一种免疫调节剂的关键中间体合成方法
阅读说明：本技术 一种免疫调节剂的关键中间体合成方法 (Method for synthesizing key intermediate of immunomodulator ) 是由 黄保华 刘小栋 马良鑫 胡新礼 戴建 于 2020-04-08 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种免疫调节剂的关键中间体合成方法,该方法通过将化合物2和化合物3溶解,加入碳酸钾,置换氮气并加入S-Phos升反应；结束后降温过滤,浓缩,有机相经洗涤干燥得化合物4；将其溶于四氢呋喃中,加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐和三乙胺；室温搅拌,淬灭后加二氯甲烷,用氯化铵水溶液洗涤；有机相经干燥后,用四氢呋喃进行浓缩,在四氢呋喃溶液中加入二异丁基氢化铝反应后,加硫酸氢钾水溶液,得混合物过滤后,加二氯甲烷和盐酸洗涤；有机相浓缩至干得化合物5；将其和化合物6混合二氯甲烷中反应,加入Dess-Martin氧化试剂,纯化得化合物1。本发明路线仅有一步使用了金属催化,且该步骤远离最终化合物,极大降低了药物分子中的金属残留。(The invention provides a method for synthesizing a key intermediate of an immunomodulator, which comprises the steps of dissolving a compound 2 and a compound 3, adding potassium carbonate, replacing nitrogen and adding S-Phos liter for reaction; cooling, filtering, concentrating, washing and drying the organic phase to obtain a compound 4; dissolving the mixture in tetrahydrofuran, and adding N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride and triethylamine; stirring at room temperature, quenching, adding dichloromethane, and washing with ammonium chloride aqueous solution; drying the organic phase, concentrating with tetrahydrofuran, adding diisobutylaluminum hydride into tetrahydrofuran solution, reacting, adding potassium hydrogen sulfate water solution to obtain mixture, filtering, and washing with dichloromethane and hydrochloric acid; concentrating the organic phase to dryness to obtain a compound 5; the mixture reacts with compound 6 in mixed dichloromethane, Dess-Martin oxidation reagent is added, and compound 1 is obtained after purification. The route of the invention uses metal catalysis in only one step, and the step is far away from the final compound, thus greatly reducing the metal residue in the drug molecule.)
技术领域
本发明属于化学合成
技术领域
，具体涉及一种免疫调节剂的关键中间体合成方法。背景技术
免疫系统在控制和根除癌症等疾病方面发挥着重要作用。然而，癌细胞能够发展新的办法来逃避或抑制免疫系统，以利于其生长。其中一种机制就是改变免疫细胞上共刺激和共抑制分子的表达。阻断抑制性免疫检查点的信号，如PD-I，已被证明是一种有希望和有效的治疗方式。
程序性死亡受体1(PD-I)，也称为CD279，是一种细胞表面受体，表达在活化T细胞、自然杀手T细胞、B细胞和巨噬细胞上。它作为一个内在的负反馈系统，防止T细胞的激活，这反过来又降低了自动免疫，促进自我容忍。此外，对于癌症和病毒感染等疾病中的抗原特异性T细胞，PD-1在抑制其反应方面有关键的作用。
临床前动物研究的几条证据表明，PD-I及其配体对免疫反应有负面调节。PD-I缺乏小鼠已被证明发展红斑狼疮状肾上腺炎和扩张性心肌病。使用慢性感染的LCMV模型，表明PD-I/PD-LI相互作用抑制病毒特异性CD8T细胞的活化、扩张和获取效应器功能。这些数据共同支持开发一种治疗方法，以阻止PD-I介导的抑制信号级联，以增强增强器"拯救"T细胞反应。因此，需要新的化合物来阻止PD-I/PD-LI蛋白/蛋白在相互作用。
式1是一种用来阻止PD-I/PD-LI蛋白/蛋白相互作用的化合物的关键中间体。该中间体可以衍生得到多种可用于PD-I/PD-LI蛋白/蛋白相互作用的候选药物。
现有的合成方法步骤繁琐，且反应中采用多次金属催化，导致最终的产物中可能会具有金属物质的残留，使得终产物纯度不够，对后续制备成药物应用带来影响。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种免疫调节剂的关键中间体合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种免疫调节剂的关键中间体合成方法，所述免疫调节剂为PD-I配体，所述中间体的结构式为，
所述合成反应如下所示：
；
包括如下步骤，
S1、将化合物2和化合物3溶解于乙醇中，加入碳酸钾，置换氮气2-4次，在氮气保护下加入S-Phos，并升温至20-50℃反应10-15小时；
S2、反应结束后，降温至室温，过滤，浓缩，加入水和二氯甲烷，有机相用稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥制得化合物4粗品；
S3、化合物4溶于四氢呋喃中，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐和三乙胺，EDCI；室温搅拌，加入水淬灭反应，再加入二氯甲烷，用氯化铵水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥后，用干燥的四氢呋喃进行浓缩。
S4、在-60℃至-90℃下，往得到的四氢呋喃溶液中加入二异丁基氢化铝反应；
S5、反应完成后，加入硫酸氢钾水溶液，得到的混合物过滤后，加入二氯甲烷和1N盐酸洗涤；得到的有机相浓缩至干得到化合物5；
S6、化合物5和化合物6混合于干燥的二氯甲烷中，反应30分钟后，加入Dess-Martin氧化试剂，检测反应结束后，仅硅胶柱纯化得到化合物1。
优选地，所述S1中氮气置换3次，在氮气保护下加入2mol％的S-Phos。
优选地，所述S2还包括对粗品的纯化步骤，所述纯化为对粗品用柱层析纯化得到化合物4精品。
优选地，所述S3中在室温下搅拌10-15小时。
优选地，所述S3中有机相经过无水硫酸钠干燥后，用干燥的四氢呋喃进行浓缩2-4次。
优选地，所述S5中在反应结束后，在0度以下加入硫酸氢钾水溶液。
本发明的有益效果体现在：本发明路线仅有一步使用了金属催化，且该步骤远离最终化合物，极大降低了药物分子中的金属残留。
具体实施方式
以下结合实施例具体阐述本发明的技术方案，本发明揭示了一种免疫调节剂的关键中间体合成方法。
实施例1
化合物4的制备，其反应式如下所示：
1.2eq化合物2和340mg化合物4溶解于100mL乙醇中，加入5当量碳酸钾，置换氮气3次，在氮气保护下加入2mol％S-Phos，并升温至40℃反应12小时。反应结束后，降温至室温，过滤，浓缩，加入水和二氯甲烷，有机相用稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥。粗品用柱层析纯化得到355mg，收率84％。
实施例2
化合物5的制备，其反应式如下所示，
400mg化合物4溶于四氢呋喃中，加入1.5eq N,O-二甲基羟胺盐酸盐和2eq三乙胺，1.8eq EDCI。室温搅拌12小时后。加入水淬灭反应，再加入二氯甲烷，用氯化铵水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，用干燥的四氢呋喃进行浓缩3次。在-78℃，往得到的四氢呋喃溶液中加入DIBAL(二异丁基氢化铝)。反应完成后，在0度以下加入硫酸氢钾水溶液。得到的混合物过滤后，加入二氯甲烷和1N盐酸洗涤。得到的有机相浓缩至干，不经纯化直接投下一步。
实施例3
化合物1的制备，其反应式如下所示：
1.5eq化合物5和167mg化合物6混合于干燥的二氯甲烷中，反应30分钟后，加入2eqDess-Martin氧化试剂(1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)。检测反应结束后，仅硅胶柱纯化得到化合物1，收率80％。
当然本发明尚有多种具体的实施方式，在此就不一一列举。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。