阅读说明：本技术 用于配制油溶性物质的方法以及由其可获得的粉末 (Method for formulating oil-soluble substances and powders obtainable therefrom ) 是由 C·波佩斯库 于 2018-10-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种用于配制油性物质的新方法,以及由其可获得的粉末和固体剂型。该方法包括喷雾干燥水包油乳液的步骤,所述水包油乳液包含辛烯基琥珀酸淀粉酯和麦芽糊精。(The present invention relates to a novel process for formulating oily substances, as well as to the powders and solid dosage forms obtainable therefrom. The method comprises the step of spray drying an oil-in-water emulsion comprising starch octenyl succinate and maltodextrin.)

用于配制油溶性物质的方法以及由其可获得的粉末

本发明涉及一种用于配制油性物质的新方法，以及由其可获得的粉末和固体剂型。特别地，该方法使用包含特定含淀粉材料的水包油乳液的静电喷雾干燥。获得的粉末特别适合于制备固体剂型像片剂，并且尤其是口腔分散片剂。

背景技术

油溶性物质通常以被包埋在软胶囊中的油性组合物的形式递送。然而，这种技术具有昂贵、劳动密集的缺点并且需要专用设备以便得到令人满意的配制品和令人满意的方法二者。而且，这些配制品具有短的保质期。

相反地，由于干燥粉末混合物的较高的化学和物理稳定性，其与油相比具有更长的保质期。因此，好的替代方案将能够将油性物质配制成粉末(固体分散体)组合物的形式。而且，粉末是用于提高疏水性药物的溶解速率并因此提高其生物利用度的有效手段。

为此，最近已经提出了利用静电喷雾干燥技术以便将油性物质配制成粉末。与经典的喷雾干燥相比，这种技术具有在低温下进行从而避免热敏性物质的降解的优点。而且，静电喷雾干燥是在惰性气体下运行的，因此保护配制品免于氧化。

这是专利申请WO 2016/123224的主题，其描述了一种通过静电喷雾干燥配制油性物质的方法。WO 2016/123224提供了一种方法，该方法包括用壁材料的溶液或悬浮液乳化芯材料的步骤，并且然后通过静电喷雾干燥雾化此乳液，其中该乳液具有按重量计15％-50％的固体含量。该芯材料可以选自例如碳水化合物、蛋白质、树胶、脂质、蜡、食品级聚合物以及纤维素材料。

然而，WO 2016/123224的乳液仍然需要改进以便获得具有令人满意的特性的粉末。

发明目的

因此，本发明的目的是提供油性物质的改进的配制品。更具体地，本发明的目的是提供适用于固体剂型(像片剂、特别是口腔分散片剂)的油性物质的粉末。

发明内容

诸位发明人通过开发一种特别适合于通过静电喷雾干燥加工油溶性活性物质的新的乳液配方成功地改进了先前的配制品。该配制品包含两种不同的含淀粉材料，这两种材料是辛烯基琥珀酸淀粉酯和麦芽糊精、特别是衍生自富含直链淀粉的淀粉的麦芽糊精。

其获得的粉末是可直接压缩的，并且可以因此有利地用于片剂的制造。而且，其获得的粉末展现出极好的化学和物理稳定性(氧化、光稳定性、温度等)。

尽管专利申请WO 2016/123224给出了其中引用各种含淀粉材料的可以用作壁材料的潜在材料的清单，但WO 2016/123224既没有披露也没有建议将它们组合。更具体地，WO2016/123224既没有披露也没有建议将辛烯基琥珀酸淀粉酯与麦芽糊精、特别是富含直链淀粉的麦芽糊精组合。

不受任何理论的约束，诸位发明人认为根据本发明使用的两种含淀粉材料在水包油乳液中起的作用不同。与可能在水相与油相之间的界面处的辛烯基琥珀酸淀粉酯(充当表面-活性剂)相反，麦芽糊精是水相的一部分。

这为获得的粉末、特别是用于压片、并且更具体地为口腔分散片剂提供了有利的特性。

发明简要说明

因此，本发明首先涉及一种用于通过水包油乳液的静电喷雾干燥制备粉末的方法，其中所述水包油乳液包含辛烯基琥珀酸淀粉酯和麦芽糊精。本发明进一步涉及一种由本发明的方法可获得的粉末。本发明进一步涉及一种包含本发明的粉末的固体剂型。

具体实施方式

本发明的第一目的是一种用于通过水包油乳液的静电喷雾干燥制备粉末的方法，其中该水包油乳液包含辛烯基琥珀酸淀粉酯和麦芽糊精。

可用于本发明的辛烯基琥珀酸淀粉酯和麦芽糊精二者都是含淀粉材料。表述“含淀粉材料”经典地是指由淀粉获得的物质。要提醒的是，表述“淀粉”经典地是指通过本领域技术人员熟知的任何技术从任何合适的植物来源分离的淀粉。经分离的淀粉典型地含有不超过3％的杂质；所述百分比以杂质的干重相对于经分离的淀粉的总干重表示。这些杂质典型地包含蛋白质、胶体物质和纤维残余物。合适的植物来源包括例如豆类、谷类和块茎类。

可用于本发明的第一含淀粉材料是辛烯基琥珀酸淀粉酯。

此类辛烯基琥珀酸淀粉酯对于本领域技术人员是熟知的。它们特别并且有利地是食品级的辛烯基琥珀酸淀粉酯。此类辛烯基琥珀酸淀粉酯典型地是通过酯化、例如由含淀粉材料与辛烯基琥珀酸酐的反应可获得的。

优选地，可用于本发明的辛烯基琥珀酸淀粉酯是冷水可溶的。特别地，这意指在生淀粉中观察到的典型的不溶性颗粒结构在辛烯基琥珀酸淀粉酯中消失了。这可以例如通过使含淀粉材料经受所谓的蒸煮步骤来完成。这可以例如在酯化步骤之前，在生淀粉上进行。

优选地，可用于本发明的辛烯基琥珀酸淀粉酯被进一步部分水解。

优选地，可用于本发明的辛烯基琥珀酸淀粉酯衍生自包含多于50％的支链淀粉的淀粉，表示为相对于所述淀粉的总干重的干重。此支链淀粉含量可以经典地由本领域技术人员通过直链淀粉用于形成络合物所吸收的碘的电位分析来确定。优选地，可用于本发明的辛烯基琥珀酸淀粉酯衍生自展现出至少60％、还优选至少80％、还优选至少90％、还优选至少95％的支链淀粉含量的淀粉。

优选地，可用于本发明的辛烯基琥珀酸淀粉酯衍生自糯淀粉、甚至更优选衍生自糯玉米淀粉。

优选地，可用于本发明的辛烯基琥珀酸淀粉酯是辛烯基琥珀酸淀粉钠。

优选地，可用于本发明的辛烯基琥珀酸淀粉酯具有如通过格里芬方法确定的、在从8至16的范围内选择的亲水亲油平衡值(HLB)。它优选地是至少10、还优选在从12至16的范围内选择、还优选在从14至16的范围内选择、例如等于15。

优选地，可用于本发明的辛烯基琥珀酸淀粉酯具有在从50至300cps的范围内选择的布氏粘度；所述粘度是在包含相对于溶液总重量的24％干重的所述辛烯基琥珀酸淀粉酯的溶液上、在20℃下、使用SC4-18转子在60rpm下在20min之后测定的。还优选地，此粘度在从90至150cps的范围内选择。

可用于本发明的辛烯基琥珀酸淀粉酯可能经受除了之前经受的优选的改性之外的其他化学和/或物理改性，只要它不干扰所希望的特性、值得注意地在最终粉末的安全性和功效方面。然而，并且因为似乎其在本发明中不是必要的，本发明的辛烯基琥珀酸淀粉酯优选没有被进一步改性。

作为合适的可商购的辛烯基琥珀酸淀粉酯的实例，可以提及以名称CO01或

CO03(罗盖特公司(ROQUETTE))销售的辛烯基琥珀酸淀粉酯。

可用于本发明的第二含淀粉材料是麦芽糊精。提及调节状态，麦芽糊精具有1至20的右旋糖当量(DE)。优选地，可用于本发明的麦芽糊精具有在从5至20、优选从10至20、优选从15至20的范围内选择、例如等于17的DE。

麦芽糊精经典地是冷水可溶的。它们经典地是通过含淀粉糊的酶水解获得的。应该注意以下事实：麦芽糊精不同于焦糊精(也常简称为“糊精”)，后者是通过热和化学试剂对淀粉粉末的作用获得的。结果是，值得注意地相对于糖苷键特征，含淀粉材料的分子结构是不同的。

优选地，可用于本发明的麦芽糊精衍生自包含至少20％的直链淀粉的淀粉，表示为相对于所述淀粉的总干重的干重。此直链淀粉含量可以经典地由本领域技术人员通过直链淀粉用于形成络合物所吸收的碘的电位分析来确定。优选地，可用于本发明的麦芽糊精衍生自展现出在从25％至50％、优选从25％至45％、还优选从30％至45％、还优选从35％至45％的范围内选择的直链淀粉含量的淀粉。

优选地，可用于本发明的麦芽糊精衍生自豆类淀粉、还优选豌豆淀粉、还优选圆粒豌豆淀粉。

优选地，可用于本发明的麦芽糊精具有在从5 000至15 000道尔顿(Da)、优选从10000至15 000Da、还优选从10 000至14 000Da的范围内选择、例如等于12 000Da的重均分子量。此重均分子量可以特别由本领域技术人员通过液相色谱法(通过差示折光计进行检测)、优选通过使用普鲁兰多糖标准物确定。

可用于本发明的麦芽糊精可能经受除了之前经受的优选的改性之外的其他化学和/或物理改性，只要它不干扰所希望的特性、值得注意地在最终粉末的安全性和功效方面。然而，并且因为似乎其在本发明中不是必要的，可用于本发明的麦芽糊精优选没有被进一步改性。

作为合适的可商购的麦芽糊精的实例，可以提及以名称Linecaps(罗盖特公司)销售的麦芽糊精。

优选地，本发明的水包油乳液的辛烯基琥珀酸淀粉酯与麦芽糊精的重量比在从1:1至1:100、还优选从1:2至1:50、还优选从1:5至1:40、还优选从1:10至1:30、还优选从1:15至1:25的范围内选择。

本发明的水包油乳液的油相由油构成，其中油溶性物质可被进一步溶解。

可用于本发明的油的实例是动物或植物油，例如蓖麻油、豆油、棕榈油、椰子油、玉米油、棉籽油、橄榄油、菜籽油、红花油、芝麻油、棕榈仁油、向日葵油、花生油、及其组合。优选地，可用于本发明的油包括(或是)玉米油。

表述“油溶性物质”经典地涵盖在室温(20℃)下在油中是极易溶至微溶的物质。这典型地意指需要1至100ml的油以便溶解1g所述物质(国际药典2017，“通则”，“溶解度”(International Pharmacopeia 2017,“General Notices”,“Solubility”))。优选地，本发明的油溶性物质在油中是极易溶的、易溶的或可溶的。也就是说需要1至30ml油以便溶解1g所述物质。

优选地，油相包含活性物质。该活性物质可以是油本身和/或包含在其中的油溶性物质。表述“活性物质”经典地是指具有食品、药物、兽医、营养品、或化妆品价值(interest)的物质。活性物质的其他实例是化学或农业价值的物质。优选地，可用于本发明的活性物质是药物、兽医、营养品、食品或化妆品活性物质，特别是旨在用于口服给予。合适的活性物质可以选自例如从以下之中选择：酚类化合物，来自植物、动物或微生物的提取物像精油，抗肿瘤剂，苄基苯基脲化合物，甾族化合物，抗病毒剂，抗真菌剂，抗结核剂，和消炎药(如布洛芬)，着色剂(如类胡萝卜素)，维生素(如维生素A、维生素E、维生素D和维生素K)或选自其混合物。优选地，本发明的活性物质包含(或是)油溶性维生素、还优选维生素D、还优选维生素D3。

优选地，待喷雾干燥的水包油乳液的粘度在从10至500cps、还优选从50至200cps、还优选从90至150cps的范围内选择；所述粘度是在室温(20℃-25℃)下测量的。

优选地，可用于本发明的水包油乳液的固体含量是在从20％至80％、还优选从30％至70％、还优选从40％至60％、还优选从50％至55％的范围内选择；此百分比对应于相对于所述水包油乳液的总重量的固体的重量。应理解表述“固体”是指除了水性溶剂、特别是除了水之外的水包油乳液的物质。这些固体值得注意地包括含淀粉材料和油相。

优选地，可用于本发明的水包油乳液的油相占所述水包油乳液的总固体含量的按重量计从1％至50％、还优选从5％至40％、还优选从10％至30％。

优选地，可用于本发明的水包油乳液的含淀粉材料占所述水包油乳液的总固体含量的按重量计至少40％、还优选至少50％、还优选至少60％、例如从70％至90％、优选从70％至85％。

对于进行静电喷雾干燥，本领域技术人员可以参考先前提及的专利申请WO2016/123224，其描述了用于进行此方法的合适的条件。

本发明进一步涉及一种由根据本发明的方法可获得的粉末。

优选地，根据本发明的粉末展现出按重量计低于10.0％、还优选低于7.0％、还优选低于5.0％的水分含量。

优选地，根据本发明的粉末具有至少0.30g/ml、还优选在从0.30至0.70g/ml、还优选从0.40至0.60g/ml的范围内选择的堆积密度。优选地，根据本发明的粉末具有至少0.30g/ml、还优选在从0.30至0.70g/ml、还优选从0.40至0.60g/ml的范围内选择的拍实密度。这些堆积密度和拍实密度可以典型地由本领域技术人员根据如在2017年10月1日生效的USP II方法，例如根据在工作实例中描述的方法测定。

优选地，根据本发明的粉末具有低于15％、特别是在从5％至15％的范围内选择、优选低于12％、还优选低于10％的卡尔指数。换言之，根据本发明的粉末具有优异的可流动性。要提醒的是，卡尔指数(C)在粉末表征领域中是熟知的参数并且其是如下计算的：

其中

■V_B是如果使给定质量的粉末自由沉降将占的体积，并且

■V_T是相同质量的粉末在“拍实下来”之后将占的体积。

它还可以表示为：

其中

■ρ_B是粉末的堆积密度，并且

■ρ_T是粉末的拍实密度。

优选地，根据本发明的粉末具有在从1.0至2.0g/cm³、还优选从1.3至1.8g/cm³、还优选从1.4至1.7g/cm³、还优选从1.5至1.6g/cm³的范围内选择的真密度。此真密度可以典型地由本领域技术人员通过氦比重仪在25±2℃下例如根据在工作实例中描述的方法测定。

本发明的乳液和粉末可以包含除了以上讨论的成分之外的其他成分，只要它不干扰所获得粉末的所希望的特性、特别是在安全性和性能方面。此类成分的实例是填料像甘露醇、右旋糖、麦芽糖醇、木糖醇、润滑剂、表面活性剂、香料、甜味剂和颜料。

本发明进一步涉及一种包含本发明的粉末的固体剂型，优选旨在用于口服给予。优选地，固体剂型选自粉状组合物、片剂或硬胶囊。

在粉状组合物的情况下，后者可以被包装在任何合适的包装中，例如小袋或吸管(例如LifeTop^TM吸管)。在硬胶囊的情况下，粉末典型地被包括在硬胶囊的充填材料中。为了用于片剂，粉末典型地被压缩。

优选地，固体剂型是速溶的固体剂型、特别是口腔分散固体剂型。更具体地，本发明的固体剂型、特别是本发明的片剂优选展现出低于90秒、还优选低于80秒、还优选低于70秒、还优选低于60秒、例如从10至60秒的崩解时间。此崩解可以由本领域技术人员根据如在2017年10月1日生效的美国药典，参见“通用方法，崩解<701>(General Methods,Disintegration<701>)”测定。

优选地，本发明的片剂具有低于0.80、还优选低于0.70、还优选低于0.60、还优选低于0.50的脆性。此脆性可以由本领域技术人员根据如在2017年10月1日生效的美国药典，参见“通用章节，片剂脆性<1216>(General Chapters；Tablet Friability<1216>)”测定。

本发明的固体剂型可以包含除了本发明的粉末之外的化合物，只要它不干扰所希望的特性、值得注意地是固体剂型的安全性和有利特性方面。此类其他可能的化合物对于本领域技术人员是熟知的，并且典型地根据所考虑的固体剂型来选择。此类其他化合物的实例是润滑剂、助流剂、(超级)崩解剂、粘合剂、香料、甜味剂、和颜料。

例如，在片剂、特别是在速溶片剂的情况下，后者典型地进一步包含润滑剂、优选硬脂酸镁。

在优选的实施例中，本发明的固体剂型、特别是本发明的片剂、特别是本发明的速溶片剂包含优选选自粘合剂和/或(超级)崩解剂的填料。这些粘合剂典型地旨在为片剂提供硬度，而(超级)崩解剂典型地提供速溶特性。还优选地，本发明的填料包含(或是)双功能填料，即具有崩解和粘合特性的填料。特别可用于本发明的双功能填料的实例是共加工的甘露醇和淀粉的化合物，例如像以名称Flash(罗盖特公司)销售的，或共加工的乳糖和淀粉的化合物，例如像以名称(罗盖特公司)销售的。

实例

1.根据本发明的粉末的制备

在此试验中，诸位发明人使用静电喷雾干燥将维生素D3的油性组合物配制成粉末。

将在22℃下以1百万IU/g和50cps的粘度(波通仪器公司(Perten Instruments)的快速粘度分析仪)溶解于玉米油中的维生素D3掺入使用Linecaps和

CO01的水包油乳液中。通过在大约4500rpm下高速均质化(使用IKA混合器)、接着通过高压均质化(丹佛斯公司(Danfuss))制备了维生素

CO01的稳定的水包油乳液。

乳液的配方和特征如下：

将得到的乳液通过静电喷雾喷嘴在25psi的雾化气压下雾化至干燥腔中。将静电喷嘴施加20千伏(kV)电荷以进行淀粉水合。在干燥腔内，以25scfm递送干燥气体(90℃)以帮助水蒸发。应用到此技术中的干燥气体是空气与氮气的混合物，以控制氧气水平在5％以下以便使氧化最小化。获得了212,000IU/g的维生素D3的粉末。

2.本发明的粉末的表征

评估了根据部分1获得的两个不同批次的粉末的水分含量、堆积密度、拍实密度、可压缩性和可流动性。还评估了初级粒度分布(在附聚之前)。

更具体地，通过具有ζ电位的粒度分析仪(马尔文公司(Malvern))测量了初级颗粒的初级粒度分布、和平均粒径D3,2和D4,3。通过氦比重仪(AccuPyc 1330，美国麦克仪器公司(MicroMeritics,US))在25±2℃下一式三份地测定真密度。最终粉末的堆积密度通过将精确称重(约4g)的粉末添加到25mL刻度量筒中一式三份地测定。测量对应的体积以获得堆积密度。最终粉末的拍实密度是根据USP II方法使用自动拍实机(tapper)(Stav 2003，瑞士Stampfvolumeter公司)测定的。最终粉末的可流动性是通过计算卡尔指数确定的。

获得的结果在表1中呈现。

表1：

3.根据本发明的粉末的压片

然后对本发明粉末的压片特性进行评估。为此，通过单打孔机(Korsh XP1)将这些粉末以1,000IU维生素D3(根据本发明的片剂“IN-1,000IU”)或以10,000IU维生素D3(根据本发明的片剂“IN-10,000IU”)形成400mg片剂，并且评估硬度、脆性和崩解性。

这些片剂的配方如下：

根据如在2017年10月1日生效的美国药典，参见“通用章节，片剂脆性<1216>”测量脆性。根据如在2017年10月1日生效的美国药典，参见“通用方法，崩解<701>”测量崩解性。

作为对比，还评估了以1,000IU维生素D3的维生素D3的商业片剂(对比“CP-商业1,000IU”)。

压缩设置以及获得的结果在表2中呈现。

表2：

片剂索引号	IN-10,000IU	IN-1,000IU	CP-商业1,000IU
				Fc(KN)	11.3	9.8	N/A
Fe(N)	86	111	N/A
				相对湿度	28％	27％	N/A
硬度平均值	50.4	47.5	N/A
				崩解	56秒	57秒	1分16秒
脆性	0.49	0.69	0.82

根据本发明的粉末展现出如通过其形成具有良好硬度的片剂的能力来证明的良好的压片能力。而且，其获得的片剂在低于60秒的短的时间段内崩解，这使得它们适用于速溶固体剂型、特别是用于口腔分散片剂。