葡萄糖二酸钙的制备方法
阅读说明：本技术 葡萄糖二酸钙的制备方法 (Preparation method of calcium glucarate ) 是由 刘海东 柴炯 毕建华 于 2020-04-03 设计创作，主要内容包括：本发明属于制药领域,具体涉及一种葡萄糖二酸钙的制备方法。所述的葡萄糖二酸钙的制备方法,将D-葡萄糖酸盐加入反应容器中,降温至-30-50℃,加入催化剂、溶剂和氧化剂,进行催化氧化反应,得到葡萄糖二酸盐溶液；将葡萄糖二酸盐溶液与钙盐进行反应,得葡萄糖二酸钙；其中,所述的D-葡萄糖酸盐为D-葡萄糖酸钠、D-葡萄糖酸锂、D-葡萄糖酸钾、D-葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸镁或D-葡萄糖酸锌。本发明采用D-葡萄糖酸盐为原料,氧化剂用量少,操作简单,收率高,产品符合国内外药用辅料的质量要求,生产成本低,工业三废少,适合工业生产,对环境无污染。(The invention belongs to the field of pharmacy, and particularly relates to a preparation method of calcium glucarate. The preparation method of the calcium glucarate comprises the steps of adding D-gluconate into a reaction container, cooling to-30-50 ℃, adding a catalyst, a solvent and an oxidant, and carrying out catalytic oxidation reaction to obtain a glucarate solution; reacting the glucose diacid salt solution with calcium salt to obtain calcium glucose diacid; wherein the D-gluconate is D-sodium gluconate, D-lithium gluconate, D-potassium gluconate, D-calcium gluconate, D-magnesium gluconate or D-zinc gluconate. The method adopts the D-gluconate as the raw material, has the advantages of less consumption of the oxidant, simple operation, high yield, low production cost and less industrial three wastes, meets the quality requirements of domestic and foreign pharmaceutic adjuvants, is suitable for industrial production and has no pollution to the environment.)
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种葡萄糖二酸钙的制备方法。
背景技术
葡萄糖二酸天然存在于葡萄柚、苹果、橘子等水果和十字花科蔬菜中，在少量哺乳动物及人体内也有分泌，是一种无毒的葡萄糖衍生物。糖醛酸类物质，可能提高人体的自然防御机制，减少癌症病发的风险。随着研究的逐渐深入和发展，人们发现葡萄糖二酸在化工领域和医药领域也有广泛的应用价值。如可作为聚合物合成的基本单元合成聚酰胺类、羟基化的尼龙及聚二甲基硅氧烷聚酰胺，合成生物可降解聚合物、缓释肥料、各种薄膜等，也可作为原料生产无毒、可生物降解的磷酸盐替代物，用于家用洗涤剂、防腐剂和混凝土外加剂等。葡萄糖二酸还可在电镀中作为金属防腐的螯合剂。2004年，美国能源部将葡萄糖二酸确定为12种“最具有价值的生物炼制产品”之一，具有巨大的经济价值。
葡萄糖二酸钙的结构式如下：
葡萄糖二酸钙是含有4个手性碳原子的化合物，在人体内容易转化为葡萄糖二酸，葡萄糖二酸在人体内的代谢具备多种功能，不仅能够补充人体的钙，还能起到其他一些重要的生理作用。另外，葡萄糖二酸可相互转化的葡萄糖二酸-1,4-内酯有很强的解毒和抗氧化性能，它可以抑制胰岛β细胞凋亡减轻四氧嘧啶诱导的糖尿病，缓解盐酸伊立替康引起的肠道黏膜损伤。由于果蔬中葡萄糖二酸含量微少，通过饮食摄入的葡萄糖二酸含量远低于可对β-葡糖苷酸酶起抑制作用的水平，因此，机体需要额外摄入D-葡萄糖二酸及相关的衍生物来达到预防和治疗疾病的效果。
合成葡萄糖二酸钙的关键是合成葡萄糖二酸，目前包括硝酸氧化法和TEMPO氧化法是化工领域较为通用的方法。这两种方法采用的原料为一水合葡萄糖，虽然一水合葡萄糖较为便宜，但在制备过程中，消耗大量的氧化剂，产生更多的废水，且反应时间长，收率低，对环境影响较大。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点，本发明的目的是提供一种葡萄糖二酸钙的制备方法，采用D-葡萄糖酸盐为原料，氧化剂用量少，操作简单，收率高，产品符合国内外药用辅料的质量要求，生产成本低，工业三废少，适合工业生产，对环境无污染。
本发明所述的葡萄糖二酸钙的制备方法，将D-葡萄糖酸盐加入反应容器中，降温至-30-50℃，加入催化剂、溶剂和氧化剂，进行催化氧化反应，得到葡萄糖二酸盐溶液；
将葡萄糖二酸盐溶液与钙盐进行反应，得葡萄糖二酸钙；
其中，所述的D-葡萄糖酸盐为D-葡萄糖酸钠、D-葡萄糖酸锂、D-葡萄糖酸钾、D-葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸镁或D-葡萄糖酸锌。
所述的D-葡萄糖酸盐为D-葡萄糖酸钙时，不需要再与钙盐进行反应，催化氧化反应直接得到葡萄糖二酸钙。
所述的D-葡萄糖酸盐为D-葡萄糖酸钠、D-葡萄糖酸锂或D-葡萄糖酸钾时，钙盐为氧化钙、硝酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸二氢钙、氯化钙或碳酸氢钙中的一种或几种。
所述的D-葡萄糖酸盐为D-葡萄糖酸镁或D-葡萄糖酸锌时，与钙盐进行反应之前，用酸将葡萄糖二酸盐溶液的pH值调整至≤3，钙盐采用氧化钙、硝酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸二氢钙、氯化钙或碳酸氢钙中的一种或几种。
所述的催化剂为tempo和溴化盐，tempo的用量为D-葡萄糖酸盐摩尔量的0.5-20％，优选5％；溴化盐的用量为D-葡萄糖酸盐摩尔量的1-50％，优选5％。
所述的溴化盐优选溴化钠。
所述的溶剂为水。
所述的氧化剂为次氯酸钠水溶液或氯气和氢氧化钠溶液。
所述的次氯酸钠水溶液的用量为D-葡萄糖酸盐摩尔量的2-10倍，1-10小时内滴加进反应体系中。
氧化剂采用氯气和氢氧化钠溶液时，直接将氯气和氢氧化钠溶液通入到反应液中。
所述的催化氧化反应温度为-30～50℃，优选0℃；反应时的pH值为4-14，优选7-12；时间为2-15小时，优选10小时。
所述的钙盐为所述的钙盐为氧化钙、氢氧化钙、硝酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸二氢钙、氯化钙或碳酸氢钙中的一种或几种，优选氧化钙，采用氧化钙时，效果最佳。
将葡萄糖二酸盐溶液用酸调到pH值≤3，再与钙盐进行反应，得葡萄糖二酸钙。
所述的酸为盐酸、硝酸、醋酸或硫酸中的至少一种，优选盐酸。
所述的葡萄糖二酸钙在40-100℃下进行打浆纯化，打浆温度优选50℃，打浆采用的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇或水中的至少一种，优选水，采用纯水时，效果最佳。
所述的打浆纯化具体为：将葡萄糖二酸钙粗品在40-100℃下进行打浆，待温度降至室温时，过滤，得到葡萄糖二酸钙纯品。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明采用D-葡萄糖酸盐制备葡萄糖二酸盐，再转化为葡萄糖二酸钙。制备方法操作简单，通过对反应条件的控制，提高了反应总收率。本发明的催化剂可重复利用，降低了生产成本。减少了氧化剂的使用，工业三废较少，适合工业生产，对环境无污染。
2、本发明制备的葡萄糖二酸钙产品钙含量为98.5-102.0％，符合国内外药用辅料的质量要求。
附图说明
图1是本发明实施例1所得产品的核磁共振氢谱图；
图2是本发明实施例1所得产品的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，mol/L指摩尔/升，h表示小时，min指分钟，tempo为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。
核磁共振(NMR)氢谱检测方法和条件为：仪器：Bruker 400MHz核磁共振仪；溶剂：氘代水。
实施例1
反应瓶中，加入100mmol D-葡萄糖酸钠(D-葡萄糖酸锂，D-葡萄糖酸钾)，1％tempo，5％的溴化钠和200mL水，降温至-10-50℃，滴加次氯酸钠水溶液，保持pH值为7-12，滴加完毕后，继续反应2h。反应完毕，降至室温，向反应液中加入200mmol的氯化钙，调节pH至14，搅拌10小时。将混合物降至0℃，过滤，然后将固体加入反应釜中，加入水，搅拌1h，抽滤，滤饼用水洗三次，干燥。将干燥完毕的27.8g(25.7g，25.3g)葡萄糖二酸钙粗品倒入300mL纯化水中，升温至50℃，用盐酸调节pH至0.5，然后加入氧化钙和氢氧化钙调节pH至8-9，(其中加入氧化钙的效果较佳)，搅拌过夜，抽滤，滤饼用纯水在50℃打浆2h，降至室温再搅拌30min后抽滤，滤饼用纯水淋洗三次，干燥得白色固体20.7g(19.2g，18.7g)，收率为64.7％(60.0％，58.4％)，钙含量为100.5％(99.6％，100.1％)。
实施例2
反应罐中，加入100mmol D-葡萄糖酸钙，1％tempo，5％的溴化钠和200mL水，降温至-30-50℃，滴加次氯酸钠水溶液，保持pH值为7-12，滴加完毕后，继续反应2h。反应完毕，降至室温，过滤，固体用纯化水洗涤三次，干燥。将干燥完毕的29.7g葡萄糖二酸钙粗品倒入300mL纯化水中，升温至50℃，用盐酸调节pH至0.5，然后加入氢氧化钠调节pH至8-9，搅拌过夜，抽滤，滤饼用纯水在50℃打浆2h，降至室温再搅拌30min后抽滤，滤饼用纯水淋洗三次，干燥得白色固体26.5g，收率为82.8％，钙含量为100.2％。
实施例3
反应罐中，加入100mmol D-葡萄糖酸镁(D-葡萄糖酸锌)，1％tempo，5％的溴化钠和200mL水，降温至-30-50℃，滴加次氯酸钠水溶液，保持pH值为7-12，滴加完毕后，继续反应2h。反应完毕，降至室温，加入盐酸调节pH至1.5，然后加入200mmol的氧化钙，调节pH至14，搅拌10小时。将混合物降至0℃，过滤，然后将固体加入反应釜中，加入水，搅拌1h，抽滤，滤饼用水洗三次，干燥。将干燥完毕的18.7g葡萄糖二酸钙粗品倒入150mL纯水中，升温至50℃，用盐酸调节pH至0.5-1.5，然后加入磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸二氢钙调节pH至8-9，搅拌过夜，抽滤，滤饼用纯水在50℃打浆2h，降至室温再搅拌30min后抽滤，滤饼用纯水淋洗三次，干燥得白色固体16.5g，收率为51.6％，钙含量为99.8％。
实施例4
反应罐中，加入100mmol D-葡萄糖酸钙，1％tempo，5％的溴化钠和200mL水，降温至-30-50℃，往反应体系中通入氯气，同时滴加氢氧化钠水溶液，保持pH值为7-12，中控反应完毕后，加入甲醇，继续反应2h。降至室温，过滤，固体用纯化水洗涤三次，干燥。将干燥完毕的27.6g葡萄糖二酸钙粗品倒入300mL纯化水中，用盐酸调节pH至0.5，然后加入固体碳酸钙、硝酸钙和碳酸氢钙调节pH至8-9，搅拌过夜，抽滤，滤饼用纯水在100℃打浆2小时，降至室温再搅拌1小时后抽滤，滤饼用纯水淋洗三次，干燥得白色固体23.2g，收率为72.5％，钙含量为99.6％。
参照美国药典和欧洲药典的相关方法，检测各实施例所得四水合葡萄糖二酸钙产品，检测结果见表1。
表1检测结果
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：高纯度醋酸甲酯制备方法和其制备系统