and 2, 6-dimethylaniline in an acetonitrile solvent for reaction to obtain an intermediate 1, putting the intermediate 1, diethylamine and acetonitrile into a reaction kettle for reaction, carrying out post-treatment, separating to obtain lidocaine base, putting the lidocaine base and acetone into the reaction kettle, adding hydrochloric acid, stirring and heating until the hydrochloric acid is dissolved, and carrying out post-treatment such as decoloration and crystallization to obtain the lidocaine hydrochloride. According to the invention, chloroacetyl chloride is replaced by methyl chloroacetate, acetonitrile is selected as a reaction solvent, and the coordination among all conditions improves the production environment, improves the safety in the production process and also obviously improves the yield and purity of lidocaine hydrochloride.)
技术领域
本发明属于药品合成领域，本发明提供了一种盐酸利多卡因的合成方法。
背景技术
盐酸利多卡因化学名称为N-(2，6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐-水合物，为常见的酰胺类局麻药。贴剂可作为表面麻醉剂，有止痛效果，可通过皮肤或粘膜吸收，临床上用于皮肤或粘膜部位的浅表手术前局部浸润麻醉；还可以减轻带状疱疹后神经痛，和其它局麻药一样，局部外用有一定的止痒作用，还具有抗心律失常作用。盐酸利多卡因可作用于中枢神经系统，引起嗜睡、感觉异常、肌肉震颤、惊厥昏迷及呼吸抑制等不良反应；可引起低血压及心动过缓，血药浓度过高，可引起心房传导速度减慢、房室传导阻滞以及抑制心肌收缩力和心输出量下降。
目前国内外对盐酸利多卡因的研究主要集中在制剂方面，如盐酸利多卡因注射液、复方利多卡因乳膏、利多卡因凝胶等。但是，盐酸利多卡因的合成方法却仍然延续着传统工艺方法：首先，采用间二甲苯为原料，经混酸硝化，然后铁粉还原制得中间体2,6-二甲基苯胺，再用冰醋酸做溶剂、酸钠为碱性催化剂，将2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应，从而制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，其收率约在67％左右；然后，采用甲苯做溶剂，使中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，滤液用3mo1/L盐酸萃取，然后加入6mo1/L氢氧化钠溶液，再用戊烷萃取碱液，最后蒸除戊烷得到固体产物利多卡因。最后以丙酮做溶剂，盐酸成盐得盐酸利多卡因。
盐酸利多卡因(N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物，C14H22N20·HCl·H2O，分子量：288.82)
盐酸利多卡因为白色结晶性粉末，无臭，味苦，有麻木感。本品在乙醇或水中易溶，在氯仿中溶解，在乙醚中不溶。本品的熔点为75～79℃。
其中CN201911046830.7一种盐酸利多卡因的制备方法，2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯为原料进行酰化反应，反应结束后直接在体系中加入二乙胺进行胺化反应，对产物进行过滤后，向滤液中加入盐酸进行成盐反应。目前合成盐酸利多卡因大多使用氯乙酰氯，而氯乙酰氯毒性大，并有强烈的刺激性气体产生，对环境污染大，且不利于合成稳定性，影响盐酸利多卡因的收率。且传统合成工艺中还使用较多的有毒溶剂，如苯类溶剂对人体有害的毒性溶剂，不利于绿色工艺要求。
因此，本发明提出一种新盐酸利多卡因的合成方法，不仅更加绿色环保，而且反应安全稳定，有利于收率的进一步提高。
发明内容
本发明提供了一种盐酸利多卡因合成方法，本发明将氯乙酰氯替换成氯乙酸甲酯，并选择乙腈作为反应溶剂，配合其它反应条件，可以显著提高盐酸利多卡因的收率和纯度。
一种盐酸利多卡因的合成方法，具体的合成步骤为：
(1)合成中间体1：
将氯乙酸甲酯、乙腈投入干燥洁净反应锅，开启搅拌，冷却至20℃以下，缓慢加入2，6-二甲基苯胺(控制内温在20℃以下)，加完后搅拌升温至回流，保温反应3～5小时，冷却至10℃以下，过滤，将滤饼漂洗，甩干，在70～80℃烘干，时间约24小时，得中间体1；
2,6-二甲基苯胺：乙腈：氯乙酸甲酯的质量比为1:4～5:1。
(2)利多卡因碱
将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中，搅拌并升温至回流，保温回流8小时，回流后回收乙腈，冷却至40℃，甩滤，收集滤渣用乙腈洗涤至无色后甩干，滤液抽入反应锅中，用8％的盐酸提取4次；酸液抽入脱色锅，加入活性炭，加热至90～100℃，脱色20～30min，冷却至60℃以下，过滤。滤液抽入中和锅，控制至40℃以下，用30％NaOH溶液调pH至8～9。加入正庚烷，加热至溶解澄清，稍冷，静置分层，分出下层盐水层。正庚烷层用水洗8次后抽入结晶锅。冷却至0℃以下结晶，结晶后离心甩滤，自然干燥，得到利多卡因碱。
中间体1、二乙胺和乙腈的质量比为1:2.5：4～5。
(3)盐酸利多卡因
将利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，至pH值为4.5～4.8，加入适量活性炭加热至回流，回流脱色半小时。过滤，滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，冷却至10℃以下结晶。离心甩滤，用适量丙酮漂洗，甩干。进烘，温度40～45℃，真空度≤-0.08MPa，时间约5～6小时，得盐酸利多卡因。
利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.5～1.8:0.1，作为优选，利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.67:0.1。
活性炭加入量为利多卡因碱质量的3～10％。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明将氯乙酰氯替换成氯乙酸甲酯，并选择乙腈作为反应溶剂，通过各条件之间的协同，从而显著提高盐酸利多卡因的收率和纯度。
具体实施方式
通过以下实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
(1)按2,6-二甲基苯胺：乙腈：氯乙酸甲酯的质量比为1:4:1，将氯乙酸甲酯、乙腈投入干燥洁净反应锅，开启搅拌，冷却至20℃以下，缓慢加2，6-二甲基苯胺(控制内温在20℃以下)，加毕搅拌升温至回流，保温反应3小时，冷却至10℃以下，甩料，漂洗，甩干，进烘于70℃烘干，时间24小时，得中间体1；以2，6-二甲基苯胺生成的理论产率计算，中间体1收率达到95.8％。
(2)利多卡因碱
按中间体1、二乙胺和乙腈的质量比为1:2.5：5，将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中，搅拌并升温至回流，保温回流8小时，回流后回收乙腈，冷却至40℃，甩滤，收集滤渣用乙腈洗涤至无色后甩干，滤液抽入反应锅中，用8％的盐酸提取4次；酸液抽入脱色锅，加入活性炭，加热至95℃，脱色半小时，冷却至60℃以下，过滤。滤液抽入中和锅，内温至40℃以下，用30％NaOH溶液调pH至8。加入正庚烷，加热至溶解澄清，稍冷，静置分层，分出下层盐水层。正庚烷层用水洗8次后抽入结晶锅。冷却至0℃以下结晶。离心甩滤，自然干燥，得到利多卡因碱。利多卡因碱收率达到94.8％。
(3)盐酸利多卡因
按利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.67:0.1，将步骤(2)得到的利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，至pH值为4.5，加入利多卡因碱质量的3％活性炭加热至回流，回流脱色半小时。过滤，滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，冷却至10℃以下结晶。离心甩滤，用适量丙酮漂洗，甩干。进烘，温度40℃，真空度≤-0.08MPa，时间约5小时，得盐酸利多卡因。以利多卡因碱生成的理论产率计算，盐酸利多卡因收率达到94.2％。
实施例1最终得到的盐酸利多卡因的总收率为85.6％，盐酸利多卡因的纯度达到99.92％。
实施例2
(1)按2,6-二甲基苯胺：乙腈：氯乙酸甲酯的质量比为1:5:1，将氯乙酸甲酯、乙腈投入干燥洁净反应锅，开启搅拌，冷却至20℃以下，缓慢加2，6-二甲基苯胺(控制内温在20℃以下)，加毕搅拌升温至回流，保温反应3小时，冷却至10℃以下，甩料，漂洗，甩干，进烘于80℃烘干，时间约24小时，得中间体1；以2，6-二甲基苯胺生成的理论产率计算，中间体1收率达到96.2％。
(2)利多卡因碱
按中间体1、二乙胺和乙腈的质量比为1:2.5：5，将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中，搅拌并升温至回流，保温回流8小时，回流后回收乙腈，冷却至40℃，甩滤，收集滤渣用乙腈洗涤至无色后甩干，滤液抽入反应锅中，用8％的盐酸提取4次；酸液抽入脱色锅，加入活性炭，加热至95℃左右，脱色半小时，冷却至60℃以下，过滤。滤液抽入中和锅，内温至40℃以下，用30％NaOH溶液调pH至9。加入正庚烷，加热至溶解澄清，稍冷，静置分层，分出下层盐水层。正庚烷层用水洗8次后抽入结晶锅。冷却至0℃以下结晶。离心甩滤，自然干燥，得到利多卡因碱。利多卡因碱收率达到93.7％。
(3)盐酸利多卡因
按利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.67:0.1，将步骤(2)得到的利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，调节pH值为4.8，加入利多卡因碱质量的10％活性炭加热至回流，回流脱色半小时。过滤，滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，冷却至10℃以下结晶。离心甩滤，用适量丙酮漂洗，甩干。进烘，温度45℃，真空度≤-0.08MPa，时间6小时，得盐酸利多卡因。以利多卡因碱生成的理论产率计算，盐酸利多卡因收率达到95.1％。
实施例1最终得到的盐酸利多卡因的总收率为85.7％，盐酸利多卡因的纯度达到99.94％。
对比例1
对比例1与实施例1相比，区别在于：将乙腈替换成纯苯，其它操作都相同。
(1)按2,6-二甲基苯胺：纯苯：氯乙酸甲酯的质量比为1:4:1，将氯乙酸甲酯、纯苯投入干燥洁净反应锅，开启搅拌，冷却至20℃以下，缓慢加2，6-二甲基苯胺(控制内温在20℃以下)，加毕搅拌升温至回流，保温反应3小时，冷却至10℃以下，甩料，漂洗，甩干，进烘于70℃烘干，时间24小时，得中间体1；以2，6-二甲基苯胺生成的理论产率计算，中间体1收率达到83.6％。
(2)利多卡因碱
按中间体1、二乙胺和纯苯的质量比为1:2.5：5，将中间体1、二乙胺、纯苯投入反应釜中，搅拌并升温至回流，保温回流8小时，回流后回收纯苯，冷却至40℃，甩滤，收集滤渣用纯苯洗涤至无色后甩干，滤液抽入反应锅中，用8％的盐酸提取4次；酸液抽入脱色锅，加入活性炭，加热至95℃，脱色半小时，冷却至60℃以下，过滤。滤液抽入中和锅，内温至40℃以下，用30％NaOH溶液调pH至8。加入正庚烷，加热至溶解澄清，稍冷，静置分层，分出下层盐水层。正庚烷层用水洗8次后抽入结晶锅。冷却至0℃以下结晶。离心甩滤，自然干燥，得到利多卡因碱。利多卡因碱收率达到83.5％。
(3)盐酸利多卡因
按利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.67:0.1，将步骤(2)得到的利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，至pH值为4.5，加入利多卡因碱质量的3％活性炭加热至回流，回流脱色半小时。过滤，滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，冷却至10℃以下结晶。离心甩滤，用适量丙酮漂洗，甩干。进烘，温度40℃，真空度≤-0.08MPa，时间约5小时，得盐酸利多卡因。以利多卡因碱生成的理论产率计算，盐酸利多卡因收率达到94.1％。
对比例1最终得到的盐酸利多卡因收率为65.7％，盐酸利多卡因的纯度达到99.52％。
对比例2
对比例2与实施例1相比，区别在于：将氯乙酸甲酯替换为氯乙酰氯，其它操作与实施例1相同。
(1)按2,6-二甲基苯胺：乙腈：氯乙酰氯的质量比为1:4:1，将氯乙酸甲酯、乙腈投入干燥洁净反应锅，开启搅拌，冷却至20℃以下，缓慢加2，6-二甲基苯胺(控制内温在20℃以下)，加毕搅拌升温至回流，保温反应3小时，冷却至10℃以下，甩料，漂洗，甩干，进烘于70℃烘干，时间24小时，得中间体1’；以2，6-二甲基苯胺生成的理论产率计算，中间体1’收率达到83.5％。
(2)利多卡因碱
按中间体1、二乙胺和乙腈的质量比为1:2.5：5，将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中，搅拌并升温至回流，保温回流8小时，回流后回收乙腈，冷却至40℃，甩滤，收集滤渣用乙腈洗涤至无色后甩干，滤液抽入反应锅中，用8％的盐酸提取4次；酸液抽入脱色锅，加入活性炭，加热至95℃，脱色半小时，冷却至60℃以下，过滤。滤液抽入中和锅，内温至40℃以下，用30％NaOH溶液调pH至8。加入正庚烷，加热至溶解澄清，稍冷，静置分层，分出下层盐水层。正庚烷层用水洗8次后抽入结晶锅。冷却至0℃以下结晶。离心甩滤，自然干燥，得到利多卡因碱。利多卡因碱收率达到94.9％。
(3)盐酸利多卡因
按利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.67:0.1，将步骤(2)得到的利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，至pH值为4.5，加入利多卡因碱质量的3％活性炭加热至回流，回流脱色半小时。过滤，滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，冷却至10℃以下结晶。离心甩滤，用适量丙酮漂洗，甩干。进烘，温度40℃，真空度≤-0.08MPa，时间约5小时，得盐酸利多卡因。以利多卡因碱生成的理论产率计算，盐酸利多卡因收率达到94.3％。
对比例2最终得到的盐酸利多卡因总收率为74.7％，盐酸利多卡因的纯度达到99.24％。
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