一种1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法
阅读说明：本技术 一种1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法 (Preparation method of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester ) 是由 彭鹏 黄超群 罗正 向顺 刘武 于 2019-08-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法。以DEMME为原料或以DEMME和EMME的混合物为原料,经胺化反应和环化反应后,制备得到1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯。本发明以DEMME为原料或以DEMME和EMME的混合物为原料,原料易得,无需追求中间体DEMME的转化率,也无需获得高纯度的EMME,减少反应时间,降低生产成本,同时所述制备方法的收率大于90％、产品纯度大于96％,产品收率高,纯度高,适合工业化生产。(The invention relates to a preparation method of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester. DEMME is taken as a raw material or a mixture of DEMME and EMME is taken as a raw material, and after amination reaction and cyclization reaction, 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-ethyl carboxylate is prepared. According to the invention, DEMM is used as a raw material or a mixture of DEMM and EMME is used as a raw material, the raw material is easy to obtain, the conversion rate of an intermediate DEMM is not required to be pursued, high-purity EMME is not required to be obtained, the reaction time is shortened, the production cost is reduced, and meanwhile, the yield of the preparation method is more than 90%, the product purity is more than 96%, the product yield is high, the purity is high, and the preparation method is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体涉及一种农药中间体的制备方法，尤其涉及合成除草剂苯唑草酮中间体1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法。
背景技术
1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯(MHPE)是重要的农药中间体，以它作为先导化合物，与缩酮、缩醛等反应可得到一系列的吡唑类农药，如除草剂苯唑草酮(Topramezone)。其化学结构如下：
根据已公开的专利JP19820019170、JP19820019171、JP19830051299、JP19860038898、JP2002371067等，MHPE主要由甲基肼与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)通过环化反应制备得到，主要副产物为其异构体1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯。反应式如下：
其中，EMME作为制备MHPE的关键原料，国内外研究者对其制备做了大量的研究，目前EMME主要由丙二酸二乙酯和原甲酸三乙酯在路易斯酸的催化下发生缩合反应生成。在该反应过程中存在着一种中间产物，二乙氧甲基丙二酸二乙酯(DEMME)，随后DEMME在一定条件下转化为EMME。
因此，DEMME的转化率决定了EMME的产量，而这一过程中催化剂的使用、温度的控制或者溶剂的使用都与转化率的高低有着密切的联系，此外，EMME和DEMME混合物难以通过精馏等方法分离。若是DEMME没有彻底转化为EMME，就会导致EMME产品收率低以及产品纯度低等问题；若要得到高纯度的EMME，则需DEMME转化彻底，这可能导致反应时间长、高沸副产多以及产品收率低等问题。
目前已有文献公开了以丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯与醋酸酐在无水氯化锌的催化下反应得到EMME，减压收集，收率为74％。随后EMME再与水合甲基肼反应，终产物收率为70％(参见“新型吡唑衍生物1-甲基-4-乙氧羰基-5-羟基吡唑的合成”，王书文等，《精细化工中间体》第39卷第4期，2009年8月)。然而在制备EMME时使用大量醋酸酐以促使反应向右进行，即使这样制备纯EMME产品的收率也仅达到74％。
目前的现有技术中，如何快速高效、低成本地制备MHPE的原料这一问题尚未得到解决。因此，急需一种新的、易低成本地制备的原料来提供一条更加高效的MHPE合成路径从而获得高收率、高质量的MHPE。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，该制备方法的原料易得，不需要使用较难制备的纯品EMME，且产品收率高，能够有效减少生产成本，适合工业化生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法，所述制备方法以DEMME为原料或以DEMME和EMME的混合物为原料，经胺化反应和环化反应后，制备得到MHPE。
本发明所使用的原料为DEMME和EMME混合物或单独的DEMME，因此在制备过程中，无需追求中间体DEMME的转化率，无需获得高纯度的EMME，降低了制备难度，同时缩短了反应时间。
作为本发明优选的技术方案，所述原料为DEMME和EMME的混合物。
优选地，所述DEMME和EMME的混合物中，DEMME和EMME的摩尔比为(0.25～4):1，例如可以是0.25:1、0.35:1、0.55:1、0.75:1、1:1、1.25:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1或4:1。
作为本发明优选的技术方案，1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法包括以下步骤：
(1)将原料DEMME和EMME的混合物或者单独的DEMME溶解于溶剂中，与氨水进行胺化反应后得到第一反应液；
(2)所述第一反应液与甲基肼混合发生环化反应后得到第二反应液；
(3)所述第二反应液用酸中和后，经过滤、洗涤，得到所述1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯。
在本发明中，所述主要反应过程可以以如下反应式表示：
作为本发明优选的技术方案，步骤(1)中所述溶剂为水。
优选地，步骤(1)中所述氨水的加入方式为滴加。
优选地，所述滴加的时间为0.5～1.5h，例如可以是0.5h、0.75h、1h、1.25h或1.5h。
优选地，步骤(1)中所述胺化反应的温度为0～50℃，例如可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，优选为0～20℃。
优选地，步骤(1)中所述胺化反应的时间为1～5h，例如可以是1h、1.25h、1.5h、2h、3h、4h或5h，优选为1～2h。
作为本发明优选的技术方案，步骤(2)中所述第一反应液与甲基肼混合的时间为0.5～1.5h，例如可以是0.5h、0.75h、1h、1.25h或1.5h。
优选地，步骤(2)中所述混合时的温度为-10～50℃，例如可以是-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃或50℃，优选为0～35℃。
优选地，步骤(2)中所述环化反应的温度为40～90℃，例如可以是40℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃或90℃。
优选地，步骤(2)中所述环化反应的时间为4～12h，例如可以是4h、5h、6h、7h、7.5h、8h、9h、10h、11h或12h。
作为本发明优选的技术方案，步骤(3)中所述酸中和的温度在30℃以下，例如可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃或30℃。
优选地，所述酸为盐酸。
优选地，所述盐酸与步骤(1)中所述氨水的摩尔比为(1～1.5):1，例如可以是1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1或1.5:1。
优选地，步骤(3)还包括酸中和后进行冷却的步骤。
优选地，所述第二反应液用酸中和后，冷却至0～5℃保温1～3h后再过滤，例如冷却温度可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃，保温时间可以是1h、1.5h、1.8h、2h、2.3h、2.5h、2.8h或3h。
优选地，步骤(3)中所述过滤采用的溶液为冰水。
作为本发明优选的技术方案，所述DEMME和EMME混合物由丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯与醋酸酐在硫酸镍的催化下反应得到。
作为本发明优选的技术方案，所述原料、氨水与甲基肼的投料摩尔比为1:(1.1～3):(1.02～2)，例如可以是1:1.1:1.02、1:1.1:1.05、1:1.1:1.2、1:1.2:1.02、1:1.2:1.05、1:1.2:1.2、1:1.2:1.5、1:1.2:2、1:1.5:1.1、1:1.5:1.2、1:1.5:1.5、1:2:1.05、1:2:1.2、1:2:2、1:2.5:1.02、1:2.5:1.05、1:2.5:1.2、1:3:1.02、1:3:1.05、1:3:1.2或1:3:2，优选为1:(1.2～2):(1.05～1.2)。
作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将DEMME或DEMME和EMME的混合物溶解于水中，于0～50℃滴加氨水，0.5～1.5h滴完，继续保温反应1～5h，得到第一反应液；
(2)控制所述第一反应液温度为-10～50℃，滴加甲基肼，0.5～1.5h滴完，再将温度升高至40～90℃，保温反应4～12h，得到第二反应液；
(3)将所述第二反应液冷却并保持温度在30℃以下，滴加盐酸中和，冷却至0～5℃保温1～3h，过滤，滤饼经冰水洗涤得到所述1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯。
本发明所述的数值范围不仅包括上述列举的点值，还包括没有列举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
与现有技术相比，本发明提供了一种采用DEMME和EMME混合物或DEMME先与氨水进行胺化反应再和甲基肼通过环化反应制备MHPE的方法。所以，本发明所使用的制备方法，无需追求中间体DEMME的转化率，简化了操作步骤，从而减少了制备时间，同时使用该制备方法产品MHPE的收率大于90％、产品纯度大于96％。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
在以下实施例中，DEMME和EMME混合物或DEMME可通过现有制备方法制备得到，示例性的DEMME和EMME混合物以及DEMME的制备方法如下：
DEMME/EMME混合酯的合成步骤为：500mL三口瓶中加入80.8g丙二酸二乙酯、224.3g原甲酸三乙酯、1.55g醋酸酐和0.13g六水硫酸镍，升温，反应液温度升至135℃时有乙醇采出，边反应边采出乙醇，釜温随之慢慢升至155℃，取样气相色谱分析，原料丙二酸二乙酯反应完全时停止反应。过滤去催化剂，滤液低真空减压蒸馏回收过量的原甲酸三乙酯，然后通过高真空减压蒸出DEMME/EMME混合产品，两者含量之和大于99％(气相色谱内标定标法定量分析，摩尔比约为0.55：1)，收率大于95％。
DEMME纯品可使用如下方法制备而成(参考专利US4091040方法合成)：250ml三口瓶中加入108g EMME，控制反应液温度为40℃，缓慢滴加乙醇钠乙醇溶液(通过向60ml无水乙醇中加入0.6g钠制备)，滴加完毕后在35～40℃保温反应1h，然后通过加入乙酸将反应液调节至pH为6.5。然后通过蒸馏得到DEMME 109.8g，气相色谱内标定标法定量分析其含量大于99％，收率83％。
以下实施例中，使用的一定摩尔比的DEMME/EMME混合酯也可以通过将DEMME和EMME混合得到，例如将DEMME和EMME以摩尔比为0.25:1混合得到摩尔比DEMME/EMME＝0.25的混合酯，以此类推。
以下实施例中，终产物定性方法为：使用熔点测定、液相色谱/质谱联用(LC/MS)以及核磁共振氢谱(1H-NMR)进行结构表征，与文献报道的MHPE的结构表征比较，若终产物的结构表征与文献报道一致，则确认产物为MHPE。
在以下实施例1中得到的产物MHPE的表征结果为：
熔点为136.7～138.2℃(此为对同一个产物的3个样品测试3次得到的平均值)(参见Chemistry of Heterocyclic Compounds.1981,17(11),1102–1104中公开MHPE的熔点为137-137.5℃，其异构体熔点为161-162℃，可以确认产物为MHPE)；
LC/MS：m/z：171[M+H]+,169[M-H]-；
1H-NMR(CDCl3，400MHz),δ(ppm)1.34(t,J＝7.1Hz,3H,CH3),3.64(s,3H,1-Me),4.29(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),7.55(s,1H,H-3),7.98(br s,1H,OH).
对以下实施例1-11制备的产物均进行了结构表征，均能够确认产物为MHPE。
以下实施例中，终产物含量定量测定方法为液相色谱外标法。
实施例1：
(1)向500mL三口瓶中加入DEMME/EMME混合酯70.4g(摩尔比：DEMME/EMME＝0.55)，120mL水，搅拌，控制反应温度为20℃，滴加质量分数为25％的氨水61.2g，滴加氨水使用时间为1h，滴加完毕后继续保温反应1h；
(2)控制反应液温度为-10℃，滴加质量分数为40％的甲基肼水溶液41.4g，滴加甲基肼使用时间为1h，滴加完毕后升温至60℃保温7h，此时取样液相色谱中控，胺化中间体＜0.5％，停止反应；
(3)降温并控制温度为30℃，缓慢滴加质量分数为36％的盐酸91.25g，滴加完毕后，降温至0℃保温1h，过滤，滤饼经2*60mL冰水洗涤并烘干得终产物，终产物经定性分析确认为MHPE，得终产物MHPE 49.15g，经液相色谱定量分析其含量为96.5％，收率93％。
实施例2：
(1)向500mL三口瓶中加入纯品DEMME 79.4g，120mL水，搅拌，控制反应温度为20℃，滴加质量分数为25％的氨水30.6g，滴加氨水使用时间为1h，滴加完毕后继续保温反应2h；
(2)控制反应液温度为30℃，滴加质量分数为40％的甲基肼水溶液41.4g，滴加甲基肼使用时间为1h，滴加完毕后升温至60℃保温7h，此时取样液相色谱中控，胺化中间体＜0.5％，停止反应；
(3)降温并控制温度为30℃，缓慢滴加质量分数为36％的盐酸45.63g，滴加完毕后，降温至0℃保温1h，过滤，滤饼经2*60mL冰水洗涤并烘干得终产物，终产物经定性分析确认为MHPE，得终产物MHPE 48.9g，经液相色谱定量分析其含量为97.5％，收率93.5％。
实施例3：
(1)向500mL三口瓶中加入DEMME/EMME混合酯68.24g(摩尔比：DEMME/EMME＝0.25)，120mL水，搅拌，控制反应温度为20℃，滴加质量分数为25％的氨水30.6g，滴加氨水使用时间为1h，滴加完毕后继续保温反应1h；
(2)控制反应液温度为30℃，滴加质量分数为40％的甲基肼水溶液41.4g，滴加甲基肼使用时间为1h，滴加完毕后升温至60℃保温7h，此时取样液相色谱中控，胺化中间体＜0.5％，停止反应；；
(3)降温并控制温度为25℃，缓慢滴加质量分数为36％的盐酸54.75g，滴加完毕后，降温至0℃保温1h，过滤，滤饼经2*60mL冰水洗涤并烘干得终产物，终产物经定性分析确认为MHPE，得终产物MHPE 48.85g，经液相色谱定量分析其含量为97.3％，收率93.2％。
实施例4：
(1)向500mL三口瓶中加入DEMME/EMME混合酯76.6g(摩尔比：DEMME/EMME＝4)，120mL水，搅拌，控制反应温度为20℃，滴加质量分数为25％的氨水30.6g，滴加氨水使用时间为1h，滴加完毕后继续保温反应1h；
(2)控制反应液温度为30℃，滴加质量分数为40％的甲基肼水溶液41.4g，滴加甲基肼使用时间为1h，滴加完毕后升温至60℃保温7h，此时取样液相色谱中控，胺化中间体＜0.5％，停止反应；
(3)降温并控制温度为20℃，缓慢滴加质量分数为36％的盐酸45.63g，滴加完毕后，降温至2℃保温1h，过滤，滤饼经2*60mL冰水洗涤并烘干得终产物，终产物经定性分析确认为MHPE，得终产物MHPE 49.06g，经液相色谱定量分析其含量为97.5％，收率93.8％。
实施例5：
(1)向500mL三口瓶中加入DEMME/EMME混合酯70.4g(摩尔比：DEMME/EMME＝0.55)，120mL水，搅拌，控制反应温度为20℃，滴加质量分数为25％的氨水30.6g，滴加氨水使用时间为1h，滴加完毕后继续保温反应1h；
(2)控制反应液温度为30℃，滴加质量分数为40％的甲基肼水溶液35.19g，滴加甲基肼使用时间为1h，滴加完毕后升温至60℃保温12h，此时取样液相色谱中控，胺化中间体＜0.5％，停止反应；
(3)降温并控制温度为10℃，缓慢滴加质量分数为36％的盐酸68.45g，滴加完毕后，降温至2℃保温1h，过滤，滤饼经2*60mL冰水洗涤并烘干得终产物，终产物经定性分析确认为MHPE，得终产物MHPE 47.18g，经液相色谱定量分析其含量为97.5％，收率90.2％。
实施例6：
(1)向500mL三口瓶中加入DEMME/EMME混合酯70.4g(摩尔比：DEMME/EMME＝0.55)，120mL水，搅拌，控制反应温度为20℃，滴加质量分数为25％的氨水30.6g，滴加氨水使用时间为1h，滴加完毕后继续保温反应1h；
(2)控制反应液温度为30℃，滴加质量分数为40％的甲基肼水溶液69g，滴加甲基肼使用时间为1h，滴加完毕后升温至60℃保温4h，此时取样液相色谱中控，胺化中间体＜0.5％，停止反应；
(3)降温并控制温度为30℃，缓慢滴加质量分数为36％的盐酸45.63g，滴加完毕后，降温至2℃保温1h，过滤，滤饼经2*60mL冰水洗涤并烘干得终产物，终产物经定性分析确认为MHPE，得终产物MHPE 49.27g，经液相色谱定量分析其含量为97.1％，收率93.8％。
实施例7：
(1)向500mL三口瓶中加入DEMME/EMME混合酯70.4g(摩尔比：DEMME/EMME＝0.55)，120mL水，搅拌，控制反应温度为20℃，滴加质量分数为25％的氨水22.44g，滴加氨水使用时间为1h，滴加完毕后继续保温反应5h；
(2)控制反应液温度为30℃，滴加质量分数为40％的甲基肼水溶液41.4g，滴加甲基肼使用时间为1h，滴加完毕后升温至60℃保温7h，此时取样液相色谱中控，胺化中间体＜0.5％，停止反应；
(3)降温并控制温度为30℃，缓慢滴加质量分数为36％的盐酸33.46g，滴加完毕后，降温至2℃保温1h，过滤，滤饼经2*60mL冰水洗涤并烘干得终产物，终产物经定性分析确认为MHPE，得终产物MHPE 47.85g，经液相色谱定量分析其含量为97.0％，收率91.0％。
实施例8：
(1)向500mL三口瓶中加入DEMME/EMME混合酯70.4g(摩尔比：DEMME/EMME＝0.55)，120mL水，搅拌，控制反应温度为0℃，滴加质量分数为25％的氨水30.6g，滴加氨水使用时间为0.5h，滴加完毕后继续保温反应5h；
(2)控制反应液温度为30℃，滴加质量分数为40％的甲基肼水溶液41.4g，滴加甲基肼使用时间为0.5h，滴加完毕后升温至60℃保温7h，此时取样液相色谱中控，胺化中间体＜0.5％，停止反应；
(3)降温并控制温度为30℃，缓慢滴加质量分数为36％的盐酸45.63g，滴加完毕后，降温至2℃保温1h，过滤，滤饼经2*60mL冰水洗涤并烘干得终产物，终产物经定性分析确认为MHPE，得终产物MHPE 48.75g，经液相色谱定量分析其含量为97.6％，收率93.3％。
实施例9：
(1)向500mL三口瓶中加入DEMME/EMME混合酯70.4g(摩尔比：DEMME/EMME＝0.55)，120mL水，搅拌，控制反应温度为50℃，滴加质量分数为25％的氨水30.6g，滴加氨水使用时间为1h，滴加完毕后继续保温反应1h；
(2)控制反应液温度为30℃，滴加质量分数为40％的甲基肼水溶液41.4g，滴加甲基肼使用时间为1h，滴加完毕后升温至60℃保温7h，此时取样液相色谱中控，胺化中间体＜0.5％，停止反应；
(3)降温并控制温度为30℃，缓慢滴加质量分数为36％的盐酸45.63g，滴加完毕后，降温至5℃保温3h，过滤，滤饼经2*60mL冰水洗涤并烘干得终产物，终产物经定性分析确认为MHPE，得终产物MHPE 48.65g，经液相色谱定量分析其含量为97.5％，收率93.0％。
实施例10：
(1)向500mL三口瓶中加入DEMME/EMME混合酯70.4g(摩尔比：DEMME/EMME＝0.55)，120mL水，搅拌，控制反应温度为20℃，滴加质量分数为25％的氨水30.6g，滴加氨水使用时间为1h，滴加完毕后继续保温反应1h；
(2)控制反应液温度为30℃，滴加质量分数为40％的甲基肼水溶液41.4g，滴加甲基肼使用时间为1h，滴加完毕后升温至40℃保温12h，此时取样液相色谱中控，胺化中间体＜0.5％，停止反应；
(3)降温并控制温度为25℃，缓慢滴加质量分数为36％的盐酸45.63g，滴加完毕后，降温至5℃保温2h，过滤，滤饼经2*60mL冰水洗涤并烘干得终产物，终产物经定性分析确认为MHPE，得终产物MHPE 48.54g，经液相色谱定量分析其含量为97.4％，收率92.7％。
实施例11：
(1)向500mL三口瓶中加入DEMME/EMME混合酯70.4g(摩尔比：DEMME/EMME＝0.55)，120mL水，搅拌，控制反应温度为20℃，滴加质量分数为25％的氨水30.6g，滴加氨水使用时间为1.5h，滴加完毕后继续保温反应1h；
(2)控制反应液温度为50℃，滴加质量分数为40％的甲基肼水溶液41.4g，滴加甲基肼使用时间为1.5h，滴加完毕后升温至90℃保温4h，此时取样液相色谱中控，胺化中间体＜0.5％，停止反应；
(3)降温并控制温度为30℃，缓慢滴加质量分数为36％的盐酸45.63g，滴加完毕后，降温至5℃保温1h，过滤，滤饼经2*60mL冰水洗涤并烘干得终产物，终产物经定性分析确认为MHPE，得终产物MHPE 47.38g，经液相色谱定量分析其含量为97.2％，收率90.3％。
对比例1：
与实施例1相比，对比例1仅将反应原料替换为EMME 65.45g，其余条件与实施例1相同，最终获得产品48.85g，含量97.4％，收率93.3％。
其中EMME的制备方法为：
500mL三口瓶中加入80.8g丙二酸二乙酯、224.3g原甲酸三乙酯、1.55g醋酸酐和0.067g氯化锌，升温，反应液温度升至135℃时有乙醇采出，边反应边采出乙醇，釜温随之慢慢升至155℃，取样气相色谱分析，原料丙二酸二乙酯及DEMME反应完全时停止反应。过滤去催化剂，滤液低真空减压蒸馏回收过量的原甲酸三乙酯，然后通过高真空减压蒸出EMME产品81.8g，经气相色谱内标法定量分析其含量大于99％，收率为75％。
因此，通过实施例1与对比例1可知，实施例中所用原料可由基础原料简单、高收率制备得到；且制备产品MHPE的收率及纯度与使用纯EMME为原料制备时相当。
通过以上实施例可知，本发明所使用的制备方法可以使产品MHPE的收率大于90％、产品纯度大于96％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。