阅读说明：本技术 用于癌症治疗的组合物和方法 (Compositions and methods for cancer treatment ) 是由 M.S.戈尔德伯格 于 2019-03-20 设计创作，主要内容包括：本申请提供了可用于治疗和/或预防癌症和转移肿瘤的药物递送组合物和器件。例如,提供了包含可生物降解的支架或生物材料的药物递送组合物和/或器件,该可生物降解的支架或生物材料包含抑制一种或多种促炎途径的一种或多种药剂,所述促炎途径为如由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的一种或多种免疫反应。在一些实施方式中,药物递送组合物和/或器件可进一步包含激活先天免疫系统的药剂(例如,STING激动剂)和/或激活适应性免疫系统的一种或多种药剂(例如,抗PD-1抗体)。在一些实施方式中,药物递送组合物和/或器件可包含细胞因子(例如,IL-15超激动剂)。在一些实施方式中,药物递送组合物和/或器件可被施用到肿瘤切除部位(例如,因肿瘤切除所致的空隙体积)。这样的术中施用可预防肿瘤再生长和/或肿瘤转移。还提供了制备药物递送组合物和器件的方法以及包含提供其的材料的试剂盒。(The present application provides drug delivery compositions and devices useful for the treatment and/or prevention of cancer and metastatic tumors. For example, drug delivery compositions and/or devices are provided comprising a biodegradable scaffold or biomaterial comprising one or more agents that inhibit one or more pro-inflammatory pathways, such as one or more immune responses mediated by the p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. In some embodiments, the drug delivery compositions and/or devices may further comprise an agent that activates the innate immune system (e.g., a STING agonist) and/or one or more agents that activate the adaptive immune system (e.g., an anti-PD-1 antibody). In some embodiments, the drug delivery compositions and/or devices can comprise a cytokine (e.g., an IL-15 superagonist). In some embodiments, the drug delivery composition and/or device can be administered to a tumor resection site (e.g., void volume due to tumor resection). Such intraoperative administration can prevent tumor regrowth and/or tumor metastasis. Also provided are methods of making drug delivery compositions and devices and kits comprising materials that provide the same.)

用于癌症治疗的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2018年3月20日提交的美国临时专利申请62/645,613和2019年1月11日提交的美国临时专利申请62/791,481的优先权，以上每个通过引用以其整体并入本文。

背景技术

将药物、营养或其他物质全身性地施用到循环系统中会影响整个身体。全身性施用途径包括肠内(例如，导致药物通过胃肠道吸收的口服剂型)和肠胃外(例如，静脉内、肌内和皮下注射)施用。免疫治疗药物的施用通常依赖于这些全身性施用途径，这可能会导致不良的副作用。在某些情况下，由于相关的毒性以及当前施用方法和系统的局限性，某些有前途的疗法极难发展。

手术通常是实体瘤癌症的一线治疗，通常与全身性抗癌疗法联合使用。然而，由于各种代谢和内分泌反应的改变，手术诱导的免疫抑制与术后败血症并发症和肿瘤转移的发生有关，最终导致许多患者死亡(Smyth，M.J。et al.，Nature Reviews ClinicalOncology，2016，13，143–158)。

发明内容

免疫疗法的全身施用可导致不良副作用，例如，诱导非癌性细胞和/或组织(例如非肿瘤特异性免疫细胞)所不希望的毒性，和/或需要高剂量以在目标位置实现足够的浓度从而诱导治疗反应；并且肿瘤的手术切除可导致免疫抑制。手术还可以诱导细胞应激，其可能涉及例如激活促进损伤后伤口愈合的一种或多种生理反应。此类反应包括例如神经、炎性和/或促血管生成信号传导途径的激活，其也可以促进癌症的生长和/或转移性扩散。肿瘤切除后在手术部位可能发生的炎性改变可以包括例如免疫和/或炎性细胞类型的募集和/或体液因子的释放。局部炎性创伤反应和全身性炎症过程可能共同激活休眠的微转移或诱导残留癌细胞的增殖，从而增加了癌症复发的风险。

除其他事项外，本公开提供了如下见解，其包括识别某些现有技术存在的问题源，所述现有技术包括例如某些常规的癌症治疗方法。例如，本公开认识到可以与免疫治疗剂的全身性施用相关的某些不良事件(例如皮疹，肝炎，腹泻，结肠炎，垂体炎，甲状腺炎和肾上腺功能不全)可能与免疫有关，并且可能至少部分归因于非肿瘤特异性免疫细胞暴露于全身施用的免疫治疗药物。除其他事项外，本公开认识到全身性施用以在肿瘤中达到足够浓度从而诱导期望的反应通常所需的高剂量可能促成和/或引起这种不良作用。本技术提供了通过提供免疫治疗剂的局部递送来解决这些问题的系统，其中，免疫治疗剂的局部递送可以通过集中需要的药物的作用来改善功效。

此外，本公开提供了如下见解，如果如本文所述进行施用，则传统上用于治疗自身免疫型病理的某些免疫调节剂可用于癌症的治疗，但预期会出现的脱靶毒性与针对抗癌免疫调节化合物所预期的脱靶毒性相反。因此，本公开教导了以前不被认为可用的药剂对癌症治疗的可用性，并且进一步教导了对于这些和其他药剂特别有效和/或期望的递送和施用策略。

除其他事项外，本发明认识到在肿瘤切除部位抑制由p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径介导的一种或多种促炎免疫反应(例如，通过给予p38MAPK抑制剂)可以降低癌症复发的风险，由此延长生存期。本公开提供了药物递送系统，其可以将一种或多种免疫调节剂局部递送至目标部位(例如，已去除肿瘤的部分和/或已经通过例如化学疗法或放射治疗或杀死癌细胞的部位)，从而将免疫调节剂的作用集中在需要的目标部位上。这样的药物递送系统对于治疗癌症可能特别有用。特别地，药物递送系统递送一种或多种治疗剂，该治疗剂例如在肿瘤切除之后作用于(例如，抑制)一种或多种促炎途径(例如，由p38 MAPK途径介导的促炎免疫反应；参见例如图4-6)以治疗癌症，如例如通过预防肿瘤复发和/或转移(例如，延缓发作或减轻程度)，在一些实施方式中，同时最小化了不良副作用和/或全身暴露。

在一些方面，提供了如下方法，该方法包括在患有癌症的受试者的目标部位(例如，肿瘤切除部位)术中施用如下组合物：该组合物包含生物材料和由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫反应的抑制剂。

在某些实施方式中，生物材料的存储模量为约500Pa至约50,000Pa。在某些实施方式中，生物材料是或包括水凝胶。在某些实施方式中，生物材料是或包括透明质酸。在某些实施方式中，生物材料是或包括交联透明质酸。在某些实施方式中，生物材料是或包括用聚乙二醇交联剂交联的透明质酸。

在某些实施方式中，所述方法不包括向受试者施用T细胞的过继转移。在某些实施方式中，所述方法不包括向受试者施用肿瘤抗原。在某些实施方式中，所述方法不包括向受试者施用微粒。

在某些实施方式中，抑制剂是p38α/βMAPK抑制剂，其结合至ATP和/或p38 MAPK的变构结合位点。在某些实施方式中，p38α/βMAPK抑制剂是losmapimod。

在某些实施方式中，组合物进一步包含先天免疫激活剂。在某些实施方式中，先天免疫激活剂是干扰素基因刺激剂(STING)的激动剂。在某些实施方式中，先天免疫激活剂是Toll样受体(TLR)7和/或TLR8(“TLR7/8”)激动剂。在某些实施方式中，组合物进一步包含适应性免疫激活剂和/或调节T细胞，自然杀伤(NK)细胞，单核细胞，和/或树突状细胞的细胞因子。在某些实施方式中，组合物进一步包含调节T细胞，NK细胞，单核细胞，和/或树突状细胞的细胞因子。这样的细胞因子的示例包括，但不限于，IL-15超激动剂，IFN-α，IFN-β，IFN-γ及其组合。在某些实施方式中，组合物进一步包含环氧合酶(COX)抑制剂，包括，例如，COX-2抑制剂。

本领域技术人员将意识到，某些COX抑制剂和/或其他抗炎药剂(例如，非甾体抗炎药(NSAID)和/或消炎镇痛药)可用作p38 MAPK途径或其组分的调节剂(例如，抑制剂)(参见，例如，如以下所述：Esposito等人,“Non-steroidal anti-inflammatory drugs inParkinson’s disease”Experimental Neurology205：295-312(2007)；Desai等人,“Mechanisms of Phytonutrient Modulation of Cyclooxygenase-2(COX-2)andInflammation Related to Cancer”Nutrition and Cancer,70：350-375(2018)；Huang等人,“MAPK/ERK signal pathway involved expression of COX-2and VEGF by IL-1betainduced in human endometriosis stomalcells in vitro”Int J Clin Exp Pathol,6：2129-2136(2013)；和Di Mari等人,“HETEs enhance IL-1-mediated COX-2expressionvia augmentation of message stability in human colonic myofibroblasts”Am JPhysiol-Gastrointest Liver Physiol.,293：2092-2101(2007))。因此，在一些实施方式中，COX-2抑制剂或其他抗炎剂(例如，非甾体抗炎药(NSAID)和/或消炎镇痛药)可为(和/或可用作)如本文所述的p38 MAPK抑制剂；或者可选地，或者另外地，在一些实施方式中，这样的COX-2抑制剂或其他抗炎剂(例如，消炎镇痛药)可与本文所述的另一种p38 MAPK抑制剂组合使用。

在某些实施方式中，生物材料形成基质或储库，并且抑制剂在该生物材料中。在某些实施方式中，抑制剂通过扩散穿过生物材料释放。在某些实施方式中，生物材料能在体内生物降解。在某些实施方式中，生物材料特征在于当通过在小鼠受试者的乳脂垫上植入生物材料进行体内测试时，在植入后4个月，体内残留少于或等于10％的该生物材料。在某些实施方式中，生物材料特征在于当通过将包含生物材料和losmapimod的组合物置于PBS(pH7.4)中进行体外测试时，在3小时内从生物材料中释放出不到100％的losmapimod。在某些实施方式中，生物材料特征在于当通过在小鼠受试者的乳脂垫上植入包含生物材料和losmapimod的组合物进行体外测试时，在植入后8小时，体内释放出小于或等于50％的losmapimod。在某些实施方式中，生物材料特征在于它延长了所述抑制剂的释放，因此当在施用后24小时评估时，与在溶液中施用所述抑制剂时观察到的相比，在所述肿瘤切除部位中存在更多的抑制剂。

在某些实施方式中，施用通过植入进行。在某些实施方式中，施用通过注射进行。在某些实施方式中，施用包括注射生物材料一种或多种前体组分并允许生物材料在肿瘤切除部位处形成。在某些实施方式中，当目标部位为肿瘤切除部位时，肿瘤切除部位的特征在于不存在大体残留肿瘤抗原(gross residual tumor antigen)。在某些实施方式中，癌症是转移癌。在某些实施方式中，所述方法进一步包括在施用所述组合物后监测受试者中的至少一个转移部位。

在本文中阐述了本发明某些实施方式的细节。本发明的其他特征、目的和优点将从

具体实施方式

、实施例和权利要求中明显可见。

定义

如本文所用，术语“盐”是指任何和所有盐，并且包括盐。

术语“可药用盐”是指如下的那些盐：在合理的医学判断范围内，其适合用于与例如人和/或动物的组织接触而无过度毒性，刺激性，过敏反应等的那些盐，并且具有合理的利益/风险比。可药用盐在本领域中是众所周知的，例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中详细描述了可药用盐。根据本公开的某些实施方式可利用的可药用盐可包括例如衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。可药用无毒酸加成盐的示例是与无机酸或与有机酸形成的或通过使用本领域已知的其他方法如离子交换形成的氨基基团的盐，该无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，该有机酸如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸。其他可药用盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天门冬氨酸，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属，碱土金属，铵，和N⁺(C₁-C₄烷基)₄ ^-盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁等。其他可药用盐包括(如适用)使用抗衡离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子的盐，该抗衡离子如氢卤酸根，氢氧根，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，低级烷基磺酸根，和芳基磺酸盐。

术语“聚合物”以其在本领域中所用的一般含义给出，即，包含通过共价键相连的一个或多个重复单元(单体)的分子结构。重复单元可全都相同，或者，在一些情况中，在聚合物中也可存在多于一种类型的重复单元。在某些实施方式中，聚合物是天然存在的。在某些实施方式中，聚合物是合成的(即，非天然存在的)。在一些实施方式中，根据本公开使用的聚合物是多肽。在一些实施方式中，根据本公开使用的聚合物是核酸。

术语“生物粘合剂”是指能粘附到目标表面，例如，组织表面的生物可相容药剂。在一些实施方式中，生物粘合剂可粘附至目标表面，例如，组织表面，和保留在目标表面上，例如，一段时间在一些实施方式中，生物粘合剂可为可生物降解的。在一些实施方式中，生物粘合剂可为天然药剂，其可例如通过分离或通过合成制备或获得；在一些实施方式中，生物粘合剂可为非天然药剂，例如，如本领域技术人员所理解的，取决于试剂，已经由人手设计和/或制造的(例如，通过加工，合成和/或重组生产)。在一些特定实施方式中，生物粘合剂可为或包括聚合材料，例如，该聚合材料可由多种单体如糖组成或包含多种单体如糖。某些示例性生物粘合剂包括多种FDA批准的试剂，例如，氰基丙烯酸酯(Dermabond，氰基丙烯酸2-辛酯；Indermil，2-氰基丙烯酸正丁酯；Histoacryl和Histoacryl Blue，2-氰基丙烯酸正丁酯)，白蛋白和戊二醛(BioGlue^TM，牛血清白蛋白和10％戊二醛)，纤维蛋白胶(Tisseel^TM，人混合血浆纤维蛋白原和凝血酶；Evicel^TM，人混合血浆纤维蛋白原和凝血酶；Vitagel^TM，自体血浆纤维蛋白原和凝血酶；Cryoseal^TM体系，自体血浆纤维蛋白原和凝血酶)，通过甲醛和/或戊二醛交联的明胶和/或间苯二酚，多糖类粘合剂(明胶，胶原蛋白，葡聚糖，壳聚糖，藻酸盐)，PEG，丙烯酸酯，聚胺，或聚氨酯衍生物(异氰酸酯封端的预聚物，和/或其组合)。本领域已知的生物粘合剂的其他示例可用于本文所述方法的目的，例如，如Mehdizadeh和Yang“Design Strategies and Applications of Tissue Bioadhesives”MacromolBiosci 13:271-288(2013)中所述。在一些实施方式中，生物粘合剂可为可降解生物粘合剂。这样的可降解生物粘合剂的示例包括但不限于纤维蛋白胶，明胶-间苯二酚-甲醛/戊二醛胶，聚(乙二醇)(PEG)基水凝胶粘合剂，多糖粘合剂，多肽粘合剂，聚合粘合剂，仿生生物粘合剂，以及在Bhagat和Becker Degradable Adhesives for Surgery and TissueEngineering”Biomacromolecules 18：3009-3039(2017)中描述的那些。

术语“交联剂”是指将一个实体(例如，一个聚合物链)连接到另一个实体(例如，另一个聚合物链)的试剂。在一些实施方式中，两个实体之间的连接(即，“交联”)是或包括共价键。在一些实施方式中，两个实体之间的连接是或包括非共价缔合。例如，在一些实施方式中，两个实体之间的连接是或包括离子键或相互作用。在一些实施方式中，交联剂是用于诱导醛和氨基基团之间的共价键形成的小分子(例如，二醛或京尼平)。在一些实施方式中，交联剂包含光敏感性官能团。在一些实施方式中，交联剂包含pH敏感性官能团。在一些实施方式中，交联剂包含热敏感性官能团。

如本文所用，术语“溶剂合物”具有其本领域所理解的含义，其是指化合物(其可以是例如化合物的盐形式)与一个或多个溶剂原子或分子的聚集体。在一些实施方式中，溶剂合物是液体。在一些实施方式中，溶剂合物是固体形式(例如，结晶形式)。在一些实施方式中，固体形式的溶剂合物易于分离。在一些实施方式中，溶剂合物中的溶剂原子与化合物之间的缔合是非共价缔合。在一些实施方式中，这样的缔合是或包括氢键，范德华相互作用，或其组合。在一些实施方式中，其原子包含在溶剂合物中的溶剂可为或包括以下中的一种或多种：水，甲醇，乙醇，乙酸，DMSO，THF，***等。合适的溶剂合物可为可药用溶剂合物；在一些特定实施方式中，溶剂合物是水合物，乙醇合物，或甲醇合物。在一些实施方式中，溶剂合物可为化学计量的溶剂合物或非化学计量的溶剂合物。

如本文所用，术语“水合物”具有其在本领域所理解的含义并且是指化合物(其可，例如，为化合物的盐形式)和一个或多个水分子的聚集体。通常，化合物的水合物中所含的水分子的数目与水合物中的化合物分子的数目有确定的比率。因此，化合物的水合物可通过例如通式R·x H₂O表示，其中R是化合物，x是大于0的数字。指定化合物可形成多于一种类型的水合物，包括，例如，单水合物(x是1)，低水合物(x是大于0并小于1的数字，例如，半水合物(R·0.5H₂O))，和多水合物(x是大于1的数字，例如，二水合物(R·2H₂O)和六水合物(R·6H₂O))。

术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由氢原子的至少一个正式迁移和化合价的至少一种改变(例如，单键至双键，叁键至单键，反之亦然)产生的两种或更多种可相互转化的化合物。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可以被酸或碱催化。示例性互变异构化包括酮到烯醇，酰胺到酰亚胺，内酰胺到内酰亚胺，烯胺到亚胺，和烯胺到(不同的烯胺)的互变异构化。

还应理解，具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或者其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间中的排列不同的异构体称为“立体异构体”。

术语“多晶型物”是指化合物(或其盐、水合物或溶剂合物)的结晶形式。许多化合物可以采用各种不同的晶体形式(即不同的多晶型物)。通常，这种不同的结晶形式具有不同的X射线衍射图，红外光谱，和/或可以在一些或所有性质方面发生变化，例如熔点，密度，硬度，晶体形状，光学性质，电性质，稳定性，溶解度，生物利用度等。重结晶溶剂，结晶速率，储存温度，和其他因素可能导致一种晶型在指定制备中占主导地位。通常可以通过在不同条件下结晶来制备化合物的各种多晶型物。

术语“共晶”是指由至少两种组分组成的晶体结构。在某些实施方式中，共晶包含目标化合物(例如，本文公开的一种)和一种或多种其他组分，如，例如，一种或多种原子、离子或分子(例如，溶剂分子)。在某些实施方式中，共晶包含目标化合物和一种或多种溶剂分子。在在某些实施方式中，共晶含有目标化合物和一种或多种酸或碱。

术语“前药”是指包含一种或多的可裂解基团的活性化合物的形式，该可裂解基团通过溶剂分解或在生理条件下被除去，从而释放出活性化合物。示例性前药形式包括但不限于胆碱酯衍生物等以及N-烷基吗啉酯等。在一些实施方式中，如本领域中已知的，前药可为酸衍生物，如例如通过母体酸化合物与合适的醇的反应制备的酯，通过母体酸化合物与取代或无取代的胺的反应制成的酰胺，酸酐，或混合酸酐。由目标化合物侧基上的酸性基团衍生的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是前药形式的特定示例。在一些情况中，理想的是制备双酯型前药，如目标化合物的(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。目标化合物的C₁-C₈烷基，C₂-C₈烯基，C₂-C₈炔基，芳基，C₇-C₁₂取代芳基，和C₇-C₁₂芳烷基酯。

预期对其进行施用的“受试者”包括但不限于人(即，任何年龄段的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿，儿童，青少年)或成人受试者(例如，年轻人，中年成年人或老年成年人)，和/或非人动物，例如，哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴，恒河猴)；家养动物，例如牛，猪，马，羊，山羊，猫，和/或狗；和/或禽类(例如，鸡，鸭，鹅，和/或火鸡)。在某些实施方式中，动物是哺乳动物(例如，处于任何发育阶段)。在一些实施方式中，动物(例如非人动物)可为转基因或基因工程动物。在一些实施方式中，受试者是肿瘤切除受试者，例如，最近接受了肿瘤切除术的受试者。肿瘤切除受试者是在接受本文所述的药物递送组合物或器件之前少于72小时(包括，例如，少于48小时，少于24小时，少于12小时，少于6小时，或更低)经历肿瘤切除的受试者。在一些实施方式中，肿瘤切除受试者是在接受本文所述的药物递送组合物或器件之前少于48小时的时间内经历肿瘤切除的受试者。在一些实施方式中，肿瘤切除受试者是在接受本文所述的药物递送组合物或器件之前少于24小时的时间内经历肿瘤切除的受试者。在一些实施方式中，肿瘤切除受试者是在接受本文所述的药物递送组合物或器件之前少于12小时的时间内经历肿瘤切除的受试者。

术语“生物样品”是指任何样品，包括组织样品(如组织切片和组织穿刺活检)；细胞样品(例如，细胞涂片(如Pap或血液涂片)或通过纤维解剖获得的细胞样品)；全有机体样品(如酵母菌或细菌样品)；或细胞部分、片段或细胞器(如通过溶解细胞并通过离心或其他方式分离其组分所获得的)。生物样品的其他示例包括血液，血清，尿液，***，粪便物，脑脊液，间质液，黏液，泪液，汗液，脓液，活检组织(例如，通过手术活检或穿刺活检所获得的)，***抽出物，乳液，***分泌物，唾液，拭子(如口腔拭子)，或任何包含来源于第一种生物样品的生物分子的材料。

术语“施用或给药(administer，administering，或administration)”是指植入、吸收、摄入、注射、吸入或以其他方式引入本文所述的药物递送组合物。

术语“治疗(treatment，treat，和treating)”是指逆转、缓解、延缓“病理性状况”(例如疾病、病症或状况，包括其一种或多种迹象或症状)的发作或抑制其进展。在一些实施方式中，可在已发展或已观察到一种或多种迹象或症状后施用治疗。也可在症状解决之后继续治疗，例如，以延迟或预防复发和/或扩散。

术语“障碍”、“疾病”和“病症”可互换使用。

“有效量”是足以诱导理想的生物反应(例如，治疗患者所患障碍)的量。如本领域技术人员将会意识到的，有效量药物递送组合物可取决于如以下的因素而变：理想的生物终点，组合物中治疗剂的药代动力学，所治疗的障碍，以及受试者的年龄和健康情况。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。例如，在治疗癌症中，有效量可预防肿瘤再生长，减少肿瘤负担，或停止肿瘤生长或扩散。本领域技术人员将意识到，有效量无需包含在单个剂型中。而是，有效量的施用可涉及潜在地随时间施用多个剂量(例如，根据给药方案)。

“治疗有效量”是足以在障碍的治疗中提供治疗性益处的量，该治疗性益处可为或包括，例如，降低频率和/或严重性，和/或延迟与该障碍相关的一种或多种特征或症状的发作。治疗有效量表示在障碍的治疗中提供治疗性益处的单独或与其他疗法组合的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体治疗，减轻或避免障碍的症状或诱因，或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。本领域技术人员将意识到，治疗有效量无需包含在单一剂型中。而是，有效量的施用可涉及潜在地随时间施用多个剂量(例如，根据给药方案)。

“预防有效量”是足以预防障碍(例如，显著延迟障碍的一种或多种症状或特征的发作或复发，例如使得在不施用该量的某个时间点未检测到该症状或特征)的量。组合物的预防有效量是指在预防障碍中提供预防性益处的单独或与其他药物组合的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。本领域技术人员将理解，预防有效量无需包含在单一剂型中。而是，有效量的施用可涉及潜在地随时间施用多个剂量(例如，根据给药方案)。

“增殖性疾病”是指因细胞的异常生长或倍增发生的疾病(Walker，CambridgeDictionary of Biology；Cambridge University Press：Cambridge，UK，1990)。增殖性疾病可与以下相关：1)正常静止细胞的病理增殖；2)细胞从其正常位置的病理迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白酶如基质金属蛋白酶(例如，胶原蛋白酶，明胶酶，和弹性蛋白酶)等蛋白水解酶的病理性表达；或4)病理性血管发生，如增殖性视网膜病和肿瘤转移。示例性增殖性疾病包括癌症(即“恶性赘生物”)，良性赘生物，血管发生或与血管发生有关的疾病，炎性疾病，自体炎性疾病，和自体免疫疾病。

术语“赘生物”和“肿瘤”在本文中可互换使用，其是指异常组织团块，其中团块的生长超过正常组织并与其不相称。赘生物或肿瘤可为“良性的”或“恶性的”，取决于以下特性：细胞分化程度(包括形态和功能)，生长速度，局部侵袭，和转移。“良性赘生物”通常是良好分化的，具有与恶性赘生物相比特征地较慢的生长速度，并且保持局限于源部位。此外，良性赘生物不具有浸润、侵袭或转移到远端部位的能力。示例性良性赘生物包括，但不限于，脂肪瘤，软骨瘤，腺瘤，软垂疣，老年性血管瘤，脂溢性角化病，雀斑，和皮脂腺增生。在一些情况中，某些“良性”肿瘤可在后来引起恶性赘生物，这可归因于肿瘤的赘生性细胞亚群中的其他遗传变化，这些肿瘤被称为“前恶性赘生物”。前恶性赘生物的示例是畸胎瘤。相反，“恶性赘生物”通常分化差(发育不良)，并具有特征性的快速生长，伴随周围组织的浸润，侵袭和破坏。此外，恶性赘生物通常具有转移至远端部位的能力。

术语“转移(metastasis，metastatic，或metastasize)”是指癌细胞从原发或初始肿瘤转移到另一个器官或组织的扩散或迁移，其通常可通过存在原发或初始肿瘤的组织类型的“继发肿瘤”或“继发细胞团块”而非继发(转移)肿瘤所处的器官或组织类型的“继发肿瘤”或“继发细胞团块”来鉴定。例如，转移到骨的***癌被称为转移的***癌症，并且包括在骨组织中生长的癌性***癌细胞。

术语“癌症”是指恶性赘生物(Stedman’s Medical Dictionary，25th ed.；Hensyled.；Williams&Wilkins：Philadelphia，1990)。在本公开的一些实施方式的上下文中特别关注的是通过细胞杀灭和/或去除疗法(例如，手术切除和/或某些化疗性疗法如细胞毒性疗法等)治疗的癌症。在一些实施方式中，根据本公开治疗的癌症是已进行手术切除(即，已手术切除了至少一个肿瘤)的癌症。在一些实施方式中，根据本公开治疗的癌症是切除为其标准治疗的癌症。在一些实施方式中，根据本公开治疗的癌症已转移的癌症。在某些实施方式中，示例性癌症可包含以下中的一种或多种：例示性癌症包括听神经瘤；腺癌；肾上腺癌症；***癌；血管肉瘤(例如***肉瘤、淋巴内皮肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆γ球蛋白症；胆癌(例如胆管癌)；胆道癌；膀胱癌；骨癌；乳癌(例如***的腺癌、***的***状癌、***癌症、***的髓质癌)；脑癌(例如脊膜瘤、神经胶母细胞瘤、神经胶质瘤(例如星形细胞瘤、寡树突神经胶质瘤)、神经管胚细胞瘤)；支气管癌症；类癌瘤；心脏肿瘤；子***(例如子***)；绒膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；***癌症；上皮癌；原位导管癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多发性特发性出血肉瘤)；子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如食道的腺癌、巴雷特腺癌(Barrett's adenocarcinoma))；尤文氏肉瘤；眼癌(例如眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红血球过多；胆囊癌；胃癌(例如胃腺癌)；胃肠基质肿瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌症(例如白血病，诸如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如B细胞ALL、T细胞ALL)、急性骨髓细胞性白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性骨髓细胞性白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)及慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，诸如霍奇金氏淋巴瘤(HL)(例如B细胞HL、T细胞HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞NHL，诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤(亦即，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(

macroglobulinemia)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前驱B-淋巴母细胞性淋巴瘤及原发中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；及T细胞NHL，诸如前驱T-淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如蕈样霉菌病、塞扎莱症候群(Sezary syndrome))、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀手T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂层炎样T细胞淋巴瘤及多形性大细胞淋巴瘤)；如上文所述的一或多种白血病/淋巴瘤的混合物；多发性骨髓瘤)、重链疾病(例如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)；血管母细胞瘤；组织细胞增多症；下咽癌；发炎肌纤维母细胞瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如肾母细胞瘤，亦称为威尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumor)、肾细胞癌)；肝癌(例如肝细胞癌症(HCC)、恶性肝瘤)；肺癌(例如支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如全身肥大细胞增多症)；黑素瘤；中线导管癌；多发性内分泌肿瘤综合征；肌肉癌症；骨髓发育不良症候群(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性病症(MPD)(例如真性红血球增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明性骨髓细胞化生(AMM)(亦称为骨髓纤维化(MF))慢性特发性骨髓纤维化、慢性骨髓细胞性白血病(CML)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、嗜伊红白血球增多症候群(HES))；鼻咽癌；神经母细胞瘤；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如1型或2型神经纤维瘤(NF)、许旺细胞瘤病(schwannomatosis)；神经内分泌癌症(例如胃肠胰脏神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如骨癌)；卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚癌、卵巢腺癌)；***状腺癌；胰脏癌(例如胰腺癌、管内***状黏液性赘瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；副甲状腺癌；***状腺癌；***癌症(例如***及阴囊的佩吉特氏病(Paget's disease))；咽癌；松果体瘤；垂体癌；胸膜肺母细胞瘤；原始神经外胚层瘤(PNT)；浆细胞瘤形成；副肿瘤症候群；上皮内赘瘤；***癌(例如***腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；视网膜母细胞瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如阑尾癌)；软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、黏液肉瘤)；皮脂腺癌瘤；胃癌；小肠癌症；汗腺癌瘤；滑膜瘤；睪丸癌(例如***癌、睪丸胚癌)；胸腺癌；甲状腺癌(例如甲状腺的***状癌、***状甲状腺癌瘤(PTC)、髓质甲状腺癌)；尿道癌；***癌；及外阴癌(例如外阴的佩吉特氏病)。

术语“免疫疗法”是指通过诱导、增强或抑制免疫反应促进疾病治疗的治疗剂。设计为诱导或放大免疫反应的免疫疗法被分类为激活型免疫疗法，而减少或抑制免疫反应的免疫疗法被分类为抑制型免疫疗法。免疫疗法通常，但并非总是，生物治疗剂。许多免疫疗法用于治疗癌症。这些包括，但不限于，单克隆抗体，适应性细胞转移，细胞因子，趋化因子，疫苗，小分子抑制剂，和小分子激动剂。例如，可用的免疫疗法可包括，但不限于，I型干扰素诱导剂，干扰素，干扰素基因刺激剂(STING)激动剂，TLR7/8激动剂，IL-15超激动剂，抗PD-1抗体，抗CD137抗体，和抗CTLA-4抗体。

术语“生物制剂”、“生物药”和“生物产品”是指如下多种产品，如疫苗，血液和血液组分，过敏原制剂，体细胞，基因疗法，组织，核酸，和蛋白质。生物制剂可包含糖，蛋白质，或核酸，或这些物质的复杂组合，或者可为或的实体如细胞和组织。生物制剂可从多种天然来源(例如，人，动物，微生物)分离出来和/或可通过生物技术方法和/或其他技术制备。

术语“抗体”是指血清的功能性组分，并且通常被称为分子(抗体或免疫球蛋白)集合或一个分子(抗体分子或免疫球蛋白分子)。抗体能够结合特异性抗原决定簇(抗原或抗原表位)或与其反应，这随即可导致诱导免疫效应子机制。单个抗体通常被视为单特异性的，抗体的组成可为单克隆的(即，由相同的抗体分子组成)或多克隆的(即，由与同一抗原上或者甚至明显不同的抗原上的相同或不同表位反应的两种或更多种不同抗体组成)。每种抗体具有独特的结构，该独特结构使其能特异性结合其对应抗原，所有天然抗体具有两个相同轻链和两个相同重链的相同的总基本结构。抗体也被统称为免疫球蛋白。抗体可为人或非人(例如，啮齿类动物如鼠类，狗、骆驼等)来源的(例如，可具有最初在人或非人细胞或生物体中发育的序列)，或者可为或包括基于例如这样的人或非人抗体(或者，在一些实施方式中，基于其抗原结合部分)的嵌合的、人化的、改造的或重排的抗体。

在一些实施方式中，如从上下文中明显的，本文所用的术语“抗体”涵盖了包含抗体的表位结合序列的形式，这样的形式包括，例如，嵌合的和/或单链抗体(例如，纳米抗体或Fcab)，以及抗体结合片段，如Fab，Fv片段或单链Fv(scFv)片段，以及多聚体形式，如二聚IgA分子或五价IgM分子。还包括双特异性抗体，双特异性T细胞啮合物(BiTEs)，对抗癌症的免疫固定单克隆T细胞受体(ImmTACs)，双亲和性重新定位(DART)；替代性支架或抗体模拟物(例如，抗运载蛋白，FN3单抗体，DARPins，Affibodies，Affilins，Affimers，Affitins，Αbodies，Avimers，Fynomers，Im7，VLR，VNAR，Trimab，CrossMab，Trident)；纳米抗体，双纳米抗体，F(ab’)₂，Fab’，二-sdFv，单域抗体，三功能抗体，双体抗体，和mini抗体。

术语“小分子”或“小分子治疗剂”是指具有相对较低的分子量的天然存在的或人工创造的(例如通过化学合成)的分子。通常，小分子是有机化合物(即，其含碳)。小分子可包含多个碳-碳键、立体中心和其他官能团(例如，胺、羟基、羰基和杂环等)。在某些实施方式中，小分子的分子量为不大于约1,000g/mol，不大于约900g/mol，不大于约800g/mol，不大于约700g/mol，不大于约600g/mol，不大于约500g/mol，不大于约400g/mol，不大于约300g/mol，不大于约200g/mol，或不大于约100g/mol。在某些实施方式中，小分子的分子量为至少约100g/mol，至少约200g/mol，至少约300g/mol，至少约400g/mol，至少约500g/mol，至少约600g/mol，至少约700g/mol，至少约800g/mol，或至少约900g/mol，或至少约1,000g/mol。以上范围的组合(例如，至少约200g/mol和不大于约500g/mol)也是可以的。在某些实施方式中，小分子是治疗活性药剂如药物(例如，根据联邦法规(C.F.R.)的规定获得美国食品药品监督管理局批准的分子)。小分子还可与一个或多个金属原子和/或金属离子配位。在这种情况中，小分子也称为“小有机金属分子”。优选的小分子是生物活性的，因为它们在动物，优选哺乳动物，更优选人中产生生物作用。小分子包括，但不限于，放射性核素和成像剂。在某些实施方式中，小分子是药物。优选地，尽管非必要地，药物是已被合适的政府机构或监管机构认为可安全有效地用于人或动物的那些。例如，FDA在21C.F.R.§§330.5、331-361和440-460下列出的批准人用的药物；FDA在21C.F.R.§§500-589下列出的兽用药物，这些以引用方式并入本文。根据本发明，所有列出的药物均视为使用可接受。

术语“治疗剂”是指具有一种或多种产生理想的、通常为有益的作用的治疗性特性的药剂。例如，治疗剂可治疗，改善，和/或预防疾病。治疗剂可为或包括生物制剂，小分子，或其组合。

术语“化疗剂”是指已知用于癌症化学疗法的治疗剂。

术语“靶向药剂”是指通过干扰参与癌症的生长、进程和扩散的特定分子(“分子靶标”)来阻止癌症的生长和扩散的抗癌药物。有时称为“靶向癌症疗法”，“分子靶向药”，“分子靶向疗法”或“精准药物”。靶向药与标准化疗的区别在于靶向药作用于与癌症相关的特定分子靶标，而许多化学治疗剂都作用于所有快速***的细胞(例如，无论是否为癌细胞)。靶向药是故意选择或设计成与其靶标相互作用的，但许多标准化疗被鉴定出是因为它们杀死细胞。

术语“生物材料”是指特征在于可施用给受试者用于医疗目的(例如，治疗、诊断)而不会引起不可接受的(根据健全的医学判断)反应的生物可相容物质。生物材料可天然或合成获得。在一些实施方式中，生物材料可以是凝胶形式。在一些实施方式中，生物材料可以是可注射形式。例如，生物材料可以包括将原位形成凝胶(例如，当使用给受试者时)的凝胶前体组分。

术语“水凝胶”是指从亲水性聚合物链的网络形成的材料，有时以其中水相是分散介质的胶体凝胶的形式存在。在一些实施方式中，水凝胶具有高吸收性(例如，其可吸收和/或保留90％以上的水)的天然或合成聚合物网络。在一些实施方式中，水凝胶具有类似于天然组织的柔软度，例如，这可归因于其显著的含水量。

术语“可植入(implantable)”、“植入(implantation,implanting)”和“植入物(implant)”是指将药物递送组合物安置在受试者中的特定位置，例如在肿瘤切除部位内或在前哨***内，并且通常通过一般手术方法。

术语“生物可相容”是指在其预期使用的体内环境中基本无毒，并且基本不会被患者的生理系统排斥的材料(即，是非抗原性的)。这可通过材料通过在以下中阐述的生物相容性测试的能力来衡量：国际标准组织(ISO)第10993号标准和/或美国药典(USP)23和/或题为“Use of International Standard ISO-10993,Biological Evaluation of MedicalDevices Part-1:Evaluation and Testing”的美国食品和药物管理局(FDA)蓝皮书备忘录第G95-1号。通常，这些测试可测量材料的毒性，传染性，热原质性，刺激潜力，反应性，溶血活性、致癌性和/或免疫原性。当将生物可相容结构或材料引入到大多数患者时，将不会引起不理想的不良的、长存的或升级的生物反应或应答，并且区别于轻度的、暂时性的炎症，后者通常伴随手术或外来物体植入活生物体中。

术语“拮抗剂”是指如下药剂：其(i)减少或抑制另一种药剂的一种或多种作用；和/或(ii)减少或抑制一种或多种生物事件。在一些实施方式中，拮抗剂可降低其所靶向的一种或多种药剂的水平和/或活性。在各种实施方式中，拮抗剂可为或包括各种化学类别的药剂，包括，例如，小分子，多肽，核酸，糖类，脂质，金属，和/或显示相关拮抗剂活性的其他实体。拮抗剂可以是直接的(在这种情况下，它直接对其靶标施加影响)或间接的(在这种情况下，它不通过结合其靶标来施加影响；例如，通过与靶标的调节剂相互作用由此使得靶标的水平或活性改变)。在一些实施方式中，拮抗剂可为受体拮抗剂，例如，通过结合和阻断受体而不是像激动剂那样激活受体来阻断或缓解生物反应的受体配体或药物。

术语“激动剂”是指如下的药剂，其(i)增加或引起另一种药剂的一种或多种作用；和/或(ii)增加或引起一种或多种生物事件。在一些实施方式中，激动剂可增加其所靶向的一种或多种药剂的水平和/或活性。在各种实施方式中，激动剂可为或包括各种化学类别的药剂，包括，例如，小分子，化合物，核酸，糖类，脂质，金属和/或表现出相关的激动剂活性的其他实体。激动剂可为直接的(在这种情况下，其直接对其目标施加影响)或间接的(在这种情况下，它不通过结合其目标来施加影响；例如，通过与目标的调节剂相互作用，例如，从而改变目标的水平或活性)。部分激动剂可在完全激动剂存在下用作竞争性拮抗剂，因为其与完全激动剂在与它的目标和/或其调节剂相互作用上存在竞争，由此当与仅使用完全激动剂时所观察到的相比，得到(i)另一种试剂的一种或多种作用的减少，和/或(ii)一种或多种生物事件的减少。

在调节目标(例如，p38 MAPK)水平(例如，表达和/或活性)的上下文中，术语“抑制(inhibit或inhibition)”不限于仅完全抑制。因此，在一些实施方式中，部分抑制或相对减少也包含在术语“抑制”范围内。在一些实施方式中，该术语是指靶标(例如，p38 MAPK)的水平(例如，表达，和/或活性)降低到可再现地和/或显著地低于初始水平或其他合适的参考水平(其可例如为靶标的基线水平)的水平。在一些实施方式中，该术语是指是指靶标的水平(例如，表达和/或活性)降低至如下水平：低于初始水平(其可为，例如靶标的基线水平)的75％，低于50％，低于40％，低于30％，低于25％，低于20％，低于10％，低于9％，低于8％，低于7％，低于6％，低于5％，低于4％，低于3％，低于2％，低于1％，低于0.5％，低于0.1％，低于0.01％，低于0.001％，或低于0.0001％。

如本文所用，术语"抑制剂"是指其存在或水平与要被调节的靶标的水平或活性降低相关的药剂。在一些实施方式中，抑制剂可直接作用(在这种情况中其直接对其靶标发挥影响，例如通过结合靶标)；在一些实施方式中，抑制剂可间接作用(在这种情况中其通过与靶标的调节剂相互作用和/或以其他方式改变靶标的调节剂从而降低靶标的水平和/或活性来发挥作用)。在一些实施方式中，抑制剂是其存在或水平与靶标水平或活性相关的物质，该靶标水平或活性相对于特定的参考水平或活性(例如，在合适的参考条件下观察到的，如存在存在已知抑制剂，或不存在本文所公开的抑制剂等)是降低的。

如本文所用，术语“促炎途径抑制剂”，在一些实施方式中，是指如下药剂：其阻止免疫抑制细胞的募集或阻止急性炎症。这样的急性炎症和/或免疫抑制细胞募集可在局部水肿(包括因手术所致的那些)后发生。在一些实施方式中，促炎途径抑制剂可抑制，例如，诱导炎症的免疫反应，包括，例如，产生促炎细胞因子(例如，TNF-α，IL-1β，和IL-6)，增加Th1细胞的活性和/或增殖，募集骨髓细胞等。

术语“促炎免疫反应”，如本文所用，是指诱导炎症的免疫反应，包括，例如，产生促炎细胞因子(例如，TNF-α，IL-1β，和IL-6)，增加Th1细胞的活性和/或增殖，募集骨髓细胞等。在一些实施方式中，促炎免疫反应可为或包括急性炎症和慢性炎症中的一种或两种。

术语“先天免疫反应激活剂”是指激活先天免疫系统的药剂。这样的激活可刺激引起炎性反应和/或有助于诱导适应性免疫反应的分子的表达，导致发展抗原特异性获得性免疫。激活先天免疫系统可导致细胞因子产生，增殖，和存活，并且通过增强抗原呈递和抗原呈递细胞的共刺激分子表达来改善T启动。

术语“适应性免疫反应激活剂”是指激活适应性免疫系统的药剂。这样的激活可通过如下方式恢复抗肿瘤功能：通过中和抑制性免疫检查点，或通过触发共刺激受体，最终生成针对癌症细胞所表达的免疫原性抗原的辅助子和/或效应T细胞反应和产生记忆B细胞和/或T细胞群。在某些实施方式中，适应性免疫反应激活剂涉及调节适应性免疫反应和/或白细胞运输。

术语“巨噬细胞效应子功能调节剂”是指激活巨噬细胞效应子功能或消耗免疫抑制性巨噬细胞或来源于巨噬细胞的抑制细胞的药剂。这样的增强作用可固定巨噬细胞和骨髓组分以破坏肿瘤及其基质，包括肿瘤血管系统。巨噬细胞可被诱导分泌抗肿瘤细胞因子和/或实施吞噬作用，包括抗体依赖性细胞吞噬作用。

如本文所用，术语“持续释放”和“延长释放”是等效术语。本公开的组合物和器件可在一段时间内释放治疗剂。术语“持续”和“延长”可表示在5分钟到数个月的时间尺度上自生物材料释放一种或多种治疗剂。在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，或少于或等于1％的一种或多种治疗剂在以下时间段内从生物材料释放：4周，3周，2周，10天，7天，6天，5天，4天，3天，2天，1天，18小时，12小时，8小时，6小时，4小时，3小时，2小时，1小时，45分钟，30分钟，20分钟，15分钟，10分钟，或5分钟。在某些实施方式中，大于或等于99％，大于或等于95％，大于或等于90％，大于或等于80％，大于或等于70％，大于或等于60％，大于或等于50％，大于或等于40％，大于或等于30％，大于或等于20％，大于或等于10％，大于或等于5％，或大于或等于1％的一种或多种在如下时间段内从生物材料释放：1天，18小时，12小时，8小时，6小时，4小时，3小时，2小时，1小时，45分钟，30分钟，20分钟，15分钟，10分钟，或5分钟。在一些实施方式中，持续释放或延长释放的程度可在体外或体内表征。例如，在一些实施方式中，释放动力学可可通过将包含生物材料和治疗剂(例如，p38 MAPK抑制剂)的组合物置于水性缓冲溶液中(例如，PBS，pH 7.4)来体外测试。在一些实施方式中，当包含生物材料和治疗剂(例如，p38 MAPK抑制剂)的组合物被置于水性缓冲溶液(例如，PBS，pH 7.4)，低于100％或更低(包括，例如，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于50％或更低)的治疗剂在3小时内从生物材料释放。在一些实施方式中，释放动力学可通过将包含生物材料和治疗剂(例如，p38 MAPK抑制剂)的组合物植入到动物受试者(例如，小鼠受试者)的目标部位(例如，乳脂垫)来进行体内测试。在一些实施方式中，当包含生物材料和治疗剂(例如，p38 MAPK抑制剂)的组合物被植入到动物受试者(例如，小鼠受试者)的目标部位(例如，乳脂垫)时，少于或等于70％或更低(包括，例如，少于或等于60％，少于或等于50％，低于40％，低于30％或更低)的治疗剂在植入后8小时在体内释放。

附图说明

图1是经原位接种4T1-Luc2细胞的雌性BALB/cJ小鼠的Kaplan-Meier曲线，其肿瘤被手术切除，然后植入包含水凝胶(例如，交联透明质酸水凝胶)但不含p38 MAPK抑制剂的示例性药物递送装置或包含水凝胶(例如交联透明质酸)和p38 MAP激酶抑制剂(例如losmapimod)的示例性药物递送装置。

图2是经原位接种4T1-Luc2细胞的雌性BALB/cJ小鼠的Kaplan-Meier曲线，其肿瘤被手术切除，然后植入包含水凝胶(例如，交联透明质酸水凝胶)但不含抗IL-1β抗体的示例性药物递送装置或包含水凝胶(例如，交联透明质酸)和抗IL-1β抗体(例如，克隆B122)的示例性药物递送装置。

图3是在原位接种了4T1-Luc2细胞的雌性BALB/cJ小鼠的Kaplan-Meier曲线，其肿瘤被手术切除，然后植入包含水凝胶(例如，交联透明质酸水凝胶)但不含抗IL-6抗体的示例性药物递送装置或包含水凝胶(例如，交联透明质酸)和抗IL-6抗体(例如，克隆MP5-20F3)的示例性药物递送装置。

图4是显示涉及p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和COX-2的某些促炎途径的相互关系的示意图。参见Desai等人，“Mechanisms of Phytonutrient Modulation ofCyclooxygenase-2(COX-2)and Inflammation Related to Cancer”Nutrition andCancer,70:350-375(2018)。熟悉此类途径的本领域技术人员将意识到，促炎信号，如例如细胞因子TNF-α、IL-6和/或IL-1β可通过例如激活MAPK途径来刺激COX-2转录。例如，已经确认IL-1β通过激活p38 MAPK途径来上调COX-2的表达(Huang等人，“MAPK/ERK signalpathway involved expression of COX-2and VEGF by IL-1beta induced in humanendometriosis stomal cells in vitro”Int J Clin Exp Pathol,6:2129-2136(2013)，Di Mari等人，“HETEs enhance IL-1-mediated COX-2expression via augmentation ofmessage stability in human colonic myofibroblasts”Am J Physiol-GastrointestLiver Physiol.,293:2092-2101(2007))。

图5为显示一些可用作环氧合酶(COX)抑制剂和/或p38 MAPK抑制剂的非甾体抗炎药物的示意图(NSAID)，所述环氧合酶(COX)抑制剂包括例如COX-1抑制剂和/或COX-2抑制剂。参见Esposito et al.,“Non-steroidal anti-inflammatory drugs in Parkinson’sdisease”Experimental Neurology 205:295-312(2007)。例如，在一些实施方案中，NSAID可抑制或减小COX-1和/或COX-2的活性和/或水平。在一些实施方案中，NSAID可抑制或减小p38 MAPK途径或其组分的激活，由此减少或抑制AP-1激活。

图6是涉及p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和Wnt-β-连环蛋白的某些促炎途径的相互关系的示意图。参见Bikkavilli等人，“p38 mitogen-activated protein kinaseregulates canonical Wnt-β-catenin signaling by inactivation of GSK3β”Journalof Cell Science,121:3598-3607(2008)。熟悉此类途径的本领域技术人员将意识到，p38MAPK可以在Wnt3a刺激下被激活，并且这种刺激可以同时依赖于G蛋白和Dishevelleds。p38MAPK特异性抑制剂可以降低Wnt3a诱导的β-连环蛋白表达。因此，p38 MAPK在Wnt-β-连环蛋白信号传导中起作用，例如，通过失活GSK3β和/或通过在Dishevelleds的下游进行操作。

具体实施方式

本文提供了可将一种或多种免疫调节剂的递送定位到目标部位(例如，已去除肿瘤和/或已治疗或杀死癌症细胞(例如，通过化疗或辐射)的部位)从而将免疫调节剂的作用集中到有需要的目标部位的药物递送组合物和器件。这样的药物递送系统特别可用于治疗癌症。药物递送组合物和器件可包含生物材料和促炎途径抑制剂。在一些方面，药物递送组合物和器件可包含生物材料和由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫反应的抑制剂(例如，p38 MAPK抑制剂)。药物递送组合物和器件可包含生物材料，由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫反应的抑制剂，和先天免疫反应激活剂。药物递送组合物和器件可包含生物材料，由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫反应的抑制剂，先天免疫反应激活剂，和细胞因子。药物递送组合物和器件可包含生物材料，由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫反应的抑制剂，先天免疫反应激活剂，和趋化因子。药物递送组合物和器件可进一步包含一种或多种适应性免疫反应激活剂。药物递送组合物和器件可进一步包含其他治疗剂(例如，促炎途径抑制剂，巨噬细胞效应子功能调节剂或化疗剂)。

在一些实施方式中，药物递送组合物和器件中提供的治疗剂(例如，免疫调节剂)可介导例如通过手术如肿瘤切除手术诱导的炎症(例如，慢性炎症)，由此提供了用于治疗癌症，特别是实体肿瘤的独特工具。在一些实施方式中，药物递送组合物和器件中提供的治疗剂(例如，免疫调节剂)可抑制例如通过手术如肿瘤切除手术诱导的炎症(例如，慢性炎症)。在一些实施方式中，药物递送组合物和器件中提供的治疗剂(例如，免疫调节剂)可降低或抑制来源于骨髓的抑制细胞(MDSC)的活性。在一些实施方式中，药物递送组合物和器件中提供的治疗剂(例如，免疫调节剂)可降低或抑制免疫抑制细胞募集。在一些实施方式中，药物递送组合物和器件中提供的治疗剂(例如，免疫调节剂)可降低或抑制急性炎症。在一些实施方式中，药物递送组合物和器件可进一步包含激活先天免疫应答系统和/或适应性免疫应答系统的一种或多种治疗剂(例如，免疫调节剂)。本文提供的组合物，装置，方法，系统和试剂盒也优于现有方法，因为它们不需要施用细胞(例如，过继细胞转移)或不需要加入或存在其他成分(例如微粒，肽或肿瘤抗原)。

本文所述的药物递送组合物和器件可用于在围手术期治疗癌症(例如，实体肿瘤)。在一些实施方式中，组合物和器件可以通过将一种或多种装置植入需要治疗的受试者中的需要治疗部位来递送免疫疗法。本文所述的药物递送组合物和器件与现有的免疫疗法相比特别有利，因为在一些实施方式中，它们可以将免疫调节剂(例如，p38MAPK抑制剂)直接释放至肿瘤切除部位，从而避免了全身性施用。因此，本文描述的药物递送组合物和器件提供了在肿瘤切除部位进行药物递送的媒介物，其避免了可能与传统的全身性免疫疗法施用相关的潜在毒性。将免疫疗法集中在肿瘤切除部位可以类似地提高疗效。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件可用于减慢和/或阻止肿瘤生长，预防癌症复发，预防肿瘤转移和/或预防原发性肿瘤再生。

除其他外，在一些实施方式中，本公开提供了用于抑制免疫应答的技术，其自身促进了额外的免疫抑制(例如，MDSC的活性)。

不希望受任何特定理论的束缚，本公开指出，在一些实施方式中，本文提供的技术可以减少通常在慢性炎症的情况下观察到的炎症类型(例如，经常与自身免疫性疾病相关)，但如本文所述，其可以在紧急情况下(即，术后)激活。本公开提供了如下见解：如本文所述的靶向p38的疗法在肿瘤切除后的情况下可能是唯一有用的。例如，已经描述了p38与某些自身免疫障碍相关，并且已将其靶向治疗此类障碍的疗法中。本领域技术人员将理解，设计用于和/或可有效地治疗自身免疫疾病的许多治疗策略在肿瘤切除的情况中将是灾难性的，因为它们将导致肿瘤进展表型的恶化。尽管具有该一般原理，然而本公开教导了如本文所述的靶向p38令人惊讶地在癌症治疗中是有用的。

在一些实施方式中，所描述的靶向p38的疗法可例如与包括其他免疫调节策略的疗法组合，例如，激活/激动先天免疫系统(例如，通过施用如STING激动剂或TLR激动剂的药剂)。

药物递送组合物和器件

生物材料(例如，水凝胶)

药物递送组合物和器件包括生物材料。在某些实施方式中，生物材料是支架或储库。支架或储库包含适合含在本文所述的药物递送组合物和器件中并包含任何治疗剂和促进其中的任何质料剂持续或延长释放的任何合成或天然材料。因此，生物材料具有提供本文所述的组合物和器件的有利性质的性质(例如，存储模量，生物降解，治疗剂释放曲线)。

在某些实施方式中，相对于在溶液中施用的相同治疗剂，生物材料延长了治疗剂在肿瘤切除部位的释放。在某些实施方式中，相对于在溶液中施用的相同治疗剂，生物材料将治疗剂在肿瘤切除部位的释放延长了至少5分钟，10分钟，20分钟，30分钟，40分钟，50分钟，60分钟，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时，12小时，18小时，24小时，2天，3天，4天，5天，6天，7天，2周，3周，或4周。

在一些实施方式中，生物材料延长了治疗剂(例如，p38 MAPK抑制剂)的释放，因此，当在施用后的特定时间点评估时，与在溶液中施用治疗剂时所观察到的相比，在肿瘤切除部位存在更多治疗剂。例如，在一些实施方式中，当在施用后24小时评估时，释放到和存在于肿瘤切除部位的治疗剂的量比在溶液中施用治疗剂时所观察到的量多至少30％(包括，例如，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，或更多)。在一些实施方式中，当在施用后48小时评估时，释放到和存在于肿瘤切除部位的治疗剂的量比在溶液中施用治疗剂时所观察到的量多至少30％(包括，例如，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，或更多)。在一些实施方式中，当在施用后3天评估时，释放到和存在于肿瘤切除部位的治疗剂的量比在溶液中施用治疗剂时所观察到的量多至少30％(包括，例如，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，或更多)。在一些实施方式中，当在施用后5天评估时，释放到和存在于肿瘤切除部位的治疗剂的量比在溶液中施用治疗剂时所观察到的量多至少30％(包括，例如，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，或更多)。

在一些实施方式中，生物材料特征在于如下的存储模量：至少500Pa，至少1000Pa，至少1500Pa，至少2000Pa，至少2500Pa，至少3000Pa，至少4000Pa，至少5000Pa，至少10kPa，至少15kPa，或更高。在一些实施方式中，生物材料特征在于如下的存储模量：不多于50kPa，不多于40kPa，不多于30kPa，不多于20kPa，不多于10kPa，不多于5000kPa，不多于4000Pa，不多于3000Pa，不多于2000Pa，或更低。上述范围的组合也是可行的。例如，在一些实施方式中，生物材料特征在于如下的存储模量：500Pa至50,000Pa，或1000Pa至20kPa，或1000Pa至10kPa，或1000Pa至5000Pa，或1000Pa至3000Pa。

在某些实施方式中，生物材料包括透明质酸，藻酸盐，壳聚糖，几丁质，硫酸软骨素，葡聚糖，明胶，胶原，淀粉，纤维素，多糖，纤维蛋白，乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)，聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，聚乙二醇(PEG)，PEG二丙烯酸酯(PEGDA)，含二硫键的PEGDA(PEGSSDA)，PEG二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)，聚二氧杂环己酮(PDO)，聚羟基丁酸盐(PHB)，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(pHEMA)，聚己内酯(PCL)，聚(β-氨基酯)(PBAE)，聚(酯酰胺)，聚(丙二醇)(PPG)，聚(天冬氨酸)，聚(谷氨酸)，聚(丙二醇富马酸酯)(PPF)，聚(癸二酸酐)(PSA)，聚(碳酸亚丙酯)(PTMC)，聚(去氨基酪氨酰酪氨酸烷基酯碳酸盐)(PDTE)，聚[二(三氟乙氧基)磷腈]，聚甲醛，单壁碳纳米管，聚磷腈，聚酸酐，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)，聚(乙烯醇)(PVA)，聚(丙烯酸)(PAA)，聚(甲基丙烯酸)(PMA)，聚乙缩醛，聚(α酯)，聚(原酸酯)，聚磷酸酯，聚氨酯，聚碳酸酯，聚酰胺，聚羟基烷酸酯，聚甘油，聚葡糖醛酸，其衍生物，和/或其组合。

在某些实施方式中，生物材料是或包括非交联生物材料。在某些实施方式中，生物材料是或包括交联生物材料。例如，在一些实施方式中，这样的交联生物材料是或包含水凝胶。水凝胶可使用本领域中已知的任何方法交联。本领域技术人员将会意识到，在一些情况中，水凝胶可例如使用如下方法交联：化学交联方法(例如，通过使用小分子交联剂，其可来源于天然来源或为合成的)，聚电解质交联(例如，将聚合物与包含相反电荷的聚合物混合)，热引发的交联，光引发的交联(例如，使用乙烯基砜，甲基丙烯酸酯，丙烯酸)，pH-诱导的交联，和/或酶催化的交联。在一些实施方式中，Parhi，Adv Pharm Bull.,Review 7(4)：515-530(2017)中描述的一种或多种交联方法可用于形成水凝胶。在一些实施方式中，水凝胶可通过附接以下物质来交联：硫醇(例如，)，甲基丙烯酸酯，十六烷酰胺(例如，)，和/或酪胺(例如，

)。在一些实施方式中，水凝胶可使用以下直接交联：甲醛(例如，

)，二乙烯基砜(DVS)(例如，)，1,4-丁二醇二甘油醚(BDDE)(例如，)，戊二醛，和/或京尼平(参见，例如，“Crosslinking method of hyaluronic-based hydrogel for biomedicalapplications”J Tissue Eng.8：1-16(2017))。在一些实施方式中，水凝胶用二乙烯基砜(DVS)(例如，)交联。

在一些实施方式中，水凝胶生物材料的特征在于如下的存储模量：至少500Pa，至少1000Pa，至少1500Pa，至少2000Pa，至少2500Pa，至少3000Pa，至少4000Pa，至少5000Pa，至少10kPa，至少15kPa，至少20kPa，至少25kPa，至少30kPa，至少35kPa，至少40kPa，或更高。在一些实施方式中，水凝胶生物材料特征在于如下的存储模量：不多于50kPa，不多于40kPa，不多于30kPa，不多于20kPa，不多于10kPa，不多于5000Pa，不多于4000Pa，不多于3000Pa，不多于2000Pa，或更低。上述范围的组合也是可行的。例如，在一些实施方式中，水凝胶生物材料特征在于如下的存储模量：500Pa至50kPa，或1000Pa至50kPa，或1000Pa至20kPa，或1000Pa至10kPa，或500Pa至5000Pa，或500Pa至3000Pa。在一些实施方式中，水凝胶生物材料的存储模量可在其用水性溶液(例如，水)完全饱和时测定。

在一些实施方式中，生物材料(例如，水凝胶生物材料)的特征在于以下粘度(例如，在10℃测量，剪切率为1000s^-1)：至少5mPa/s，至少10mPa/s，至少20mPa/s，至少30mPa/s，至少40mPa/s，至少50mPa/s，或更高。在一些实施方式中，水凝胶生物材料特征在于以下粘度(例如，在10℃测量，剪切率为1000s^-1)：不多于50mPa/s，不多于45mPa/s，不多于40mPa/s，不多于35mPa/s，不多于30mPa/s，不多于25mPa/s，不多于20mPa/s，不多于15mPa/s，不多于10mPa/s，或更低。上述范围的组合也是可行的。例如，在一些实施方式中，水凝胶生物材料特征在于以下粘度(例如，在10℃测量，剪切率为1000s^-1)：5-50mPa/s，或10-40mPa/s，或20-30mPa/s。在一些实施方式中，水凝胶生物材料的粘度可使用流变仪测量。

在某些实施方式中，生物材料(例如，水凝胶生物材料)是或包括透明质酸，藻酸盐，壳聚糖，硫酸软骨素，葡聚糖，明胶，胶原，淀粉，纤维素，多糖，纤维蛋白，聚乙二醇(PEG)，PEG二丙烯酸酯

(PEGDA)，含二硫键的PEGDA(PEGSSDA)，PEG二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(pHEMA)，聚(β-氨基酯)(PBAE)，聚(天冬氨酸)，聚(谷氨酸)，聚(丙二醇)

(PPG)，聚(乙烯醇)(PVA)，聚乙缩醛，聚甘油，聚葡糖醛酸，或其组合。在某些实施方式中，当生物材料是水凝胶时，则组合物或器件的治疗剂是亲水性分子。在某些实施方式中，当生物材料是水凝胶时，则组合物或器件的治疗剂是疏水性分子。在某些实施方式中，当生物材料是水凝胶时，则组合物或器件的治疗剂是疏水性或亲水性分子。在某些实施方式中，当生物材料是水凝胶时，则组合物或器件的治疗剂是疏水性和亲水性分子。

在某些实施方式中，生物材料是透明质酸或藻酸盐。在某些实施方式中，生物材料是交联透明质酸或交联藻酸盐。在某些实施方式中，生物材料包括透明质酸或藻酸盐。在某些实施方式中，生物材料包括交联透明质酸或交联藻酸盐。在某些实施方式中，水凝胶是透明质酸或藻酸盐。在某些实施方式中，水凝胶是交联透明质酸或交联藻酸盐。在某些实施方式中，水凝胶包含透明质酸或藻酸盐。在某些实施方式中，水凝胶包含交联透明质酸或交联藻酸盐。

在某些实施方式中，生物材料包括透明质酸。在某些实施方式中，生物材料包括交联透明质酸。在某些实施方式中，生物材料是透明质酸。在某些实施方式中，生物材料是交联透明质酸。在某些实施方式中，水凝胶包括透明质酸。在某些实施方式中，水凝胶包括交联透明质酸。在某些实施方式中，水凝胶是透明质酸。在某些实施方式中，水凝胶是交联透明质酸。

透明质酸也称为玻尿酸，是一种阴离子性的非硫酸化粘多糖，其广泛遍布于***、上皮组织和神经组织中。其在粘多糖中是独特的，因为其是非硫酸化的，在质膜中而不是在高尔基体中形成，并且可以非常大，其分子量通常达到数百万。

透明质酸是细胞外基质的主要成分之一，因为其对细胞增殖和迁移有显着贡献，因此在癌症转移中起重要作用。在某些癌症中，透明质酸水平与恶性肿瘤和预后不良相关。透明质酸通常用作某些癌症(例如，***癌和乳癌)的肿瘤标志物，并且还可以用于监测个体中疾病的进展。因此，在所公开的药物递送组合物和器件中使用透明质酸作为生物材料提供了意想不到的有用和有效的癌症治疗。

在某些实施方式中，透明质酸可通过附接以下物质来交联：硫醇(例如，

)，甲基丙烯酸酯，十六烷酰胺(例如，

)和酪胺(例如，)。透明质酸也可以用以下来交联：甲醛(例如，

)，二乙烯基砜(DVS)(例如，

)，1,4-丁二醇二甘油醚(BDDE)(例如，)，戊二醛，或京尼平(参见，例如，Khunmanee等人，Khunmanee et al.,“Crosslinking methodof hyaluronic-based hydrogel for biomedical applications”J Tissue Eng.8：1-16(2017))。在一些实施方式中，透明质酸用二乙烯基砜(DVS)(例如，

)交联。

在某些实施方式中，透明质酸包含硫醇修饰的透明质酸和交联剂。在某些实施方式中，水凝胶包含硫醇修饰的透明质酸(例如，)和硫醇反应性的PEGDA交联剂(例如，)。在某些实施方式中，将硫醇修饰的透明质酸和硫醇反应性PEGDA交联剂组合以形成可用于本文所述的药物递送组合物和器件的交联的水凝胶。

在某些实施方式中，可以调节硫醇修饰的透明质酸、硫醇反应性透明质酸和交联剂的量和浓度，以提供具有期望的物理性质(如具有约500Pa至约3000Pa的储能模量)的药物递送组合物和器件。

在某些实施方式中，生物材料包括藻酸盐。在某些实施方式中，生物材料包括交联藻酸盐。在某些实施方式中，生物材料是藻酸盐。在某些实施方式中，生物材料是交联藻酸盐。在某些实施方式中，水凝胶包含藻酸盐。在某些实施方式中，水凝胶包含交联藻酸盐。在某些实施方式中，水凝胶是藻酸盐。在某些实施方式中，水凝胶是交联藻酸盐。在某些实施方式中，生物材料不包含藻酸盐。在某些实施方式中，生物材料不是藻酸盐。在某些实施方式中，水凝胶不是藻酸盐。在某些实施方式中，水凝胶不包含藻酸盐。

在某些实施方式中，藻酸盐可通过添加促进交联的盐(例如，氯化钙)来离子交联。

在某些实施方式中，藻酸盐包含藻酸盐和交联剂(例如，氯化钙)。在某些实施方式中，水凝胶包含藻酸盐和交联剂(例如，氯化钙)。在某些实施方式中，藻酸盐和氯化钙(例如，离子交联剂)组合形成可用于本文所述的药物递送组合物和器件中的交联水凝胶。

在某些实施方式中，可调节藻酸盐和氯化钙的量和浓度以提供具有理想的物理性质的药物递送组合物和器件，如具有约500Pa至约3000Pa的存储模量。

在某些实施方式中，生物材料是疏水性聚合物。在某些实施方式中，疏水性聚合物是乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)，聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，聚二氧杂环己酮(PDO)，聚羟基丁酸盐(PHB)，聚己内酯(PCL)，聚(酯酰胺)，聚(丙二醇富马酸酯)(PPF)，聚(癸二酸酐)(PSA)，聚(碳酸亚丙酯)(PTMC)，聚(去氨基酪氨酰酪氨酸烷基酯碳酸盐)(PDTE)，聚[二(三氟乙氧基)磷腈]，聚甲醛，单壁碳纳米管，聚磷腈，聚酸酐，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)，聚(丙烯酸)(PAA)，聚(甲基丙烯酸)(PMA)，聚(α酯)，聚(原酸酯)，聚磷酸酯，聚氨酯，聚碳酸酯，聚酰胺，或聚羟基烷酸酯。当组合物或器件中的治疗剂为亲水性时，使用疏水性聚合物作为生物材料可为特别有用的。疏水性治疗剂将被期望在较长时间(例如，数天/数周)而不是更有益于赋予治疗作用的释放时间尺度(例如，数小时)内释放。因此，在某些实施方式中，当生物材料是疏水性聚合物时，则组合物或器件的治疗剂是亲水性分子。

在某些实施方式中，生物材料包括交联生物制剂。在某些实施方式中，生物制剂通过自牺牲交联剂二硫-二(1H-咪唑-1-甲酸乙酯)(DIC)来交联。在某些实施方式中，所得的水凝胶载有小分子。

促炎途径抑制剂

药物递送组合物和器件可包含促炎途径抑制剂。药物递送组合物和器件可包含多于一种促炎途径抑制剂。在一些实施方式中，促炎途径抑制剂可预防免疫抑制细胞募集。在一些实施方式中，促炎途径抑制剂可预防急性炎症。在一些实施方式中，促炎途径抑制剂可抑制例如诱导炎症(包括例如产生一种或多种促炎细胞因子(例如，TNF-α，IL-1β，和/或IL-6)，增加Th1细胞的活性和/或增殖，募集骨髓细胞等)的免疫应答。例如，在一些实施方式中，促炎途径抑制剂可为IL-1β抑制剂。在一些实施方式中，促炎途径抑制剂可为IL-6抑制剂。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是如本文所述的由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答的抑制剂。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂预防免疫抑制细胞募集。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是CCR2，CCR5，CXCR2，CXCR4，CXCL12，或CCL2的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是CCR5，CXCR2，CXCL12，或CCL2的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是CCR2的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂。在某些实施方式中，CCR2涉及p38 MAPK途径(例如，如Montague et al.,J.Inflammation2018,15：101；and Xu et al.,Am.J.Transl.Res.2017,9,2878–2890中所述)。在某些实施方式中，CCR2的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂是PF-04136309，CCX872-B，或plozalizumab。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是PF-04136309，CCX872-B，或plozalizumab。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂不是CCR2的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂不是PF-04136309。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是CCR5的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂。在某些实施方式中，CCR5涉及p38 MAPK途径(例如，如以下中所述：Lei,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,329,610-615；and Manes,et al.,J.Exp.Med.2003,198,1381–1389)。在某些实施方式中，CCR5的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂是马拉维罗，DAPTA，GSK706769，INCB009471，GW873140，Vicriviroc，或PRO 140。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是马拉维罗，DAPTA，GSK706769，INCB009471，GW873140，Vicriviroc，或PRO140。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是CCR2和CCR5的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂。在某些实施方式中，CCR2和CCR5的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂是PF-04634817，cenicriviroc，或BMS-813160。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是PF-04634817，cenicriviroc，或BMS-813160。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是CXCR2的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂。在某些实施方式中，CXCR2的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂是danirixin，QBM076，SX-682，或SB225002。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是danirixin，QBM076，SX-682，或SB225002。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是CXCR4的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂。在某些实施方式中，CXCR4涉及p38 MAPK途径(例如，如以下中所述：Lei,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,329,610-615；和Trushin,et al.,J.Immunol.2007,178,4846–4853)。在某些实施方式中，CXCR4的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂是普乐沙福，AMD070，AMD3465，AMD11070，LY2510924，MSX-122，TG-0054，CX-01，X4P-001，BL-8040，USL311，或SP01A。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是普乐沙福，AMD070，AMD3465，AMD11070，LY2510924，MSX-122，TG-0054，CX-01，X4P-001，BL-8040，USL311，或SP01A。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂不是CXCR4的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是CXCL12的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂。在某些实施方式中，CXCL12涉及p38 MAPK途径(例如，如以下中所述Gao,et al.,Int.J.Clin.Exp.Pathol.2018,11,3119-3125)。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是CCL2的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂。在某些实施方式中，CCL2涉及p38 MAPK途径(例如，如以下中所述：Cho,et al.,J.Neuroimmunol.2008,199,94-103；and Marra,et al.,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.2004,287,G18-26)。在某些实施方式中，CCL2的抑制剂，拮抗剂，或部分激动剂是bindarit。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是PF-04136309，CCX872-B，plozalizumab，马拉维罗，DAPTA，GSK706769，INCB009471，GW873140，Vicriviroc，PRO 140，PF-04634817，cenicriviroc，BMS-813160，danirixin，QBM076，SX-682，SB225002，普乐沙福，AMD070，AMD3465，AMD11070，LY2510924，MSX-122，TG-0054，CX-01，X4P-001，BL-8040，USL311，或SP01A。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是CCX872-B，plozalizumab，马拉维罗，DAPTA，GSK706769，INCB009471，GW873140，Vicriviroc，PRO 140，PF-04634817，cenicriviroc，BMS-813160，danirixin，QBM076，SX-682，SB225002，普乐沙福，AMD070，AMD3465，AMD11070，LY2510924，MSX-122，TG-0054，CX-01，X4P-001，BL-8040，USL311，或SP01A。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂预防急性炎症。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是抗IL-1α抗体，抗IL-1β抗体，抗IL-1R抗体，IL-1抑制剂，抗IL-6抗体，抗IL-6R抗体，抗IL17抗体，抗IL-17A抗体，抗IL-17RA抗体，抗IL-23/IL-12抗体，或抗IL-23抗体。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是抗IL-1α抗体。在某些实施方式中，抗IL-1α抗体是MABp1。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是MABp1。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是抗IL-1β抗体。在某些实施方式中，IL-1β涉及p38 MAPK途径(例如，如以下中所述：Kulawik,et al.,J.Biol.Chem.2017,292,6291-6302；Rovin,et al.,Cytokine 1999,11,118-126；Laporte,et al.,Am.J.Physiol.LungCell Mol.Physiol.2000,279,L932–L941；Baldassare,et al.,J.Immunol.1999,162,5367-5373；and Weber,et al.Sci.Signal.2010,3,cm1)。在某些实施方式中，抗IL-1β抗体是康纳单抗。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是康纳单抗。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是抗IL-1R抗体。在某些实施方式中，IL-1R涉及p38 MAPK途径(例如，如以下中所述：Weber,et al.,Sci.Signal.2010,3,cm1；and Jain,et al.,Nat.Commun.2018,9：3185)。在某些实施方式中，抗IL-1R抗体是anakinra。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是anakinra。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是IL-1抑制剂。在某些实施方式中，IL-1抑制剂是利纳西普。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是利纳西普。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是抗IL-6抗体。在某些实施方式中，IL-6涉及p38 MAPK途径(例如，如以下中所述：Sinfield,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2013,430,419-424；Suzuki,et al.,FEBS Lett.2000,465,23-27；and Nishikai-Yan Shen,et al.,PLoS One 2017,12,1–17)。在某些实施方式中，抗IL-6抗体是olokizumab，clazakizumab，OPR-003，sirukumab，ARGX-109，FE301，或FM101。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是olokizumab，clazakizumab，OPR-003，sirukumab，ARGX-109，FE301，或FM101。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是抗IL-6R抗体。在某些实施方式中，抗IL-6R抗体是托珠单抗，sarilumab，或vobarilizumab。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是托珠单抗，sarilumab，或vobarilizumab。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是抗IL-17抗体。在某些实施方式中，IL-17涉及p38 MAPK途径(例如，如以下中所述：Noubade,et al.,Blood2011,118,3290-3300；Roussel,et al.,J.Immunol.2010,184,4531-4537；and Mai,et al.,J.Biol.Chem.2016,291,4939–4954)。在某些实施方式中，抗IL-17抗体是ixekizumab，bimekizumab，ALX-0761，CJM112，CNTO6785，LY3074828，SCH-900117，或MSB0010841。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是ixekizumab，bimekizumab，ALX-0761，CJM112，CNTO 6785，LY3074828，SCH-900117，或MSB0010841。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是抗IL-17A抗体。在某些实施方式中，抗IL17A抗体是苏金单抗。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是苏金单抗。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是抗IL-17RA抗体。在某些实施方式中，抗IL17RA抗体是brodalumab。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是brodalumab。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是抗IL-23/IL-12抗体。在某些实施方式中，抗IL-23/IL-12抗体是优特克单抗或briakinumab。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是优特克单抗或briakinumab。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是抗IL-23抗体。在某些实施方式中，IL-23涉及p38 MAPK途径(例如，如以下中所述：Tang,et al.,Immunology 2012,135,112-124；andCanavese,et al.,J.Clin.Exp.Dermatol.Res.2011,S2：002.doi：10.4172/2155-9554)。在某些实施方式中，抗IL-23抗体是tildrakizumab，BI 655066，或guselkumab。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是tildrakizumab，BI 655066，或guselkumab。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是MABp1，康纳单抗，anakinra，利纳西普，olokizumab，clazakizumab，OPR-003，sirukumab，ARGX-109，FE301，FM101，托珠单抗，sarilumab，vobarilizumab，ixekizumab，bimekizumab，ALX-0761，CJM112，CNTO 6785，LY3074828，SCH-900117，MSB0010841，苏金单抗，brodalumab，优特克单抗，briakinumab，tildrakizumab，BI 655066，或guselkumab。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是TGFβR抑制剂。在某些实施方式中，TGFβR涉及p38 MAPK途径(例如，如以下中所述：Yu et al.,EMBO J.2002,21,3749-3759；Sato,etal.,J.Invest.Dermatol.2002,118,704-711；and Hanafusa,et al.,J.Biol.Chem.1999,274,27161–27167)。在某些实施方式中，TGFβR抑制剂是galunisertib。在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是galunisertib。

在某些实施方式中，促炎途径抑制剂是或包括特异性促消退介质(pro-resolvingmediator)(SPM)。SPM是长链脂肪酸衍生的脂质介质，其参与预防过度炎症和/或消退急性炎性反应的协调消退程序。这样的SPMs的示例包括，例如，花生四烯酸(AA)衍生的脂氧素和二十二碳六烯酸(DHA)衍生的消退素。消退是涉及产生通过特异性细胞表面受体发出信号以调节调节炎症、增强胞吞作用并修复组织损伤而不损害宿主防御能力的分子的主动过程。参见，例如，Caiet al.,“MerTK cleavage limits proresolving mediatorbiosynthesis and exacerbates tissue inflammation”PNAS,113：6526-6531(2016)；andSerhan et al.,“Novel anti-inflammatory–Pro-resolving mediators and theirreceptors”Curr Top Med Chem 11：629-647(2011)。环氧合酶(例如，COX-2)可参与产生某些SPM。

在一些实施方式中，可用作促炎途径抑制剂的SPM是或包括消退素。消退素被证实通过巨噬细胞吞噬作用增强肿瘤细胞碎片清除并且反向调节细胞因子/趋化因子的释放，包括，例如，TNFα，IL-6，IL-8，CCL4，和/或CCL5。参见，例如，Sulciner等人，“Resolvinssuppress tumor growh and enhance cancer therapy”J Exp Med 215：115-140(2018)。消退素(Rvs)分为以下几类：消退素Ds(RvDs)，来源于二十二碳六烯酸(DHA)；消退素Es(RvEs)，来源于二十碳五烯酸(EPA)；消退素D_n-6DPA(RvD_n-6DPA)，来源于DPA异构体，osbonic酸；消退素D_n-3DPA(RvD_n-3DPA)，来源于DPA异构体，二十二碳五烯酸；消退素Ts(RvTs)，来源于与RvD_n-3DPA不同的二十二碳五烯酸(具有17S-羟基残基)，其具有17R-羟基残基。本领域技术人员将会意识到，在一些情况中，消退素可为或包括RvD1，RvD2，RvD3，RvD4，RvD5，RvD6，17R-RvD1，17R-RvD2，17R-RvD3，17R-RvD4，17R-RvD5，17R-RvD6，RvE1，18S-RvE1，RvE2，RvE3，RvT1，RvT2，RvT3，RvT4，RvD1_n-3，RvD2_n-3，RvD5_n-3，或其组合。

在一些实施方式中，可用作促炎途径抑制剂的SPM是或包括脂氧素(包括，例如，LxA4，LxB4，15-epi-LxA4，和/或15-epi-LxB4)，保护素/神经保护素(例如，DHA衍生的保护素/神经保护素和/或n-3DPA衍生的保护素/神经保护素)，maresins(例如，DHA衍生的maresins和/或n-3DPA衍生的maresins)，和其他DPA代谢物。

p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答的抑制剂

除其他事项外，本发明认识到在目标部位(例如，肿瘤切除部位)抑制由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答(例如，通过施用p38 MAPK抑制剂以调节(例如，抑制)p38 MAPK介导的促炎途径或其组分；参见例如图4-6)可以降低癌症复发的风险并因此延长生存期。出乎意料的是，由于报道称靶向MAPK的疗法(例如，抑制BRAF/MEK/ERK模块)可诱导与抗PD-1免疫检查点封锁疗法耐药性相关的转录特征，继而可能会对抗PD-1/L1癌症疗法的响应性有不利影响，因此抑制MAPK可以增强抗肿瘤免疫力(参见，例如，Hugo等人，Cell 2016，165，35-44)。

因此，在一些实施方式中，本文提供了包含由p38丝***原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答的抑制剂的药物递送组合物和器件。在一些实施方式中，本文提供的药物递送组合物和器件可以包含多于一种的由p38促丝***原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答的抑制剂。

MAPK的p38家族包括p38α，p38β，p38γ和p38δ同工型。p38 MAPK被大量的免疫受体激活，因此抑制在p38上游或下游起作用的信号传导模块或调节靶标可提供抑制分子途径及其介导的促炎免疫应答的有效和选择性的方法。

例如，p38 MAPK可以被丝裂原激活的蛋白激酶3(MAP2K3)，丝裂原激活的蛋白激酶6(MAP2K6)，丝裂原激活的蛋白激酶1(MAP3K1)和/或丝裂原激活的蛋白激酶4(MAP3K4)。因此，抑制p38 MAPK的上游靶标可以有效抑制p38 MAPK途径。

抑制p38 MAPK的下游靶标也可为抑制p38 MAPK途径的有效方式。p38 MAPK的下游，例如，与丝裂原激活的蛋白激酶相互作用的蛋白激酶1和2(MNK1和MNK2)通过p38 MAPK途径激活。MNK激酶在调节mRNA翻译中起重要作用，因此其是致癌进展、药物耐药性、促炎细胞因子产生和细胞因子信号传导的关键介质。丝裂原和应激激活的激酶1和2(MSK1和MSK2)也是p38 MAPK的下游靶标，并且影响炎性反应。MAP激酶激活的蛋白激酶2、3和5(MK2，MK3，MK5)通过p38 MAPK激活并参与细胞应激和炎性反应。

考虑到前述内容，抑制p38 MAPK途径可提供用于癌症治疗的治疗性策略。特别是，局部炎性伤口反应和全身性炎症过程可共同激活休眠的微转移或诱导残留癌细胞传播，由此增加癌症复发的风险。因此，在肿瘤切除部位抑制由p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答可降低癌症复发的风险和延长受试者的存活。

在某些实施方式中，p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂是p38MAP激酶抑制剂。在某些实施方式中，p38 MAP激酶抑制剂是p38α，p38β，p38γ，和/或p38δMAP激酶的抑制剂。在某些实施方式中，p38 MAP激酶抑制剂是塞马莫德，pexmetinib，BMS-582949，losmapimod，pamapimod，ralimetinib，doramapimod，VX-702，VX-745，TAK-715，SB239063，SB202190，SB203580，SCIO 469，PH-797804，AZD7624，ARRY-797，ARRY-614，AVE-9940，LY3007113，skepinone-L，UM-164，SCIO 323，SX-011，SK-F860002，SB706504，SB681323，CHF-6297，RWJ-67657，或者g48762-0，ML3403，JX-401，EO-1428，DBM 1285，AMG-548，AL-8697，PD-169316，PF-03715455，PH-797804，selonsertib，索拉非尼，或dilmapimod。在某些实施方式中，p38MAP激酶抑制剂包括喹唑啉酮，嘧啶并-嘧啶酮，吡啶并-嘧啶酮，吡唑，喹啉酮，和/或萘啶酮核心结构。在某些实施方式中，p38 MAP激酶抑制剂是losmapimod。

在某些实施方式中，p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂是p38α，p38β，p38γ，和/或p38δMAP激酶抑制剂。在某些实施方式中，p38MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂是塞马莫德，pexmetinib，BMS-582949，losmapimod，pamapimod，ralimetinib，doramapimod，VX-702，VX-745，TAK-715，SB239063，SB202190，SB203580，SCIO 469，PH-797804，AZD7624，ARRY-797，ARRY-614，AVE-9940，LY3007113，skepinone-L，UM-164，SCIO323，SX-011，SK-F860002，SB706504，SB681323，CHF-6297，RWJ-67657，或者g48762-0，ML3403，JX-401，EO-1428，DBM 1285，AMG-548，AL-8697，PD-169316，PF-03715455，PH-797804，selonsertib，索拉非尼，或dilmapimod。在某些实施方式中，p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂包含喹唑啉酮，嘧啶并-嘧啶酮，吡啶并-嘧啶酮，吡唑，喹啉酮，和/或萘啶酮核心结构。在某些实施方式中，p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂是losmapimod。

在某些实施方式中，p38 MAP激酶抑制剂结合至少一种p38 MAP激酶(例如，p38α，p38β，p38γ，和/或p38δMAP激酶)的ATP结合部位。在某些实施方式中，p38 MAP激酶抑制剂是至少一种p38 MAP激酶(例如，p38α，p38β，p38γ，和/或p38δMAP激酶)的变构抑制剂。

在某些实施方式中，p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂是p38 MAPK的上游效应子的抑制剂。在某些实施方式中，p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂是以下物质的抑制剂：RIPK1，RIPK2，RIPK3，RIPK4，RAC1，CDC42，MTK1，TAK1，MEKK1，MEKK2，MEKK3，MEKK4，DLK，MLK2，TAO1，TAO2，TLP2，TPL2，ASK1，MKK3，MKK4，和/或MKK6。在某些实施方式中，p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂是p38 MAPK的下游效应子的的抑制剂。在某些实施方式中，p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂是以下物质的抑制剂：MK2，MK3，MNK1，MNK2，MSK1，MSK2，MSK3，RSK，PP2A，和/或cPLA2。

在一些实施方式中，本领域技术人员将意识到，p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂(例如，p38 MAPK抑制剂)可调节(例如，抑制)环氧合酶(COX)-1和/或COX-2的活性和/或表达。参见，例如，Matsuiet al.“Release of prostaglandin E₂ and nitricoxide from spinal microglia is dependent on activation of p38 mitogen-activated protein kinase”Anesthesia&Analgesia,111(2)：554-560(2010)。

在一些实施方式中，本领域技术人员将意识到，某些COX抑制剂(例如，COX-1和/或COX-2抑制剂)和/或其他抗炎药剂(例如，非甾体抗炎药(NSAID)和/或消炎镇痛药)可用作p38 MAPK途径或其组分的调节剂(例如，抑制剂)(参见，例如，如以下中所述：Esposito etal.,“Non-steroidal anti-inflammatory drugs in Parkinson’s disease”Experimental Neurology 205：295-312(2007)；Desai et al.,“Mechanisms ofPhytonutrient Modulation of Cyclooxygenase-2(COX-2)and Inflammation Relatedto Cancer”Nutrition and Cancer,70：350-375(2018)；Huang et al.,“MAPK/ERK signalpathway involved expression of COX-2and VEGF by IL-1beta induced in humanendometriosis stomal cells in vitro”Int J Clin Exp Pathol,6：2129-2136(2013)；and Di Mari et al.,“HETEs enhance IL-1-mediated COX-2expression viaaugmentation of message stability in human colonic myofibroblasts”Am JPhysiol-Gastrointest Liver Physiol.,293：2092-2101(2007))。因此，在一些实施方式中，COX-2抑制剂或其他抗炎剂可为(和/或可用作)本文所述的p38 MAPK抑制剂；或者可选地，或者另外地，在一些实施方式中，这样的COX抑制剂或其他抗炎剂可与本文所述的另一种p38 MAPK抑制剂组合使用。

在一些实施方式中，COX抑制剂可为非选择性COX-1和/或COX-2抑制剂。在一些实施方式中，COX抑制剂可为选择性COX-1和/或COX-2抑制剂。

在一些实施方式中，可用作p38 MAPK途径抑制剂(即，p38 MAPK途径或其组分的抑制剂)的某些COX抑制剂包括，但不限于抑制剂非甾体抗炎药(NSAIDs)。在一些实施方式中，NSAIDs可通过抑制环氧合酶(COX-1和/或COX-2)的活性来减少炎症，该环氧合酶通常参与***素的产生，该***素参与炎症。

在一些实施方式中，用作p38 MAPK途径抑制剂的NSAID是或包括塞来昔布，其通常被认为是选择性COX-2抑制剂。参见，例如，Chen et al.,“Celexocib inhibits the lyticactivation of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus through down-regulationof RTA expression by inhibiting the activation of p38MAPK”Viruses 7：2268-2287(2015)；and Fan et al.,“Celecoxib attenuates systemic lipopolysaccharide-induced brain inflammation and white matter injury in the neonatal rats”Neuroscience 240：27-38(2013)。

在一些实施方式中，用作p38 MAPK途径抑制剂的NSAID是或包括酮咯酸。酮咯酸被认为例如通过竞争性阻断COX酶来抑制***素合成。在一些实施方式中，酮咯酸可降低IL-6的表达。参见，例如，Singh et al.,“A prospective study to assess the levelsof interleukin-6following administration of diclofenac,ketorolac and tramadolafter surgical removal of lower third molars”J.Maxillofac Oral Surg.14：219-225(2015)。本领域技术人员还将意识到酮咯酸可用作具有已知的抗炎性质的非选择性COX抑制剂。然而，不希望受特定理论限制，在一些实施方式中，相对于COX-2，酮咯酸可被认为具有抑制COX-1的更高选择性(参见Hersh and Dionne“Nonopioid analgesics”inPharmacology and Therapeutics for Dentisty(7th edition),Dowd et al.,ElsevierInc.2017)。酮咯酸常规用于短期疼痛控制，因此通常不会开超过5天的处方。在一些实施方式中，用于本公开中的酮咯酸在如下时间段内从生物材料(例如，如本文所述的)释放：至少5天或更久，例如，至少6天，至少7天，至少8天，至少9天，至少10天，或更久，由此抑制或降低肿瘤切除手术诱导的免疫抑制性炎症。酮咯酸可作为外消旋混合物或作为单独对映体(例如，S-对映体)施用。

可用于本公开的NSAIDs的其他示例包括，但不限于，(i)水杨酸类(例如，乙酰水杨酸，二氟尼柳，水杨酸和其他水杨酸盐，和/或双水杨酯)；(ii)丙酸衍生物(例如布洛芬，dexiburofen，萘普生，非诺洛芬，酮洛芬，右旋酮洛芬，氟比洛芬，奥沙普秦和/或洛索洛芬；(iii)乙酸衍生物(例如，例如，吲哚美辛，托美丁，舒林酸，依托度酸，酮咯酸，双氯芬酸，醋氯芬酸，和/或萘普酮)；(iv)烯醇酸(昔康)衍生物(例如吡罗昔康，美洛昔康，替诺昔康，屈昔康，氯诺昔康，伊索昔康和/或苯基丁氮酮)；(v)邻氨基苯甲酸衍生物或芬那酯(例如，甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟苯那酸和/或托酚那酸)；(vi)选择性COX-2抑制剂(例如塞来昔布，罗非考昔，伐地考昔，帕瑞考昔，罗美昔布，依托考昔和/或非罗考昔)；(vii)磺酰苯胺(例如，尼美舒利)；(viii)其他(例如，氯尼辛，licofelone[例如，通过抑制脂氧合酶(LOX)和COX起作用]和/或H-哈巴苷)及其组合。

如本领域技术人员之一将认识到的，在一些实施方式中，p38 MAPK抑制剂可调节(例如，抑制)Wnt-β-连环蛋白途径或其组分，例如，如图5所示和在Bikkavilli et al.,“p38 mitogen-activated protein kinase regulates canonical Wnt-β-cateninsignaling by inactivation of GSK3β”Journal of Cell Science,121：3598-3607(2008)中所述的。因此，在一些实施方式中，由p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂可为或包含Wnt抑制剂。在一些实施方式中，由p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂可为或包含GSK3β抑制剂。在一些实施方式中，由p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答的抑制剂可为或包含β-连环蛋白抑制剂。

本领域技术人员还将意识到，某些Wnt/β-连环蛋白途径抑制剂可用作p38 MAPK途径或其组分的调节剂(例如，抑制剂)(参见，例如，如以下中所述：Andre et al.,“Wnt5aand Wnt11 regulate mammalian anterior-posterior axis elongation”Development142：1516-1527(2015)；and Ma et al.,“Crosstalk between Wnt/β-catenin and NF-κBsignaling pathway during inflammation”Front Immunol.7：378(2016))。因此，在一些实施方式中，Wnt/β-连环蛋白途径抑制剂可为(和/或可用作)本文所述的p38 MAPK抑制剂；或者可选地，或者另外地，在一些实施方式中，这样的Wnt/β-连环蛋白途径抑制剂可与本文所述的另一种p38 MAPK抑制剂组合使用。

先天免疫应答激活剂

药物递送组合物和器件可包含先天免疫应答激活剂。药物递送组合物和器件可包含多于一种先天免疫应答激活剂。先天免疫应答的主要功能包括通过产生化学因子(包括特异性化学介质(例如，细胞因子))将免疫细胞募集到感染部位；激活补体级联以识别细菌、激活细胞和促进抗体复合物或死细胞的清除；通过特异性白细胞识别和去除器官、组织、血液和淋巴中存在的外来物质；通过被称为抗原呈递的过程激活适应性免疫系统；和用作感染性药剂的物理和化学屏障(例如，上皮表面，胃肠道)。通常，白细胞是实现先天免疫系统作用的白血细胞。这些细胞包括自然杀伤细胞，肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，巨噬细胞，嗜中性粒细胞，和树突状细胞。这些细胞通过识别和消除可能导致感染的病原体在免疫系统中实现功能。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是模式识别受体(PRR)的配体。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是模式识别受体(PRR)的激动剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是I型干扰素的诱导剂。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是重组干扰素。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是NK细胞的激活和/或增殖的有效诱导剂。在某些实施方式中，“有效诱导剂”是指直接诱导NK细胞的激活和/或增殖的先天免疫应答的激活剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是树突状细胞的激活和/或成熟的有效诱导剂。在某些实施方式中，“有效诱导剂”是指直接诱导树突状细胞的激活和/或成熟的先天免疫应答的激活剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是通过树突状细胞的I型干扰素的有效诱导剂。在某些实施方式中，“有效诱导剂”是指通过树突状细胞直接诱导I型干扰素的先天免疫应答的激活剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是小分子或生物制剂。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是小分子。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是生物制剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是干扰素基因刺激剂(STING)激动剂，细胞溶质DNA传感器(CDS)激动剂，Toll样受体(TLR)激动剂，C-型凝集素受体(CLR)激动剂，NOD样受体(NLR)激动剂，RIG-I样受体(RLR)激动剂，或炎性体诱导剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是干扰素基因刺激剂(STING)激动剂，Toll样受体(TLR)激动剂，或NOD样受体(NLR)激动剂。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是干扰素基因刺激剂(STING)激动剂或Toll样受体(TLR)激动剂。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是干扰素基因刺激剂(STING)激动剂，TLR7激动剂，或TLR8激动剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是3′3′-cGAMP，2′3′-cGAMP，2′3′-cGAM(PS)2(Rp/Rp)，2′3′-cGAM(PS)2(Rp/Sp)，2′2′-cGAMP，c-di-AMP，2′3′-c-di-AMP，2′3′-c-di-AMP(PS)2(Rp/Rp)，2′3′-c-di-AMP(PS)2(Rp/Sp)，c-di-GMP，c-di-IMP，HSV-60，ISD，VACV-70，聚(dA：dT)，聚(dG：dC)，热杀灭细菌，脂聚糖，脂多糖(LPS)，脂磷壁酸，肽聚糖(PGNs)，合成脂蛋白，聚(A：U)，聚(I：C)，单磷酰脂质A(MPLA)，GSK1795091，G100，SD-101，MGN1703，CMP-001，鞭毛蛋白(FLA)，聚U，聚(dT)，gardiquimod，咪喹莫特(R837)，碱类似物，腺苷类似物，鸟苷类似物，嘌呤衍生物，苯并氮杂环庚三烯类似物，咪唑并喹啉，噻唑并喹啉，洛索立宾，瑞喹莫德(R848)，dactolisib，sumanirole，N1-甘氨酸基[4-((6-氨基-2-(丁基氨基)-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰基]精胺(CL307)，CL264，CL097，CL075，CL347，CL401，CL413，CL419，CL531，CL553，CL572，MEDI9197，MEDI5083，次黄嘌呤，TL8-506，PF-4878691，艾托立宾，SM-324405，SM-324406，AZ12441970，AZ12443988，CpG寡核苷酸，细菌DNA，β聚糖，来自真菌和细菌细胞壁的β聚糖，γ-D-Glu-mDAP(iE-DAP)，iE-DAP衍生物，胞壁酰二肽(MDP)，MDP衍生物，5′三磷酸双链RNA，聚(dA：dT)，ATP，壳聚糖，硫酸铝钾，去水焦磷酸钙，二氧化硅，MurNAc-L-Ala-γ-D-Glu-mDAP(M-TriDAP)，呫吨酮类似物(例如，DMXAA；vadimezan)，TREX1抑制剂，环二核苷酸，LHC165，GSK-2245035，RG7854，GS-9620，GS-9688，EMD1201081，PF-3512676，BO-112，RGT-100，MK-1454，SB-11285，NKTR-262，CDX-301，2’3’-c-di-GMP，cAIMP，cAIM(PS)2(Rp/Sp)，其衍生物，或者其可药用盐。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是任何以上激活剂的氟化衍生物。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是激活剂cAIMP(c-(2’FdAMP-2’FdIMP))。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是二氟化cAIM(PS)2(Rp/Sp)。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是任何以上激活剂的O-甲基化衍生物。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是3′3′-cGAMP，2′3′-cGAMP，2′3′-cGAM(PS)2(Rp,Rp)，2′3′-cGAM(PS)2(Rp,Sp)，2′2′-cGAMP，c-di-AMP，2′3′-c-di-AMP，2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)，2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Sp)，c-di-GMP，2′3′-c-di-GMP，2′3′-c-di-GM(PS)2(Rp,Rp)，2′3′-c-di-GM(PS)2(Rp,Sp)，c-di-IMP，瑞喹莫德，CpG寡核苷酸，聚肌苷酸：聚胞苷酸，LHC165，GSK-2245035，RG7854，GS-9620，GS-9688，EMD1201081，PF-3512676，BO-112，RGT-100，MK-1454，SB-11285，NKTR-262，CDX-301，2’3’-c-di-GMP，cAIMP，cAIM(PS)2(Rp/Sp)，或者其可药用盐。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是以下物质的氟化衍生物：3′3′-cGAMP，2′3′-cGAMP，2′3′-cGAM(PS)2(Rp,Rp)，2′3′-cGAM(PS)2(Rp,Sp)，2′2′-cGAMP，c-di-AMP，2′3′-c-di-AMP，2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)，2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Sp)，c-di-GMP，2′3′-c-di-GMP，2′3′-c-di-GM(PS)2(Rp,Rp)，2′3′-c-di-GM(PS)2(Rp,Sp)，c-di-IMP，2’3’-c-di-GMP，cAIMP，cAIM(PS)2(Rp/Sp)，或者其可药用盐。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是以下物质的O-甲基化衍生物：3′3′-cGAMP，2′3′-cGAMP，2′3′-cGAM(PS)2(Rp,Rp)，2′3′-cGAM(PS)2(Rp,Sp)，2′2′-cGAMP，c-di-AMP，2′3′-c-di-AMP，2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)，2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Sp)，c-di-GMP，2′3′-c-di-GMP，2′3′-c-di-GM(PS)2(Rp,Rp)，2′3′-c-di-GM(PS)2(Rp,Sp)，c-di-IMP，或者其可药用盐。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是2′3′-cGAMP，2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)，MurNAc-L-Ala-γ-D-Glu-mDAP(M-TriDAP)，c-di-GMP，或瑞喹莫德。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是2′3′-cGAMP，2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)，MurNAc-L-Ala-γ-D-Glu-mDAP(M-TriDAP)，或瑞喹莫德。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是2′3′-cGAMP，2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)，或瑞喹莫德。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)或瑞喹莫德。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是cAIMP或其氟化衍生物。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是二氟化cAIMP。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是2′3′-cGAMP，或其可药用盐。特别是，2′3′-cGAMP(环状[G(2′,5′)pA(3′,5′)p])已被描述为用作内源性第二信使，包括STING依赖性I型干扰素反应。2′3′-cGAMP也已被证实是在小鼠中强化抗原特异性抗体产生和T细胞反应的有效助剂。2′3′-cGAMP在产生其的细胞中发挥抗病毒功能，而且还能通过被动扩散跨细胞膜地在相邻细胞上发挥作用。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)，或其可药用盐。2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)是3’3’-环腺苷单磷酸酯(c-di-AMP)的2’3’-二硫代磷酸酯类似物的Rp,Rp-异构体。其也是STING激动剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是cAIMP，其二氟化衍生物，其二氟化二硫代磷酸酯衍生物(cAIM(PS)2(Rp/Sp))，或其可药用盐。cAIMP及其衍生物也是STING激动剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是STING激动剂，其中STING激动剂是环二核苷酸。在某些实施方式中，环二核苷酸是在2016年提交的美国专利申请U.S.S.N.15/234,182中公开的任何环二核苷酸，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，环二核苷酸是在2014年12月16日提交的美国专利申请U.S.S.N.14/362,441中公开的任何环二核苷酸，该申请的整体内容通过引用加入本文。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是MK-1454。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是细胞溶质DNA传感器(CDS)激动剂。在某些实施方式中，CDS激动剂是环状GMP-AMP合成酶(cGAS)激动剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2013年12月16日提交的美国专利申请U.S.S.N.14/653,586中公开的任何STING激动剂或cGAS激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2014年5月2日提交的美国专利申请U.S.S.N.14/268,967中公开的任何STING激动剂或cGAS激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2014年4月29日提交的美国专利申请U.S.S.N.14/787,611中公开的任何STING激动剂或cGAS激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2014年7月31日提交的美国专利申请U.S.S.N.14/908,019中公开的任何STING激动剂或cGAS激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2011年6月14日提交的美国专利申请U.S.S.N.13/057,662中公开的任何STING激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2013年12月13日提交的美国专利申请U.S.S.N.14/106,687中公开的任何STING激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2016年5月19日提交的美国专利申请U.S.S.N.15/035,432中公开的任何STING激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2017年1月11日提交的国际专利申请PCT/US2017/013049中公开的任何STING激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2017年1月11日提交的国际专利申请PCT/US2017/013066中公开的任何STING激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2014年5月18日提交的国际专利申请PCT/US2014/038525中公开的任何STING激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2013年6月7日提交的美国专利申请U.S.S.N.13/912,960中公开的任何STING激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2016年1月12日提交的国际专利申请PCT/IB2016/057265中公开的任何STING激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是MurNAc-L-Ala-γ-D-Glu-mDAP(M-TriDAP)，或其可药用盐。M-TriDAP是主要可见于格兰仕阴性细菌中的肽多糖(PGN)降解产物。M-TriDAP通过细胞内传感器NOD1(CARD4)识别，并且在较小程度上通过NOD2(CARD15)识别。通过NOD1/NOD2识别M-TriDAP诱导涉及丝氨酸/苏氨酸RIP2(RICK，CARDIAK)激酶的信号级联放大，其与IKK相互作用，导致激活NF-κB和产生炎性细胞因子如TNF-α和IL-6。M-TriDAP以与Tri-DAP相似的水平诱导NF-κB激活。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是TLR7激动剂。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是TLR8激动剂。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是TLR7激动剂和TLR8激动剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是免疫应答修饰剂(IRM)。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在1996年3月22日提交的美国专利申请U.S.S.N.08/620,779中公开的任何IRM，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在1997年10月24日提交的美国专利申请U.S.S.N.08/957,192中公开的任何IRM，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2000年3月20日提交的美国专利申请U.S.S.N.09/528,620中公开的任何IRM，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在在1985年11月15日提交的美国专利申请U.S.S.N.06/798,385中公开的任何IRM，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在1994年9月8日提交的美国专利申请U.S.S.N.08/303,216中公开的任何IRM，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在1998年12月11日提交的美国专利申请U.S.S.N.09/210,114中公开的任何IRM，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在1999年7月27日提交的美国专利申请U.S.S.N.09/361,544中公开的任何IRM，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2004年10月1日提交的国际专利申请PCT/US2004/032480中公开的任何IRM，该申请的整体内容通过引用加入本文。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是CL307(N1-甘氨酸基[4-((6-氨基-2-(丁基氨基)-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰基]精胺)，或其可药用盐。CL307是非常强力的TLR7激动剂。滴定试验已证实甚至在低达20nM(10ng/ml)的浓度下，CL307诱导强力的NF-κB激活。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是CL264，或其可药用盐。CL264在表达TLR7的细胞中诱导NF-κB的激活和IFN-α的分泌。CL264是TLR7特异性配体，其甚至在高浓度(>10μg/ml)下也不会刺激TLR8。在TLR7转染的HEK293细胞中，CL264在0.1μM的浓度下触发NF-κB激活，这比咪喹莫特低5-10倍。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是洛索立宾，或其可药用盐。洛索立宾是在N⁷和C⁸位置处衍生化的鸟苷类似物。这种核苷酸是非常强力的免疫系统刺激剂。洛索立宾通过TLR7激活先天免疫系统，这种激活需要内体成熟。洛索立宾识别限于TLR7。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是次黄嘌呤，或其可药用盐。次黄嘌呤是天然嘌呤衍生物。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是TL8-506，或其可药用盐。TL8-506是苯并氮杂环庚三烯化合物，Toll样受体8(TLR8)激动剂VTX-2337的类似物。与R848和CL075相比，TL8-506更强力地激活TLR8。与R848和CL075相比，TL8-506对诱导TLR8转染的HEK293细胞中的NF-κB激活要分别强～50倍和～25倍。TL8-506是TLR8的选择性激动剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是PF-4878691，艾托立宾，SM-324405，SM-324406，AZ12441970，AZ12443988，GSK-2245035，RG7854，GS-9620，LHC165，NKTR-262，GS-9688，VTX-2337，或者其可药用盐。PF-4878691，艾托立宾，SM-324405，SM-324406，AZ12441970，AZ12443988，GSK-2245035，RG7854，和GS-9620是TLR7激动剂。LHC165和NKTR-262为TLR7和TLR8激动剂二者的激动剂。GS-9688和VTX-2337是TLR8激动剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是咪唑并喹啉衍生物，包括dactolisib，咪喹莫特，gardiquimod，瑞喹莫德，sumanirole，和其可药用盐。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是CL097，或其可药用盐。CL097是高水溶性衍生物瑞喹莫德(≥20mg/ml)。CL097是TLR7和TLR8配体。其以如下水平诱导NF-κB的激活：在TLR7转染的HEK293细胞中为0.4μM(0.1μg/ml)，在TLR8转染的HEK293细胞中为4μM(1μg/ml)。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是CL075，或其可药用盐。CL075(3M002)是在人外周血单核细胞中刺激TLR8的噻唑并喹啉酮衍生物。其激活NF-κB并优先触发TNF-α和IL-12的产生。CL075还通过TLR7诱导IFN-α的分泌，但程度较低。其在TLR8转染的HEK293细胞中以0.4μM(0.1μg/ml)诱导NF-κB的激活，而在TLR7转染的HEK293细胞中，激活NF-κB所需的CL075约多10倍。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是MEDI9197，或其可药用盐。MEDI9197(3M052)是可注射TLR7和TLR8激动剂。其是带有C18脂质部分的咪唑并喹啉免疫应答修饰剂(IRM)，并且设计用于从应用部位缓慢散布。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是瑞喹莫德(R848)，或其可药用盐。特别是，瑞喹莫德是用作免疫应答修饰剂并具有抗病毒和抗肿瘤活性的药剂。其在皮肤病变如单纯疱疹病毒和皮肤T细胞淋巴瘤引起的那些皮肤病变的治疗中作为局部凝胶使用。其也被用作佐剂以提高疫苗的效力。其具有多种作用机制，既是Toll样受体7(TLR7)和8(TLR8)的激动剂，又是阿片类生长因子受体的上调剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是TLR7-选择性安药(antedrug)。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是SM-324405，AZ12441970，或者其可药用盐。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是GS-9620。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是PF-4878691。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是NKTR-262。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是LHC165。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是炎性体诱导剂。炎性体是多聚体蛋白复合物，对于宿主防御感染和内源性危险信号至关重要。它们促进促炎细胞因子白介素(IL)-1β和IL-18的分泌，并引起称为细胞焦亡的快速和促炎形式的细胞死亡。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是NLRP3，AIM2，NLRC4，或NLRP1炎性体诱导剂。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是

或其可药用盐，其中：R¹是H，R²是H；R¹是丁基基团，R²是H；R¹是H，R²是—CO₂CH₃；或R¹是丁基基团，R²是—CO₂CH₃。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是咪唑并喹啉(咪唑并萘啶)；咪唑并萘啶；吡唑并吡啶；芳基取代的咪唑并喹啉；具有1-烷氧基1H-咪唑环体系的化合物；噁唑并[4,5-c]-喹啉-4-胺；噻唑并[4,5-c]-喹啉-4-胺；硒唑并[4,5-c]-喹啉-4-胺；咪唑并萘啶；咪唑并喹啉胺；1-取代,2-取代的1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-4-胺；稠合的环烷基咪唑并吡啶；1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；1-取代1H-咪唑并-[4,5-c]喹啉-4-胺；咪唑并-[4,5-C]喹啉-4-胺；2-乙基1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；烯属1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；6,7-二氢-8-(咪唑并l-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[ij]喹嗪-2-甲酸；吡啶并喹喔啉-6-甲酸；6,7-二氢-8-(咪唑并l-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[ij]喹嗪-2-甲酸；取代萘并[ij]喹嗪；取代吡啶并喹喔啉-6-甲酸；7-羟基-苯并[ij]喹嗪-2-甲酸衍生物；取代苯并[ij]喹嗪-2-甲酸；7-羟基-苯并[ij]喹嗪-2-甲酸；取代吡啶并[1,2,3,-de]-1,4-苯并噁嗪；四氢喹啉的N-亚甲基丙二酸酯，或者其可药用盐。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2016年8月31日提交的美国专利申请U.S.S.N.15/253,215中公开的任何NLRP3激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是RORγ激动剂。RORγ激动剂是如通过结合和激活RORγ或通过增加患者或细胞群中的RORγ表达来促进RORγ活性的药剂。RORγ激动剂可为，例如，小有机分子，多肽，或核酸。在文献中报道了各种RORγ激动剂，如以下那些：美国专利申请U.S.S.N.14/398,774；Zhang et al.inMol.Pharmacol.(2012)vol.82,pages583-590；and Wang et al.inACS Chem.Biol.(2010),vol.5,pages 1029-1034；其中每篇均通过引用并入本文。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是RORγ激动剂，如

和其可药用盐。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是如美国专利申请U.S.S.N.14/398,774中所述的通式或具体化合物，如式(I)化合物：

或其可药用盐；其中：

A是芳基，芳烷基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；其中的每个任选被独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，羟基，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_1-6羟基烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷氧基，—N(R⁴)(R⁵)，—CO₂R⁶，—C(O)R⁶，—CN，—C_1-4亚烷基-C_1-4烷氧基，—C_1-4亚烷基-N(R⁴)(R⁵)，—C_1-4亚烷基-CO₂R⁶，—O—C_1-6亚烷基-N(R⁴)(R⁵)，—N(R⁴)C(O)—C_1-6亚烷基-N(R⁴)(R⁵)，—S(O)_pC_1-6烷基，—SO₂N(R⁴)(R⁵)，—N(R⁴)SO₂(C_1-6烷基)，—C(O)N(R⁴)(R⁵)，和—N(R⁴)C(O)N(R⁴)(R⁵)；

X是—O—[C(R⁶)(R⁷)]—[C(R⁶)₂]_m-Ψ，—O—C(R⁶)₂—C(R⁶)(R⁷)—C(R⁶)₂-Ψ，—O—C(R⁶)₂—C(R⁶)(R⁷)-Ψ，—C(R⁶)₂—[C(R⁶)(R⁷)]—[C(R⁶)₂]m-Ψ，—C(O)—[C(R⁶)(R⁷)]—[C(R⁶)₂]m-Ψ，—C(R⁶)₂—N(R⁸)—[C(R⁶)(R⁷)]—[C(R⁶)₂]m-Ψ，—C(R⁶)═N-Ψ，—C(R⁶)₂C(R⁶)═N-Ψ，—N═C(R⁶)-Ψ，或—N═C(R⁶)C(R⁶)₂-Ψ；其中Ψ是键接到式I中磺酰胺环氮原子的键；

Y是—N(R²)(R³)或—O-芳烷基，其中所述芳烷基任选被独立地选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，羟基，C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷氧基，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，—N(R⁴)(R⁵)，—CN，—CO₂—C_1-6烷基，—C(O)—C_1-6烷基，—C(O)N(R⁴)(R⁵)，—S(O)_pC_1-6烷基，—SO₂N(R⁴)(R⁵)，和—N(R⁴)SO₂(C_1-6烷基)；

R¹在每种情况中独立地表示氢，卤素，或C_1-6烷基；

R²是—C(O)-芳基，—C(O)-芳烷基，—C(O)—[C(R⁶)₂]_m-环烷基，—C(O)—[C(R⁶)₂]_m-杂环基，—C(O)—C_1-6烷基，—C(O)—C_1-6亚烷基-C_1-6烷氧基，—C(O)—C_1-6亚烷基-环烷基，或—C(O)—C_1-6亚烷基-杂环烷基；其中的每个任选被独立地选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，羟基，C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷氧基，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，—N(R⁴)(R⁵)，—CN，—CO₂—C_1-6烷基，—C(O)—C_1-6烷基，—C(O)N(R⁴)(R⁵)，—S(O)_pC_1-6烷基，—SO₂N(R⁴)(R⁵)，和—N(R⁴)SO₂(C_1-6烷基)；

R³是氢或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵对于每种情况各自独立地代表氢或C_1-6烷基；或R⁴和R⁵与其所附接的氮原子共同形成3-7元杂环；

R⁶在每种情况中独立地表示氢或C_1-6烷基；

R⁷是氢，羟基，C_1-6羟基烷基，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，—CO₂R⁶，C_1-6亚烷基-CO₂R⁶，C_1-4羟基亚烷基-CO₂R⁶，—N(R⁴)(R⁵)，C_1-6亚烷基-N(R⁴)(R⁵)，C_1-6羟基亚烷基-N(R⁴)(R⁵)，—N(R⁴)C(O)R⁹，C_1-6亚烷基-N(R⁴)C(O)R⁹，C_1-6亚烷基-C(O)N(R⁴)(R⁵)，—N(R⁴)CO₂—C_1-6烷基，或C_1-6亚烷基-N(R⁴)(C(O)N(R⁴)(R⁵)；或R⁷是杂环烷基或C_1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选被独立地选自下组的1、2或3个取代基取代：氧代，卤素，羟基，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_1-6羟基烷基，C_1-6烷氧基，和C_1-6卤代烷氧基；

R⁸是氢，C_1-6烷基，或—C(O)—C_1-6烷基；

R⁹是氢，C_1-6烷基，C_1-6羟基烷基，C_1-6亚烷基-N(R⁴)(R⁵)，或C_1-6亚烷基-N(R⁴)C(O)—C_1-6烷基；

n是1或2；和

m和p对于每种情况各自独立地代表0，1，或2。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2014年11月4日提交的美国专利申请U.S.S.N.14/398,774中公开的任何RORγ激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是在2016年8月23日提交的美国专利申请U.S.S.N.15/120,798中公开的任何RORγ激动剂，该申请的整体内容通过引用加入本文。

在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是RIG-I样受体(RLR)激动剂。在某些实施方式中，先天免疫应答激活剂是RGT-100。

细胞因子

药物递送组合物和器件可以包含细胞因子。细胞因子是一类广泛的小蛋白(～5-20kDa)，在细胞信号传导中很重要。它们的释放对它们周围细胞的行为有影响。细胞因子作为免疫调节剂参与自分泌信号传导，旁分泌信号传导和内分泌信号传导。细胞因子包括趋化因子，干扰素，白介素，淋巴因子和肿瘤坏死因子。细胞因子由多种细胞产生，包括免疫细胞，例如巨噬细胞，B淋巴细胞，T淋巴细胞和肥大细胞，以及内皮细胞，成纤维细胞和各种基质细胞。它们通过受体起作用，并在免疫系统中起重要作用。细胞因子调节基于体液和细胞的免疫应答之间的平衡，并且它们调节特定细胞群的成熟，生长和反应能力。一些细胞因子以复杂的方式增强或抑制其他细胞因子的作用。细胞因子在宿主对感染，免疫应答，炎症，创伤，败血症，癌症和繁殖的反应中很重要。

此外，本领域目前已知必须解决与递送方法、给药和排程以及毒性相关问题的方法，以使多种细胞因子和趋化因子的免疫刺激功能得以充分利用。

在某些实施方式中，细胞因子是IL-1，IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-2superkine，IL-6，IL-7，IL-9，AM0010，IL-12，IL-15，IL-15超激动剂，ALT-803，NIZ985，IL-16，IL-18，IL-21，IL-21超激动剂，得尼考新，IL-21超激动剂抗体，IFN-α，IFN-β，IFN-γ，TNF-α，GM-CSF，细胞因子融合，RG7461，RG7813，M9241，NKTR-214，NKTR-255，BMS-982470，BG-00001，Flt3L，或CDX-301。

在某些实施方式中，细胞因子是ALT-803，NIZ985，得尼考新，RG7461，RG7813，M9241，IFN-α，IFN-β，或IFN-γ。

在某些实施方式中，细胞因子是IL-15超激动剂或IL-21。在某些实施方式中，细胞因子是IL-15超激动剂。

在某些实施方式中，细胞因子是IL-15超激动剂，IL-21，IFN-α，IFN-β，IFN-γ，CCL4，CCL5，CXCL9，或CXCL10。在某些实施方式中，细胞因子是IL-15超激动剂，IFN-α，IFN-β，或IFN-γ。在某些实施方式中，细胞因子是IL-15超激动剂或IFN-α。

IL-15(白介素15)是与IL-2结构相似的细胞因子，其在病毒感染之后通过单核吞噬细胞分泌。IL-15诱导自然杀伤细胞的细胞增殖，该细胞的主要作用是杀死被病毒感染的细胞。IL-15与可溶性IL-15Rα的结合产生了名为IL-15超激动剂(IL-15sa)的复合物，与仅IL-15相比，该复合物具有更大的生物活性。IL-15sa是抗肿瘤和抗病毒药剂，这是因为其具有选择性扩增NK和记忆CD8+T(mCD8+T)淋巴细胞的能力。

在某些实施方式中，细胞因子是被称为ALT-803(一种IL-15超激动剂)的IL-15超激动剂。ALT-803被认为是诱导记忆CD8+T细胞增殖、上调残余先天免疫的受体，分泌干扰素-γ，和获得在物抗原刺激的条件下杀死恶性细胞的能力。因此，ALT-803可促进记忆CD8+T细胞的扩增和激活，同时将它们转化为显示强有力的抗赘生物活性的先天免疫效应细胞。ALT-803是IL-15突变体和IL-15Rα/Fc复合物的融合蛋白，其最近已进入临床试验作为直接的免疫调节剂。与IL-15相比，ALT-803显示了>25倍增强的生物活性。

在某些实施方式中，细胞因子是NIZ985(hetIL-15)。研究表明，hetIL-15施用可促进肿瘤浸润和CD8+T细胞(包括肿瘤特异性T细胞)持久性的增加，并导致CD8+/Treg比增加。驻留于肿瘤中的CD8+T细胞具有效应细胞的特征，其特征是增殖增加(Ki67+)和高细胞毒性潜能(Granzyme B+)。在没有hetIL-15的情况下，较小的肿瘤浸润T细胞群体显示出高水平的耗尽标记物PD-1，可能会限制其抗癌效果。提供hetIL-15可导致PD-1的淋巴细胞表达显著减少，从而减轻了疲惫表型的一种潜在机制。临床前癌症研究支持在肿瘤免疫治疗方法中使用hetIL-15，以通过支持效应子而非调节细胞来促进抗肿瘤反应的发展。

在某些实施方式中，细胞因子是干扰素α(IFN-α)。IFN-α蛋白质由白细胞产生。它们主要参与抗病毒感染的先天免疫应答。

在某些实施方式中，细胞因子是干扰素β(IFN-β)。IFN-β包含由纤维母细胞产生的蛋白质并且参与先天免疫应答。IFN-β刺激巨噬细胞和NK细胞二者以引起抗病毒反应，并且对抗肿瘤也有活性。在小鼠中，IFN-β抑制免疫细胞产生生长因子，从而减缓肿瘤生长，并且抑制其他细胞产生血管产生生长因子，从而阻断肿瘤血管发生和阻碍肿瘤与血管系统相连。

在某些实施方式中，细胞因子是干扰素γ(IFN-γ)。IFN-γ，或II型干扰素，其是可用于先天免疫和适应性免疫的细胞因子。IFN-γ是重要的巨噬细胞激活剂和II类主要组织相容性复合体(MHC)分子表达的诱导剂。进行了深入的癌细胞中IFN-γ的体外研究，结果表明IFN-γ的抗增殖性活性导致生长抑制或细胞死亡，其通常为凋亡诱导的，但有时也通过自体吞噬诱导。IFN-γ的临床施用已导致患有卵巢癌、膀胱癌和黑素瘤癌的患者的存活改善。

在某些实施方式中，细胞因子是趋化因子。趋化因子是一个小细胞因子家族。趋化因子的主要作用是用作引导细胞迁移的化学引诱物。一些趋化因子在免疫监督过程中控制细胞的免疫系统，如将淋巴细胞引导到***中以使其能够通过与这些组织中驻留的抗原呈递细胞相互作用来筛选病原体侵袭。这些被称为自我平衡型趋化因子，并且其产生和分泌无需对其来源细胞进行任何刺激。一些趋化因子在发育中发挥作用，促进血管发生(新血管的生长)，或将细胞引导至提供对细胞成熟至关重要的特定信号的组织。其他趋化因子是炎性的，并且响应于细菌、病毒或导致物理伤害的药剂(如在痛风中发生的二氧化硅或尿酸盐晶体)而从多种细胞中释放出来。其释放通常由促炎细胞因子(如白介素1)刺激。炎性趋化因子的主要功能是作为白细胞的化学引诱物，从血液中募集单核细胞、嗜中性粒细胞和其他效应细胞到感染或组织损伤的部位。某些炎性趋化因子激活细胞以启动免疫应答或促进伤口愈合。它们由许多不同的细胞类型释放，并用于指导先天免疫系统和适应性免疫系统二者的细胞。

此外，在本领域中目前已知必须解决与递送方法、给药和排程以及毒性相关的问题能够使许多趋化因子的免疫刺激功能得以被充分利用。

在某些实施方式中，趋化因子是CCL1，CCL2，CCL3，CCL4，CCL5，CCL17，CCL19，CCL21，CCL22，CXCL9，CXCL10，CXCL11，CXCL13，CXCL16，或CX3CL1。

适应性免疫应答激活剂

药物递送组合物和器件可包含一种或多种适应性免疫应答激活剂。

适应性免疫应答系统，也称为获得性免疫系统，是整体免疫系统的子系统，其包括消除或阻止病原体生长的高度特异化的系统性细胞和过程。适应性免疫系统是脊椎动物中发现的两种主要免疫策略之一(另一种是先天免疫系统)。适应性免疫在对特定病原体的初始反应后会产生免疫记忆，并导致在后续遇到该病原体时的应答增强。这种获得性免疫过程是疫苗接种的基础。像先天系统一样，适应性系统包括体液免疫成分和细胞介导的免疫成分。与先天免疫系统不同，适应性免疫系统对特定病原体具有高度特异性。

当病原体逃避先天免疫应答系统时，在脊椎动物中触发适应性免疫应答系统，产生阈值水平的抗原，并产生激活树突状细胞的“陌生”或“危险”信号。获得性免疫系统的主要功能包括在抗原呈递过程中在“自身”存在的情况下识别特定的“非自身”抗原。产生旨在消除特定病原体或病原体感染细胞的应答；发展免疫记忆，其中通过记忆B细胞和记忆T细胞来“记住”病原体。

激活适应性免疫应答系统(例如，激活治疗性抗肿瘤免疫)的有用方法包括阻断免疫检查点。免疫检查点是指与免疫系统硬连接(hardwired)的多种抑制途径，这些途径对于维持自我耐受以及调节外周组织中生理性免疫应答的持续时间和幅度至关重要，以最大程度地减少附带组织的损害。肿瘤选择某些免疫检查点途径作为免疫抵抗的主要机制，特别是对于对肿瘤抗原有特异性的T细胞。因为许多免疫检查点是由配体-受体相互作用引发的，所以它们很容易被抗体阻断或通过配体或受体的重组来调节。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体是首个收到FDA批准的此类免疫治疗药物(易普利姆玛(ipilimumab))。使用其他免疫检查点蛋白(例如程序性细胞死亡蛋白1(PD-1))的阻滞剂的初步临床发现表明了增强抗肿瘤免疫的广泛而多样的机会具有产生持久性临床反应的潜力。

PD-1，作为免疫检查点，通过阻止T细胞激活而在下调免疫系统中起重要作用，继而降低了自身免疫性并促进了自我耐受。PD-1的抑制作用通过促进***中的抗原特异性T细胞中的凋亡(程序性细胞死亡)同时减少调节T细胞(抑制T细胞)中的凋亡双重机制实现。阻断PD-1的一种新型治疗剂，PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体)，激活免疫系统以攻击肿瘤，因此可用于治疗一些类型的癌症。此外，程序性死亡配体1(PD-L1)的抗体对激活适应性免疫应答的作用与靶向PD-1的抗体相似。因此，预期包含抗PD-L1抗体的组合物和器件将提供与包含抗PD-1抗体的组合物相似的治疗效果。

在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是小分子。在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是生物制剂。在某些实施方式中，生物制剂是蛋白质。在某些实施方式中，生物制剂是抗体或其片段。在某些实施方式中，生物制剂是编码蛋白质的核酸。

在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是抗PD-1抗体，抗PD-L1抗体，抗CTLA-4抗体，抗TIM3抗体，抗OX40抗体，抗GITR抗体，抗LAG-3抗体，抗CD137抗体，抗CD3抗体，抗CD27抗体，抗CD28抗体，抗CD28H抗体，抗CD30抗体，抗CD39抗体，抗CD40抗体，抗CD43抗体，抗CD47抗体，抗CD48抗体，抗CD70抗体，抗CD73抗体，抗CD96抗体，抗-CD123抗体，抗CD155抗体，抗CD160抗体，抗CD200抗体，抗CD244抗体，抗ICOS抗体，抗TNFRSF25抗体，抗TMIGD2抗体，抗DNAM1抗体，抗BTLA抗体，抗LIGHT抗体，抗TIGIT抗体，抗VISTA抗体，抗HVEM抗体，抗Siglec抗体，抗GAL1抗体，抗GAL3抗体，抗GAL9抗体，抗BTNL2(butrophylins)抗体，抗B7-H3抗体，抗B7-H4抗体，抗B7-H5抗体，抗B7-H6抗体，抗KIR抗体，抗LIR抗体，抗ILT抗体，抗CEACAM1抗体，抗CEACAM5抗体，抗CEACAM6抗体，抗MICA抗体，抗MICB抗体，抗NKG2D抗体，抗NKG2A抗体，抗A2AR抗体，抗C5aR抗体，抗TGFβ抗体，抗TGFβR抗体，抗CXCR4抗体，抗CXCL12抗体，抗CCL2抗体，抗IL-10抗体，抗IL-13抗体，抗IL-23抗体，抗磷脂酰丝氨酸抗体，抗神经纤毛蛋白抗体，抗GalCer抗体，抗HER2抗体，抗VEGFA抗体，抗VEGFR抗体，抗EGFR抗体，抗Tie2抗体，抗CCR4抗体或抗TRAIL-DR5抗体。

在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是以上列出的任何抗体的片段。在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是以上列出的任何抗体的人源化形式。在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是以上列出的任何抗体的单链。在某些实施方式中，免疫应答的激活剂是以上列出的任何抗体的多聚体形式(例如，二聚IgA分子，五价IgM分子)。

在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是抗PD-1抗体，激动剂抗CD137抗体，激动剂抗CD40抗体，抗CTLA-4抗体，抗LAG-3抗体，抗TIM3或其组合。在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是抗PD-1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是抗PD-1抗体。在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是抗CTLA-4抗体。在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是激动剂抗CD137抗体。在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是抗LAG-3抗体。在某些实施方式中，适应性免疫应答的激活剂是抗TIM3抗体。

在某些实施方式中，适应性免疫应答激活剂是派姆单抗，纳武单抗，pidilizumab，易普利姆玛，tremelimumab，durvalumab，阿特朱单抗，avelumab，PF-06801591，utomilumab，PDR001，PBF-509，MGB453，LAG525，AMP-224，INCSHR1210，INCAGN1876，INCAGN1949，samalizumab，PF-05082566，urelumab，lirilumab，lulizumab，BMS-936559，BMS-936561，BMS-986004，BMS-986012，BMS-986016，BMS-986178，IMP321，IPH2101，IPH2201，IPH5401，IPH4102，IPH4301，IPH52，IPH53，varlilumab，ulocuplumab，monalizumab，MEDI0562，MEDI0680，MEDI1873，MEDI6383，MEDI6469，MEDI9447，AMG228，AMG820，CC-90002，CDX-1127，CGEN15001T，CGEN15022，CGEN15029，CGEN15049，CGEN15027，CGEN15052，CGEN15092，CX-072，CX-2009，CP-870893，lucatumumab，达西珠单抗，Chi Lob7/4，RG6058，RG7686，RG7876，RG7888，TRX518，MK-4166，IMC-CS4，emactuzumab，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，obinutuzumab，cabiralizumab，margetuximab，enoblituzumab，mogamulizumab，帕尼单抗，carlumab，雷莫芦单抗，贝伐单抗，利妥昔单抗，西妥昔单抗，fresolimumab，地诺单抗，MGA012，AGEN1884，AGEN2034，LY3300054，JTX-4014，teplizumab，FPA150，PF-04136309，PF-06747143，AZD5069，GSK3359609，FAZ053，TSR022，MBG453，REGN2810，REGN3767，MOXR0916，PF-04518600，RO7009789，BMS986156，GWN323，JTX-2011，NKTR-214，GSK3174998，DS-8273a，NIS793，或BGB-A317。

在某些实施方式中，适应性免疫应答激活剂是派姆单抗，纳武单抗，pidilizumab，易普利姆玛，tremelimumab，durvalumab，阿特朱单抗，REGN2810，MGA012，AGEN1884，AGEN2034，LY3300054，JTX-4014，或avelumab。

在某些实施方式中，适应性免疫应答激活剂是抗体模拟物或抗体融合。

在某些实施方式中，适应性免疫应答激活剂是双特异性抗体。在某些实施方式中，双特异性抗体是RG7802(靶向癌胚抗原(CEA)和CD3受体的的抗体)，RG7828(靶向B细胞上的CD20和T细胞上的CD3的双特异性单克隆抗体)，RG7221(靶向VEGF和血管生成素2的双特异性单克隆抗体)，RG7386(靶向FAP和DR5的双特异性单克隆抗体)，ERY974(靶向CD3和磷脂酰肌醇聚糖-3的双特异性单克隆抗体)，MGD012(靶向PD-1和LAG-3的双特异性单克隆抗体)，AMG211(靶向CD3和CEA的双特异性T细胞啮合物)，MEDI573(靶向IGF1和IGF2的双特异性单克隆抗体)，MEDI565(靶向CD3和CEA的双特异性单克隆抗体)，FS17(未公开靶标)，FS18(靶向LAG3和未公开靶标的双特异性单克隆抗体)，FS20(未公开靶标)，FS22(未公开靶标)，FS101(靶向EGFR和HGF的双特异性单克隆抗体)，FS117(未公开靶标)，FS118(靶向LAG3和PD-L1的双特异性单克隆抗体)，RO6958688(靶向CD3和CEA的双特异性单克隆抗体)，MCLA-128(靶向HER2和HER3的双特异性单克隆抗体)，M7824(靶向PD-L1和TGFβ的双功能性融合蛋白)，MGD009(识别B7-H3和CD3二者的人源化抗体)，或MGD013(双特异性PD-1和LAG-3抗体)。

某些实施方式中，适应性免疫应答激活剂是抗体-药物缀合物。在某些实施方式中，抗体-药物缀合物是trastuzumab emtansine，inotuzumab ozogamicin，PF-06647020，PF-06647263，PF-06650808，RG7596，RG7841，RG7882，RG7986，DS-8201，ABBV-399，glembatumumab vedotin，inotuzumab ozogamicin，MEDI4276，或者其可药用盐。

在某些实施方式中，适应性免疫应答激活剂是小分子。在某些实施方式中，小分子是IDO抑制剂，TGFβR抑制剂，BRAF抑制剂，KIT抑制剂，A2aR抑制剂，Tie2抑制剂，精氨酸酶抑制剂，iNOS抑制剂，HIF1α抑制剂，STAT3抑制剂，PGE2抑制剂，PDE5抑制剂，RON抑制剂，mTOR抑制剂，JAK2抑制剂，HSP90抑制剂，PI3K-AKT抑制剂，β-连环蛋白抑制剂，GSK3β抑制剂，IAP抑制剂，HDAC抑制剂，DNMT抑制剂，BET抑制剂，COX2抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，BCR-ABL抑制剂，蛋白酶体抑制剂，血管发生抑制剂，MEK抑制剂，BRAF+MEK抑制剂，pan-RAF抑制剂，EGFR抑制剂，PARP抑制剂，谷氨酰胺酶抑制剂，WNT抑制剂，FAK抑制剂，ALK抑制剂，CDK4/6抑制剂，或FGFR3抑制剂。

在某些实施方式中，小分子是塞来昔布，舒尼替尼，伊马替尼，维莫非尼，达拉菲尼，硼替佐米，伏立诺他，泊马度胺，萨利多胺，来那度胺，epacadostat，indoximid，GDC0919，BMS986205，AZD8055，AZD4635，CPI-444，PBF509，LCL161，CB-839，CB-1158，FPA008，BLZ945，IPI-549，pexidartinib，galunisertib，birinapant，曲美替尼，考比替尼，binimetinib，ensartib，吉非替尼，帕唑帕尼，索拉非尼，nintedanib，SYM004，veliparib，奥拉帕尼，BGB-290，依维莫司，LXH254，阿扎胞苷，地西他滨，guadecitabine，RRX001，CC486，罗米地辛，恩替诺特，帕比司他，他莫昔芬，依鲁替尼，idelalisib，capmatinib，司美替尼，abemaciclib，帕博西林，glasdegib，恩杂鲁胺，AZD9150，PF-06840003，SRF231，Hu5F9-G4，CC-900002，TTI-621，WNT974，BGJ398，LY2874455，或者其可药用盐。

其他治疗剂

药物递送组合物和器件可包含其他治疗剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件可包含巨噬细胞效应子功能调节剂。巨噬细胞是来源于循环单核细胞的免疫细胞，驻留在所有组织中，并且参与许多病理学状态。巨噬细胞在癌症中具有两种分歧甚大的作用，其可促进肿瘤生长，但也可用作治疗性抗体的重要免疫效应子。巨噬细胞表达所有类型的Fcγ受体，其具有通过抗体依赖性细胞吞噬作用破坏肿瘤的潜力。许多研究表明，巨噬细胞吞噬作用是被批准用于治疗癌症的许多抗体的主要作用机理。因此，正在研究多种增强巨噬细胞对治疗性抗体应答的方法，包括探索新靶标和开发具有增强功能的抗体。巨噬细胞对抗体疗法的反应也可以通过工程改造的Fc变体，双特异性抗体或抗体-药物缀合物来增强。巨噬细胞已显示出作为癌症免疫疗法的效应子的成功。

在某些实施方式中，巨噬细胞效应子功能调节剂是抑制性骨髓细胞的调节剂，包括来源于骨髓的抑制细胞(MDSC)。在某些实施方式中，巨噬细胞效应子功能调节剂可以杀死，耗尽或增强巨噬细胞和/或MDSC。在某些实施方式中，巨噬细胞效应子功能调节剂是抗CD40抗体，抗CD47抗体，抗CSF1抗体或抗CSF1R抗体。在某些实施方式中，巨噬细胞效应子功能调节剂是SRF231，Hu5F9-G4，CC-900002或TTI-621(抗CD47抗体)。在某些实施方式中，巨噬细胞效应子功能调节剂是MCS-110(抗CSF1抗体)。在某些实施方式中，巨噬细胞效应子功能调节剂是FPA008，RG7155，IMC-CS4，AMG820或UCB6352(抗CSF1R抗体)。在某些实施方式中，巨噬细胞效应子功能调节剂是CSF1R的小分子抑制剂。在某些实施方式中，巨噬细胞效应子功能调节剂是BLZ945，GW2580或PLX3397(CSF1R的小分子抑制剂)。在某些实施方式中，巨噬细胞效应子功能调节剂是BTK抑制剂，ITK抑制剂，PI3Kγ抑制剂或PI3Kδ抑制剂。在某些实施方式中，巨噬细胞效应子功能调节剂可以代替组合物或器件中的一种或多种适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件可进一步包含致瘤病毒。在某些实施方式中，致瘤病毒包括，但不限于，单纯疱疹病毒(例如，HSV1716，OncoVex GM-CSF)；腺病毒(例如，H101，Onyx-15)；脊髓灰质炎病毒(例如，PV1(RIPO))；呼肠孤病毒(例如，reolysin)；senecaviruses(例如，NTX-010，SVV-001)；Rigvir病毒；maraba病毒；麻疹；新城病毒；牛痘；或ECHO病毒。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件可进一步包含放射性同位素(例如，作为分子的一部分或在珠上)。在某些实施方式中，放射性同位素是钇-90，钯-103，碘-125，铯131，或铱192。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件可进一步包含化疗剂。在某些实施方式中，化疗剂包括，但不限于，抗***(例如，他莫昔芬，雷洛昔芬，和甲地孕酮)，LHRH激动剂(例如，goscrclin和亮丙瑞林)，抗雄激素(例如，氟他胺和比卡鲁胺)，光动力疗法(例如，vertoporfin(BPD-MA)，酞菁，光敏剂Pc4，和去甲氧基-竹红菌素A(2BA-2-DMHA))，氮芥(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺，曲洛磷胺，苯丁酸氮芥，雌莫司汀，和美法仑)，亚硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))，烷基磺酸盐(例如，白消安和曲奥舒凡)，三氮烯(例如，达卡巴嗪和替莫唑胺)，含铂化合物(例如，顺铂，卡铂，和奥沙利铂)，长春花生物碱(例如，长春新碱，长春花碱，长春地辛，和长春瑞滨)，紫杉烷类(例如，紫杉醇或紫杉醇等效物，如纳米粒子白蛋白结合的紫杉醇(ABRAXANE)，二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(DHA-紫杉醇，Taxoprexin)，聚谷氨酸盐结合的紫杉醇(PG-紫杉醇，聚谷氨酸紫杉醇，CT-2103，XYOTAX)，肿瘤激活的前药(TAP)ANG1005(与三个紫杉醇分子结合的Angiopep-2)，紫杉醇-EC-1(与识别erbB2的肽EC-1结合的紫杉醇)，和葡萄糖缀合的紫杉醇，例如，2-吡喃葡糖基琥珀酸2'-紫杉醇甲酯；多西他赛，taxol)，epipodophyllins(例如，依托泊苷，磷酸依托泊苷，替尼泊苷，拓扑西康，9-氨基喜树碱，camptoirinotecan，伊立替康，crisnatol，和丝裂霉素C)，抗代谢物，DHFR抑制剂(例如，甲氨蝶呤，二氯甲氨蝶呤，曲美沙特，和依达曲沙)，IMP脱氢酶抑制剂(例如，霉酚酸，tiazofurin，利巴韦林，和EICAR)，核糖核酸还原酶抑制剂(例如，羟基脲和去铁胺)，尿嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)，氟尿苷，多西氟啶，拉西曲塞，替加氟尿嘧啶和卡培他滨)，胞嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷(ara C)，阿糖胞苷，和氟达拉滨)，嘌呤类似物(例如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)，维生素D3类似物(例如EB 1089，CB 1093和KH1060)，异戊二烯化抑制剂(例如洛伐他汀)，多巴胺能神经毒素(例如1-甲基)-4-苯基吡啶鎓离子)，细胞周期抑制剂(例如星形孢菌素)，放线菌素(例如放线菌素D，更生霉素)，博来霉素(例如博来霉素A2，博来霉素B2和倍霉素)，蒽环类药物(例如柔红霉素，多柔比星，PEG化脂质体多柔比星，伊达比星，表柔比星，吡柔比星，柔比星和米托蒽醌)，MDR抑制剂(例如维拉帕米)，Ca²⁺ATP酶抑制剂(例如毒胡萝卜素)，奥利美生，吉西他滨，卡米霉素，亚叶酸，培美曲塞，环磷酰胺，达卡巴嗪，procarbizine，***龙，***，喜树碱，普卡霉素，天冬酰胺酶，氨基蝶呤，甲蝶呤，卟啉霉素，美法仑，异长春碱，环氧长春碱，苯丁酸氮芥，曲贝汀，前卡巴嗪，圆皮海绵内酯，卡米霉素，氨基蝶呤，六甲基密胺，及其可药用盐。

在某些实施方式中，化疗剂是免疫调节化疗剂。在某些实施方式中，化疗剂具有已知的免疫调节功能(例如，诱导免疫原性细胞死亡或耗尽免疫抑制性调节性免疫细胞)。在某些实施方式中，化疗剂由于其免疫治疗特性而不是其作为常规癌细胞固有细胞毒性化学疗法的用途而包括在药物递送组合物和器件中。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含化疗剂。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含细胞毒性剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件可进一步包含靶向剂。在某些实施方式中，靶向剂包括，但不限于，IDO抑制剂，TGFβR抑制剂，精氨酸酶抑制剂，iNOS抑制剂，HIF1α抑制剂，STAT3抑制剂，CSF1R抑制剂，PGE2抑制剂，PDE5抑制剂，RON抑制剂，mTOR抑制剂，JAK2抑制剂，HSP90抑制剂，PI3K-AKT抑制剂，β-连环蛋白抑制剂，GSK3β抑制剂，IAP抑制剂，HDAC抑制剂，DNMT抑制剂，BET抑制剂，A2AR抑制剂，BRAF+MEK抑制剂，pan-RAF抑制剂，PI3Kγ抑制剂，PI3Kδ抑制剂，EGFR抑制剂，VEGF抑制剂，PARP抑制剂，谷氨酰胺酶抑制剂，BTK抑制剂，ITK抑制剂，WNT抑制剂，FAK抑制剂，ALK抑制剂，CDK4/6抑制剂，a或FGFR3抑制剂。

在某些实施方式中，靶向剂包括，但不限于，伊马替尼，萨利多胺，来那度胺，酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿昔替尼(AG013736)，博舒替尼(SKI-606)，西地尼布(RECENTINTM，AZD2171)，达沙替尼(BMS-354825)，埃罗替尼

吉非替尼伊马替尼(CGP57148B，STI-571)，拉帕替尼

来他替尼(CEP-701)，来那替尼(HKI-272)，尼罗替尼

司马沙尼(semaxinib，SU5416)，舒尼替尼(

SU11248)，toceranib

凡德他尼(ZD6474)，瓦他拉尼(PTK787，PTK/ZK)，曲妥珠单抗贝伐单抗利妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗

兰尼单抗尼罗替尼

索拉非尼

依维莫司阿仑单抗gemtuzumab ozogamicin

替西罗莫司

ENMD-2076，PCI-32765，AC220，多韦替尼乳酸盐(TKI258，CHIR-258)，BIBW 2992(TOVOKTM)，SGX523，PF-04217903，PF-02341066，PF-299804，BMS-777607，ABT-869，MP470，BIBF 1120

AP24534，JNJ-26483327，MGCD265，DCC-2036，BMS-690154，CEP-11981，tivozanib(AV-951)，OSI-930，MM-121，XL-184，XL-647，和/或XL228)，蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(VELCADE))，mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素，替西罗莫司(CCI-779)，依维莫司(RAD-001)，地磷莫斯，AP23573(Ariad)，AZD8055(AstraZeneca)，BEZ235(Novartis)，BGT226(Norvartis)，XL765(SanofiAventis)，PF-4691502(Pfizer)，GDC0980(Genetech)，SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))，epacadostat，indoximid，GDC0919，BMS986205，AZD4635，CPI-444，PBF509，LCL161，CB-839，CB-1158，FPA008，BLZ945，IPI-549，pexidartinib，galunisertib，birinapant，曲美替尼，达拉菲尼，维莫非尼，考比替尼，binimetinib，ensartib，帕唑帕尼，nintedanib，SYM004，veliparib，奥拉帕尼，BGB-290，LXH254，阿扎胞苷，地西他滨，guadecitabine，RRX001，CC486，罗米地辛，恩替诺特，伏立诺他，帕比司他，他莫昔芬，依鲁替尼，idelalisib，capmatinib，司美替尼，abemaciclib，帕博西林，glasdegib，恩杂鲁胺，AZD9150，PF-06840003，SRF231，Hu5F9-G4，CC-900002，TTI-621，WNT974，BGJ398，LY2874455，抗Tie2抗体，或者其可药用盐。

药物递送组合物和器件的实施方式

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶和促炎途径抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，和先天免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，和其他先天免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，和细胞因子。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，其他先天免疫应答激活剂，和细胞因子。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，和趋化因子。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，其他先天免疫应答激活剂，和趋化因子。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，和细胞因子。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，和趋化因子。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，和适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，和适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，其他先天免疫应答激活剂，和适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，适应性免疫应答激活剂，和其他适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，适应性免疫应答激活剂，和两种其他适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，细胞因子，和适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，其他先天免疫应答激活剂，细胞因子，和适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，细胞因子，适应性免疫应答激活剂，和其他适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，其他先天免疫应答激活剂，细胞因子，适应性免疫应答激活剂，和其他适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，趋化因子，和适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，其他先天免疫应答激活剂，趋化因子，和适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，趋化因子，适应性免疫应答激活剂，和其他适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，先天免疫应答激活剂，其他先天免疫应答激活剂，趋化因子，适应性免疫应答激活剂，和其他适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，细胞因子，和适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，细胞因子，适应性免疫应答激活剂，和其他适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，趋化因子，和适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，促炎途径抑制剂，趋化因子，适应性免疫应答激活剂，和其他适应性免疫应答激活剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶和抗IL-1β抗体。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶和抗IL-6抗体。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶和抗IL-6R抗体。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶和由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶和p38 MAPK抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶和p38α/βMAPK抑制剂，其结合至ATP和/或p38 MAPK的变构结合位点。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶和losmapimod。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶和TGFβR抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶和CCR2抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶和CXCR4抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，抗IL-1β抗体，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，抗IL-6抗体，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，抗IL-6R抗体，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，TGFβR抑制剂，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，CCR2抑制剂，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，CXCR4抑制剂，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答抑制剂，和TLR7/8激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，p38 MAPK抑制剂，和TLR7/8激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，p38α/βMAPK抑制剂，其结合至ATP和/或p38 MAPK的变构结合位点，和TLR7/8激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，losmapimod，和TLR7/8激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，抗IL-1β抗体，和2′3′-cGAMP。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，抗IL-6抗体，和2′3′-cGAMP。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，抗IL-6R抗体，和2′3′-cGAMP。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，抗IL-1β抗体，和2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，抗IL-6抗体，和2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，抗IL-6R抗体，和2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答抑制剂，和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，p38 MAPK抑制剂，和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，p38α/βMAPK抑制剂，其结合至ATP和/或p38 MAPK的变构结合位点，和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶，losmapimod，和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含水凝胶和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸和抗IL-1β抗体。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸和抗IL-6抗体。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸和抗IL-6R抗体。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸和由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸和p38 MAPK抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸和p38α/βMAPK抑制剂，其结合至ATP和/或p38 MAPK的变构结合位点。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸和losmapimod。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸和TGFβR抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸和CCR2抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸和CXCR4抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，抗IL-1β抗体，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，抗IL-6抗体，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，抗IL-6R抗体，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，TGFβR抑制剂，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，CCR2抑制剂，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，CXCR4抑制剂，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答抑制剂，和TLR7/8激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，p38 MAPK抑制剂，和TLR7/8激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，p38α/βMAPK抑制剂，其结合至ATP和/或p38 MAPK的变构结合位点，和TLR7/8激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，losmapimod，和TLR7/8激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，抗IL-1β抗体，和2′3′-cGAMP。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，抗IL-6抗体，和2′3′-cGAMP。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，抗IL-6R抗体，和2′3′-cGAMP。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，抗IL-1β抗体，和2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，抗IL-6抗体，和2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，抗IL-6R抗体，和2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答抑制剂，和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，p38 MAPK抑制剂，和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，p38α/βMAPK抑制剂，其结合至ATP和/或p38 MAPK的变构结合位点，和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸，losmapimod，和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含透明质酸和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐和抗IL-1β抗体。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐和抗IL-6抗体。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐和抗IL-6R抗体。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐和由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐和p38 MAPK抑制剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐和p38α/βMAPK抑制剂，其结合至ATP和/或p38 MAPK的变构结合位点。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐和losmapimod。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，抗IL-1β抗体，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，抗IL-6抗体，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，抗IL-6R抗体，和干扰素基因刺激剂(STING)激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答抑制剂，和TLR7/8激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，p38 MAPK抑制剂，和TLR7/8激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，p38α/βMAPK抑制剂，其结合至ATP和/或p38 MAPK的变构结合位点，和TLR7/8激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，losmapimod，和TLR7/8激动剂。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，抗IL-1β抗体，和2′3′-cGAMP。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，抗IL-6抗体，和2′3′-cGAMP。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，抗IL-6R抗体，和2′3′-cGAMP。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，抗IL-1β抗体，和2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，抗IL-6抗体，和2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，抗IL-6R抗体，和2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp)。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，由p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径介导的促炎免疫应答抑制剂，和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，p38 MAPK抑制剂，和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，p38α/βMAPK抑制剂，其结合至ATP和/或p38 MAPK的变构结合位点，和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐，losmapimod，和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包含藻酸盐和瑞喹莫德。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含藻酸盐，COX-2抑制剂(例如，塞来昔布)，和抗PD-1抗体。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含1,3,-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。

药物递送组合物和器件性质

可用于本文所述的药物递送组合物和器件的生物材料是生物可相容的。在一些实施方式中，生物材料(例如，水凝胶)为可生物降解的。药物递送组合物和器件能够在生理环境中，如在体内，化学或生物地降解。组合物和器件的降解可以不同速度发生，取决于所用的组分和水凝胶。例如，组合物和器件的半衰期(50％的组合物降解为单体和/或其他非聚合部分的时间)可在数天、数周、数月或数年的量级。组合物和器件可生物地降解，例如，通过酶活性或细胞机制，在一些情况中，例如，通过暴露于溶菌酶(例如，具有相对低pH)，或通过简单水解。在一些情况中，组合物和器件可被分解为细胞可重复使用或处置而对细胞没有明显毒性作用的单体和/或其他非聚合部分。药物递送组合物和器件在体内是稳定的，使得它们在适当的时间内将药物递送至预期的靶标。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，少于或等于4％，少于或等于3％，少于或等于2％，少于或等于1％，少于或等于0.5％，或少于或等于0.1％的器件在药物递送组合物或器件施用(例如，植入)后12个月仍留在体内。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，少于或等于4％，少于或等于3％，少于或等于2％，少于或等于1％，少于或等于0.5％，或少于或等于0.1％的组合物在药物递送组合物或器件施用(例如，植入)之后6个月仍留在体内。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，少于或等于4％，少于或等于3％，少于或等于2％，少于或等于1％，少于或等于0.5％，或少于或等于0.1％的组合物在药物递送组合物或器件施用(例如，植入)之后5个月仍留在体内。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，少于或等于4％，少于或等于3％，少于或等于2％，少于或等于1％，少于或等于0.5％，或少于或等于0.1％的组合物在药物递送组合物或器件施用(例如，植入)之后4个月仍留在体内。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，少于或等于4％，少于或等于3％，少于或等于2％，少于或等于1％，少于或等于0.5％，或少于或等于0.1％的组合物在药物递送组合物或器件施用(例如，植入)之后3个月仍留在体内。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，少于或等于4％，少于或等于3％，少于或等于2％，少于或等于1％，少于或等于0.5％，或少于或等于0.1％的组合物在药物递送组合物或器件施用(例如，植入)之后2个月仍留在体内。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，少于或等于4％，少于或等于3％，少于或等于2％，少于或等于1％，少于或等于0.5％，或少于或等于0.1％的组合物在药物递送组合物或器件施用(例如，植入)之后1个月仍留在体内。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，少于或等于4％，少于或等于3％，少于或等于2％，少于或等于1％，少于或等于0.5％，或少于或等于0.1％的组合物在药物递送组合物或器件施用(例如，植入)之后1周仍留在体内。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，少于或等于4％，少于或等于3％，少于或等于2％，少于或等于1％，少于或等于0.5％，或少于或等于0.1％的组合物在药物递送组合物或器件施用(例如，植入)之后1天仍留在体内。

粘弹性材料中的存储模量测量了材料的弹性部分的存存储量。存储模量可以用流变仪测量。本文提供的测量是在室温使用TA仪器AR-G2电磁轴承流变仪进行。药物递送组合物和器件的存储模量将基于组合物的组成而变化。

通常，存储模量和硫醇修饰的透明质酸(例如，

)和硫醇反应性PEGDA交联剂(例如，)之间的关系是线性的(不含敏感性的限制)。例如，0.8％和0.2％的制剂将具有约100Pa的存储模量，1.3％

和2％的制剂将具有约1600Pa的存储模量。

在某些实施方式中，本文所述的药物递送组合物或器件的存储模量为至少50Pa，至少100Pa，至少200Pa，至少300Pa，至少400Pa，至少500Pa，至少600Pa，至少700Pa，至少800Pa，至少900Pa，至少1000Pa，至少1100Pa，至少1200Pa，至少1300Pa，至少1400Pa，至少1500Pa，至少1600Pa，至少1700Pa，至少1800Pa，至少1900Pa，至少2000Pa，至少2100Pa，至少2200Pa，至少2300Pa，至少2400Pa，至少2500Pa，至少2600Pa，至少2700Pa，至少2800Pa，至少2900Pa，或至少3000Pa。

在某些实施方式中，本文所述的药物递送组合物或器件的存储模量为约50Pa至约100,000,000Pa，约50Pa至约100,000Pa，约50Pa至约10,000Pa，约50Pa至约3,000Pa，约100Pa至约3,000Pa，约100Pa至约2,000Pa，约500Pa至约3,000Pa，约500Pa至约2,000Pa，约1,000Pa至约2,000Pa，约1,200Pa至约1,800Pa，约1,300Pa至约1,700Pa，或者约1,400Pa至约1,600Pa。

在某些实施方式中，本文所述的药物递送组合物或器件的存储模量为至多约600Pa，至多约700Pa，至多约800Pa，至多约900Pa，至多约1,000Pa，至多约1,100Pa，至多约1,200Pa，至多约1,300Pa，至多约1,400Pa，至多约1,500Pa，至多约1,600Pa，至多约1,700Pa，至多约1,800Pa，至多约1,900Pa，至多约2,000Pa，至多约2,500Pa，至多约3,000Pa，至多约5,000Pa，至多约10,000Pa，至多约100,000Pa，至多约1,000,000Pa，至多约10,000,000Pa，或至多约100,000,000Pa。

本文所述的药物递送组合物和器件在生理条件下，如在体内，释放一种或多种治疗剂。一种或多种治疗剂的释放可可以不同速度发生，取决于组合物或器件的组成(例如，水凝胶的性质和浓度)。例如，一种或多种治疗剂的释放速度(此时治疗剂不再是组合物或器件的一部分的时间)可在数分钟，数小时，数天，数周，数月或数年的量级。治疗剂可通过多种机制释放，例如，通过扩散，化学活性，酶活性，或细胞机制。在一些实施方式中，本文所述的药物递送组合物和器件在体内稳定，由此使得其在合适的时间量内将药物递送到预期靶标。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，或少于或等于1％的先天免疫系统激活剂在组合物或器件施用(例如，植入)之后的如下时间内在体内释放：4周，3周，2周，10天，7天，6天，5天，4天，3天，2天，1天，18小时，12小时，8小时，6小时，4小时，3小时，2小时，1小时，45分钟，30分钟，20分钟，15分钟，或10分钟。

在某些实施方式中，大于或等于99％，大于或等于95％，大于或等于90％，大于或等于80％，大于或等于70％，大于或等于60％，大于或等于50％，大于或等于40％，大于或等于30％，大于或等于20％，大于或等于10％，大于或等于5％，或大于或等于1％的先天免疫系统激活剂在组合物或器件施用(例如，植入)之后的如下时间内在体内释放：1天，18小时，12小时，8小时，6小时，4小时，3小时，2小时，1小时，45分钟，30分钟，20分钟，15分钟，或10分钟。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，或少于或等于1％的任何其他先天免疫系统激活剂在组合物或器件施用(例如，植入)之后的如下时间内在体内释放：4周，3周，2周，10天，7天，6天，5天，4天，3天，2天，1天，18小时，12小时，8小时，6小时，4小时，3小时，2小时，1小时，45分钟，30分钟，20分钟，15分钟，或10分钟。

在某些实施方式中，大于或等于99％，大于或等于95％，大于或等于90％，大于或等于80％，大于或等于70％，大于或等于60％，大于或等于50％，大于或等于40％，大于或等于30％，大于或等于20％，大于或等于10％，大于或等于5％，或大于或等于1％的任何其他先天免疫系统激活剂在组合物或器件施用(例如，植入)之后的如下时间内在体内释放：1天，18小时，12小时，8小时，6小时，4小时，3小时，2小时，1小时，45分钟，30分钟，20分钟，15分钟，或10分钟。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，或少于或等于1％的适应性免疫系统激活剂在组合物或器件施用(例如，植入)之后的如下时间内在体内释放：4周，3周，2周，10天，7天，6天，5天，4天，3天，2天，1天，18小时，12小时，8小时，6小时，4小时，3小时，2小时，1小时，45分钟，30分钟，20分钟，15分钟，或10分钟。

在某些实施方式中，大于或等于99％，大于或等于95％，大于或等于90％，大于或等于80％，大于或等于70％，大于或等于60％，大于或等于50％，大于或等于40％，大于或等于30％，大于或等于20％，大于或等于10％，大于或等于5％，或大于或等于1％的适应性免疫系统激活剂在组合物或器件施用(例如，植入)之后的如下时间内在体内释放：1天，18小时，12小时，8小时，6小时，4小时，3小时，2小时，1小时，45分钟，30分钟，20分钟，15分钟，或10分钟。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，或少于或等于1％任何其他适应性免疫系统激活剂在组合物或器件施用(例如，植入)之后的如下时间内在体内释放：4周，3周，2周，10天，7天，6天，5天，4天，3天，2天，1天，18小时，12小时，8小时，6小时，4小时，3小时，2小时，1小时，45分钟，30分钟，20分钟，15分钟，或10分钟。

在某些实施方式中，大于或等于99％，大于或等于95％，大于或等于90％，大于或等于80％，大于或等于70％，大于或等于60％，大于或等于50％，大于或等于40％，大于或等于30％，大于或等于20％，大于或等于10％，大于或等于5％，或大于或等于1％的任何其他适应性免疫系统激活剂在组合物或器件施用(例如，植入)之后的如下时间内在体内释放：1天，18小时，12小时，8小时，6小时，4小时，3小时，2小时，1小时，45分钟，30分钟，20分钟，15分钟，或10分钟。

在某些实施方式中，少于或等于90％，少于或等于80％，少于或等于70％，少于或等于60％，少于或等于50％，少于或等于40％，少于或等于30％，少于或等于20％，少于或等于10％，少于或等于5％，或少于或等于1％的细胞因子在组合物或器件施用(例如，植入)之后的如下时间内在体内释放：4周，3周，2周，10天，7天，6天，5天，4天，3天，2天，1天，18小时，12小时，8小时，6小时，4小时，3小时，2小时，1小时，45分钟，30分钟，20分钟，15分钟，或10分钟。

在某些实施方式中，大于或等于99％，大于或等于95％，大于或等于90％，大于或等于80％，大于或等于70％，大于或等于60％，大于或等于50％，大于或等于40％，大于或等于30％，大于或等于20％，大于或等于10％，大于或等于5％，或大于或等于1％的细胞因子在组合物或器件施用(例如，植入)之后的如下时间内在体内释放：1天，18小时，12小时，8小时，6小时，4小时，3小时，2小时，1小时，45分钟，30分钟，20分钟，15分钟，或10分钟。

药物递送组合物和器件的制备和施用

本公开提供了如本文所述的包含治疗剂的药物递送组合物和器件。在某些实施方式中，治疗剂以有效量在药物递送组合物和器件中提供以治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病，如癌症)。在某些实施方式中，有效量是针对特定治疗剂的治疗有效量。在某些实施方式中，有效量是针对特定治疗剂的预防有效量。

本文所述的药物递送组合物和器件可通过制药领域中已知的任何方法制备。在某些实施方式中，这样的制备方法包括以下步骤：添加硫醇修饰的透明质酸到模具中；添加促炎途径抑制剂(例如，p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答抑制剂)；任选地添加适应性免疫应答激活剂到模具中；任选地添加趋化因子或细胞因子到模具中；任选地添加先天免疫应答激活剂到模具中；添加交联剂到模具中(例如，硫醇-反应性PEGDA交联剂)；并使得混合物放置至少10分钟，至少15分钟，至少20分钟，至少25分钟，至少30分钟，至少35分钟，至少40分钟，至少45分钟，至少50分钟，至少55分钟，至少1小时，至少90分钟，至少2小时，至少3小时，至少4小时，至少5小时，或至少6小时以固化。

在某些实施方式中，用于制备水凝胶的硫醇修饰的透明质酸(例如，)的浓度基于重量/体积为约1％至约10％，约1％至约5％，约1％至约3％，或者约1.5％至约2.5％；用于制备水凝胶的硫醇-反应性PEGDA交联剂(例如，

)的量基于重量/体积为约1％至约20％，约10％至约20％，约5％至约15％，或者约10％至约15％。在某些优选的实施方式中，硫醇修饰的透明质酸的浓度为约2％w/v，硫醇-反应性PEGDA交联剂的浓度为约12.5％w/v。在某些实施方式中，2％硫醇修饰的透明质酸和12.5％的制剂提供了存储模量为约1000Pa至约2000Pa的水凝胶。

为制备本领域中已知的标准组织工程化应用产品，硫醇修饰的透明质酸(例如，)的典型浓度为约1％w/v，硫醇-反应性PEGDA交联剂(例如，)的典型浓度为约1％w/v。因此，使用2％w/v硫醇修饰的透明质酸(例如，)和12.5％w/v硫醇-反应性PEGDA交联剂(例如，)在所公开的药物递送组合物和器件中提供了出乎意料地有用和有利的生物材料。

本领域技术人员将意识到，其他交联剂可以合适浓度使用以形成水凝胶(例如，透明质酸水凝胶)。例如，在一些实施方式中，水凝胶(例如，透明质酸水凝胶)可通过附接以下物质而交联：硫醇(例如， )，甲基丙烯酸酯，十六烷酰胺(例如，)，和/或酪胺(例如，COR)来交联。在一些实施方式中，水凝胶(例如，透明质酸水凝胶)可直接用以下交联：甲醛(例如，

)，二乙烯基砜(DVS)(例如，)，1,4-丁二醇二甘油醚(BDDE)(例如，)，戊二醛，和/或京尼平(参见，例如，Khunmanee et al.“Crosslinking method of hyaluronic-basedhydrogel for biomedical applications”J Tissue Eng.8:1-16(2017))。在一些实施方式中，水凝胶(例如，透明质酸水凝胶)用二乙烯基砜(DVS)(例如，

)交联。

在某些实施方式中，用于制备水凝胶的藻酸盐的浓度基于重量/体积为约0.5％至约2.5％，约0.75％至约2.0％，或者约1.0％至约1.5％的藻酸盐。在某些实施方式中，用于制备水凝胶的1M氯化钙交联剂溶液的量为约5μL至25μL，约10μL至20μL，或者约15μL。在某些实施方式中，所关注的有效载荷可被加载在以下中：约10μL至70μL溶剂(PBS或DMSO)，20μL至60μL溶剂(PBS或DMSO)，约30μL至50μL溶剂(PBS或DMSO)，或者约40μL溶剂(PBS或DMSO)。

药物递送组合物和器件可进一步包含至少一种赋形剂。在某些实施方式中，赋形剂是磷酸盐缓冲盐水，三(羟甲基)氨基甲烷，氯化钠，氯化钾，氯化钙，硫酸镁，碳酸氢钠，磷酸钠，磷酸钾，硝酸钙，葡萄糖，乳糖，海藻糖，蔗糖，或其组合。在某些实施方式中，赋形剂是磷酸盐缓冲盐水，三(羟甲基)氨基甲烷，氯化钠，或其组合。在某些实施方式中，赋形剂是磷酸盐缓冲盐水。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含纳米粒子或微粒。纳米粒子包括尺寸在1-100nm之间的颗粒。微粒包括尺寸在0.1-100μm之间的颗粒。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含二氧化硅微粒，聚乙烯微粒，聚苯乙烯微粒，聚酯微粒，聚酸酐微粒，聚己内酯微粒，聚碳酸酯微粒，或聚羟基丁酸盐微粒。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含多孔二氧化硅微粒。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包括一种或多种有机溶剂。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包括二甲亚砜(DMSO)。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含有机溶剂。在某些实施方式中，或者有机溶剂不用于组合物或器件的制备。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含有机溶剂。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件基本不含有机溶剂。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包括基于重量的低于10％，低于5％，低于4％，低于3％，低于2％，低于1％，低于0.5％，低于0.1％，低于0.01％，低于0.001％，或低于0.0001％的有机溶剂。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件包括基于重量的低于1000ppm，低于500ppm，低于400ppm，低于300ppm，低于200ppm，低于100ppm，低于50ppm，低于40ppm，低于30ppm，低于20ppm，低于10ppm，低于1ppm，低于10ppb，或低于1ppb的有机溶剂。在某些实施方式中，药物递送组合物不含二甲亚砜(DMSO)。

在某些实施方式中，药物递送组合物包含有机溶剂。在某些实施方式中，有机溶剂溶剂是环糊精，甲醇，乙醇，异丙醇，乙二醇，丙二醇，或其组合。

药物递送组合物和器件可作为单个单位剂量和/或作为多个单个单位剂量散装制备，包装和/或出售。“单位剂量”是包含预定量的治疗剂的离散量的组合物或器件。治疗剂的量通常等于将被施用于受试者的治疗剂的剂量和/或该剂量的方便分数，例如该剂量的二分之一，三分之一，或四分之一。

本公开的组合物或器件中的治疗剂，赋形剂和/或任何其他成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份，体型和/或障碍而变化。举例来说，组合物或器件可包含如下量的治疗剂：0.1％至99％(w/w)，0.1％至90％(w/w)，0.1％至80％(w/w)，0.1％至70％(w/w)，1％至50％(w/w)，10％至80％(w/w)，10％至90％(w/w)，10％至80％(w/w)，20％至80％(w/w)，30％至80％(w/w)，30％至70％(w/w)，或40％至60％(w/w)。

其他可药用赋形剂可用于制备所提供的药物递送组合物和器件。这些包括惰性稀释剂，分散和/或制粒剂，表面活性剂和/或乳化剂，崩解剂，粘合剂，防腐剂，缓冲剂，润滑剂，和/或油。赋形剂如可可脂和栓蜡、着色剂和包衣剂也可存在于组合物或器件中。

示例性稀释剂包括碳酸钙，碳酸钠，磷酸钙，磷酸二钙，硫酸钙，磷酸氢钙，磷酸钠，乳糖，蔗糖，纤维素，微晶纤维素，高岭土，甘露醇，山梨醇，肌醇，氯化钠，干淀粉，玉米淀粉，糖粉，及其混合物。

示例性的制粒和/或分散剂包括马铃薯淀粉，玉米淀粉，木薯淀粉，羟乙酸淀粉钠，粘土，藻酸，瓜尔胶，柑橘果肉，琼脂，膨润土，纤维素和木制品，天然海绵，阳离子交换树脂，碳酸钙，硅酸盐，碳酸钠，交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)，羧甲基纤维素，交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)，甲基纤维素，预糊化淀粉(淀粉1500)，微晶淀粉，水不溶性淀粉，羧甲基纤维素钙，硅酸铝镁(VEEGUM)，月桂基硫酸钠，季铵化合物及其混合物。

示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，***胶，琼脂，藻酸，藻酸钠，黄芪胶，软骨素(chondrux)，胆固醇，黄原胶，果胶，明胶，蛋黄，酪蛋白，羊毛脂，胆固醇，蜡和卵磷脂)，胶体粘土(例如膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))，长链氨基酸衍生物，高分子量醇(例如硬脂醇，鲸蜡醇，油醇，三醋精单硬脂酸酯，乙二醇二硬脂酸，甘油单硬脂酸酯和丙二醇单硬脂酸酯，聚乙烯醇)，卡波姆(例如羧基聚亚甲基，聚丙烯酸，丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物)，角叉菜胶，纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠，粉状纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素)，脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯聚氧乙烯乙烯脱水山梨醇

聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯

脱水山梨醇单棕榈酸酯脱水山梨醇单硬脂酸酯脱水山梨醇三硬脂酸酯甘油单油酸酯，脱水山梨醇单油酸酯)，聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(MYRJ 45)，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚乙氧基化蓖麻油，聚甲醛硬脂酸酯和Solutol)，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯(例如Cremophor^TM)，聚氧乙烯醚，(例如，聚氧乙烯月桂基醚(BRIJ 30))，聚(乙烯基吡咯烷酮)，二甘醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，油酸钠，油酸钾，油酸乙酯，油酸，月桂酸乙酯，月桂基硫酸钠，PLURONIC F-68(也称为Poloxamer-188)，PLURONIC F-127(也称为Poloxamer-407)，西曲溴铵，西吡氯铵，苯扎氯铵，多库酯钠和/或其混合物。

示例性的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)，明胶，糖(例如蔗糖，葡萄糖，右旋糖，糊精，糖蜜，乳糖，乳糖醇，甘露醇等)，天然和合成树胶(例如***胶，藻酸钠，爱尔兰苔藓提取物，潘瓦尔胶，加蒂胶，伊萨波尔豆壳的粘液，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素，醋酸纤维素，聚(乙烯基-吡咯烷酮)，硅酸铝镁(VEEGUM)和落叶松***半乳聚糖)，藻酸盐，聚环氧乙烷，聚乙二醇，无机钙盐，硅酸，聚甲基丙烯酸酯，蜡，水，醇和/或其混合物。

示例性的防腐剂包括抗氧化剂，螯合剂，抗微生物防腐剂，抗真菌防腐剂，醇防腐剂，酸性防腐剂和其他防腐剂。在某些实施方式中，防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方式中，防腐剂是螯合剂。

示例性的抗氧化剂包括α-生育酚，抗坏血酸，棕榈酸抗坏血酸酯，丁基化羟基茴香醚，丁基化羟基甲苯，单硫代甘油，焦亚硫酸氢钾，丙酸，没食子酸丙酯，抗坏血酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。

示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠，乙二胺四乙酸钠，乙二胺四乙酸钠，乙二胺四乙酸钙，乙二胺四乙酸钾等)，柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸一水合物)，富马酸及其盐和水合物，苹果酸及其盐和水合物，磷酸及其盐和水合物，和酒石酸及其盐和水合物。示例性抗菌防腐剂包括苯扎氯铵，苄索氯铵，苯甲醇，溴硝丙二醇，西曲溴铵，十六烷基氯化吡啶，氯己定，氯丁醇，氯甲酚，氯二甲苯酚，甲酚，乙醇，甘油，六氢吡啶，咪唑烷基脲，苯酚，苯氧基乙醇，苯乙醇，苯基硝酸汞，丙二醇和硫柳汞。

示例性的抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。

示例性醇防腐剂包括乙醇，聚乙二醇，苯酚，苯酚化合物s，联苯酚，氯丁醇，羟基苯甲酸酯，和苯乙醇。

示例性酸性防腐剂包括维生素A，维生素C，维生素E，β-胡萝卜素，柠檬酸，乙酸，脱氢乙酸，抗坏血酸，山梨酸，和植酸。

其他防腐剂包括生育酚，醋酸生育酚，去铁胺甲磺酸酯，西曲溴铵，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，乙二胺，月桂基硫酸钠(SLS)，月桂醚硫酸钠(SLES)，亚硫酸氢钠，焦亚磷酸钠，亚硫酸钾，焦亚磷酸钾，GLYDANT PLUS，PHENONIP，对羟基苯甲酸甲酯，GERMALL115，GERMABEN II，NEOLONE，KATHON，和EUXYL。

示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液，乙酸盐缓冲溶液，磷酸盐缓冲溶液，氯化铵，碳酸钙，氯化钙，柠檬酸钙，葡乳醛酸钙，葡庚糖酸钙，葡糖酸钙，D-葡糖酸，甘油磷酸钙，乳酸钙，丙酸，乙酰丙酸钙，戊酸，磷酸氢钙，磷酸，磷酸三钙，磷酸氢钙，乙酸钾，氯化钾，葡糖酸钾，钾混合物，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，磷酸钾混合物，醋酸钠，碳酸氢钠，氯化钠，柠檬酸钠，乳酸钠，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸钠混合物，氨丁三醇，氢氧化镁，氢氧化铝，藻酸，无热原水，等渗盐水，林格氏溶液，乙醇，及其混合物。

示例性润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，二氧化硅，滑石，麦芽，山嵛酸甘油酯，氢化植物油，聚乙二醇，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，亮氨酸，月桂基硫酸镁，月桂基硫酸钠，及其混合物。

示例性的天然油包括扁桃仁油，杏仁油，鳄梨油，巴巴苏油，佛手柑油，黑加仑种子油，琉璃苣油，杜松油，洋甘菊油，芥花油，葛缕子油，巴西棕榈油，蓖麻油，肉桂油，可可脂油，椰子油，鱼肝油，咖啡油，玉米油，棉籽油，鸸鹋油，桉树油，月见草油，鱼油，亚麻籽油，香叶醇油，葫芦油，葡萄籽油，榛子油，牛膝草油，肉豆蔻酸异丙酯油，荷荷巴油，夏威夷核果油，杂薰衣草油，薰衣草油，柠檬油，山苍子油，夏威夷果油，锦葵油，芒果种子油，白芒花籽油，貂油，肉豆蔻油，橄榄油，橙油，大西洋胄胸鲷油，棕榈油，棕榈仁油，桃仁油，花生油，罂粟籽油，南瓜籽油，油菜籽油，米糠油，迷迭香油，红花油，檀香油，山茶花油，香薄荷油，沙棘油，芝麻油，乳木果油，硅油，大豆油，葵花籽油，茶树油，蓟油，椿油，香根草油，核桃油，和小麦胚芽油。示例性合成油包括但不限于硬脂酸丁酯，辛酸甘油三酯，癸酸甘油三酯，环甲硅油，癸二酸二乙酯，聚二甲基硅氧烷360，肉豆蔻酸异丙酯，矿物油，辛基十二烷醇，油醇，硅油及其混合物。

尽管本文提供的药物递送组合物的描述主要针对适合于对人施用的组合物，但是本领域技术人员将理解，此类组合物通常适合于对各种动物施用。对适合施用给人的药物递送组合物进行修饰以使该组合物适合施用给各种动物是容易理解的，并且兽药师领域的一般技术人员可以通过普通实验来设计和/或进行这种修饰。

本文提供的药物递送组合物和器件通常以适合于预期用途(例如手术植入)的大小(例如体积)和重量配制以易于施用。然而，将理解，本公开的组合物或器件的总量(例如，植入器件的数量)将由主治医师在合理的医学判断的范围内确定。任何特定受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病的严重程度；使用的特定活性成分的活性；使用的具体组成；受试者的年龄，体重，总体健康障碍，性别和饮食；施用时间，施用途径和所用特定活性成分的***速率；治疗的持续时间；与所使用的特定活性成分联合使用或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的因素。

本文提供的药物递送组合物和器件可以通过手术植入施用。例如，可以通过手术植入在切除肿瘤的空隙体积中施用药物递送组合物或器件。作为进一步的示例，可以通过外科手术植入来施用药物递送组合物或器件并且用生物粘合剂固定。在某些实施方式中，药物递送组合物或器件在切除肿瘤的空隙体积中用生物粘合剂固定。

在某些实施方式中，通过手术植入在如下的切除肿瘤的空隙体积内的部位施用药物递送组合物或器件：100cm，90cm，80cm 70cm，60cm。50cm，40cm，30cm，20cm，10cm，9cm，8cm，7cm，6cm，5cm，4cm，3cm，2cm，1cm，9mm，8mm，7mm，6mm，5mm，4mm，3mm，2mm或1mm。在某些实施方式中，切除肿瘤的空隙体积是切除的带肿瘤器官(例如，肺，肾，胰腺，肝，结肠，睾丸，卵巢，***，阑尾，膀胱)的空隙体积。在某些实施方式中，切除肿瘤的空隙体积是带肿瘤器官(例如，肺，肾，胰腺，肝，结肠，睾丸，卵巢，***，阑尾，膀胱)的被切除部分的空隙体积。

在某些实施方式中，将水凝胶的前体组分(例如透明质酸)和交联剂分别施用于受试者(例如，在肿瘤切除部位)，从而在体内形成药物递送组合物。在某些实施方式中，水凝胶的前体组分(例如透明质酸)和交联剂是顺序施用的。在某些实施方式中，水凝胶的前体组分(例如透明质酸)和交联剂是同时施用的。在某些实施方式中，水凝胶的前体组分(例如透明质酸)和交联剂以混合物形式施用。在某些实施方式中，施用是通过注射进行。

在某些实施方式中，将藻酸盐和交联剂分别施用给受试者(例如，在肿瘤切除部位)，从而在体内形成药物递送组合物。在某些实施方式中，藻酸盐和交联剂是顺序施用的。在某些实施方式中，藻酸盐和交联剂同时施用。在某些实施方式中，藻酸盐和交联剂以混合物形式施用。在某些实施方式中，施用是通过注射进行的。

达到有效量所需的治疗剂的确切量将因个体而异，这取决于例如受试者的种类、年龄和个体的一般障碍，副作用或病症的严重程度，特定药剂的身份等。

在某些实施方式中，施用给70kg成年人的组合物或器件的有效量可包含约0.0001mg至约3000mg，约0.0001mg至约2000mg，约0.0001mg至约1000mg，约0.001mg至约1000mg，约0.01mg至约1000mg，约0.1mg至约1000mg，约1mg至约1000mg，约1mg至约100mg，约10mg至约1000mg，或者约100mg至约1000mg。

在某些实施方式中，组合物或器件的剂量水平应足以每天递送约0.001mg/kg至约100mg/kg，约0.01mg/kg至约50mg/kg，约0.1mg/kg至约40mg/kg，约0.5mg/kg至约30mg/kg，约0.01mg/kg至约10mg/kg，约0.1mg/kg至约10mg/kg或约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的组合物中存在的任何治疗剂，以获得所需的治疗效果。

应理解，本文所述的剂量范围为将所提供的药物递送组合物和器件施用给成人提供指导。施用给例如儿童或青少年的量可由医师或本领域技术人员来确定，并且可相同于或低于施用给成年人的量。

还应理解，如本文所述的组合物和器件可与一种或多种其他药物剂组合施用。例如，组合物和器件可与降低和/或改变其代谢，抑制其分泌，和/或改变其在体内的分布的其他药物剂组合施用。还应理解，所用的其他疗法可实现对于相同病症的理想作用，和/或其可实现不同的作用。

组合物和器件可以与一种或多种其他药物同时施用或在其之前或之后施用，其可用作例如联合疗法。药物剂包括治疗活性剂。药物剂还包括预防活性剂。可以针对该药剂确定的剂量和/或时间表来给予每种其他药物剂。其他药物剂将以不同的剂量和/或不同的施用途径分开施用。在方案中采用的特定组合将考虑药物递送组合物与其他药物剂的相容性和/或要实现的期望的治疗和/或预防效果。通常，期望组合使用的其他药物剂的使用水平不超过它们单独使用的水平。在一些实施方式中，组合使用的水平将低于单独使用的水平。

示例性的其他药物剂包括但不限于抗增殖剂，抗癌剂，抗炎剂，免疫抑制剂和缓解疼痛的剂。药物包括小分子治疗剂，例如药物化合物(例如，美国食品和药物管理局批准的联邦法规(CFR)中提供的化合物)，肽，蛋白质，糖类，单糖，寡糖，多糖，核蛋白，粘蛋白，脂蛋白，合成多肽或蛋白质，与蛋白质，糖蛋白，类固醇，核酸，DNA，RNA，核苷酸，核苷，寡核苷酸，反义寡核苷酸，脂质，激素，维生素和细胞相连的小分子。

在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含细胞。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含过继转移的细胞。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含T细胞。在某些实施方式中，其他药物剂不是过继转移的细胞。在某些实施方式中，其他药物剂不是T细胞。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含肿瘤抗原。在某些实施方式中，药物递送组合物和器件不含离体加载的肿瘤抗原。

在某些实施方式中，“药物递送组合物”是指呈液体形式(例如，粘性溶液)的组合物。在某些实施方式中，术语“药物递送器件”是指固体形式的组合物(例如水凝胶)。在某些实施方式中，从组合物到器件的过渡可以在充分交联时发生，使得所得材料具有与固体形式一致的存储模量，从而允许其在手术过程中被物理地操纵和植入。因此，呈固体形式的药物输送器件可以特别适合于进行本公开的预期用途(例如，手术植入)。

在某些实施方式中，药物递送组合物和/或药物递送器件是在体内植入之前(例如，在手术室中或马上要进行手术)中制备的。在某些实施方式中，药物递送组合物和/或药物递送器件在体内植入的24小时，18小时，12小时，11小时，10小时，9小时，8小时，7小时，6小时，5小时，4小时，3小时，2小时，1小时，30分钟，20分钟，10分钟，5分钟或1分钟之内制备。

在某些实施方式中，在体内植入之前制备药物递送组合物和/或药物递送器件。在某些实施方式中，在体内植入的31天，28天，21天，14天，7天，6天，5天，4天，3天，2天或1天之内制备药物递送组合物和/或药物递送器件。

在某些实施方式中，在其用于治疗环境的1年，10个月，8个月，6个月，4个月，3个月，2个月，31天，28天，21天，14天，7天，6天，5天，4天，3天，2天或1天之内制备药物递送组合物。在某些实施方式中，制成的药物递送组合物随后用于通过如下方式制备相应的药物递送器件：在体内植入的31天，28天，21天，14天，7天，6天，5天，4天，3天，2天，1天，18小时，12小时，11小时，10小时，9小时，8小时，7小时，6小时，5小时，4小时，3小时，2小时，1小时，30分钟，20分钟，10分钟，5分钟或1分钟之内添加如本文所述的交联剂。

本公开还包括试剂盒。所提供的试剂盒可包含本文所述的组合物和/或器件以及容器(例如，小瓶，安瓿，瓶，注射器和/或分配器包装，或其他合适的容器)。在一些实施方式中，提供的试剂盒可任选地进一步包括第二容器，该第二容器包含用于稀释或悬浮本文所述的药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方式中，试剂盒包含得到药物递送组合物和/或药物递送器件的前体组分(例如，透明质酸和交联剂；或藻酸盐和交联剂)。

在某些实施方式中，试剂盒包含水凝胶和促炎途径抑制剂(例如，p38MAPK途径介导的促炎免疫应答抑制剂)。在某些实施方式中，试剂盒包含水凝胶，促炎途径抑制剂(例如，p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答抑制剂)，和先天免疫应答激活剂。在某些实施方式中，试剂盒包含水凝胶，促炎途径抑制剂(例如，p38 MAPK途径介导的促炎免疫应答抑制剂)，和细胞因子。在某些实施方式中，试剂盒包含水凝胶，促炎途径抑制剂(例如，p38MAPK途径介导的促炎免疫应答抑制剂)，和适应性免疫应答激活剂。在某些实施方式中，试剂盒进一步包含先天免疫功能激活剂。在某些实施方式中，试剂盒进一步包含细胞因子。在某些实施方式中，试剂盒进一步包含适应性免疫应答激活剂。在某些实施方式中，试剂盒进一步包含巨噬细胞效应子功能调节剂。在某些实施方式中，试剂盒进一步包含其他适应性免疫应答激活剂。在某些实施方式中，试剂盒进一步包含致瘤病毒，放射性同位素，免疫调节化疗剂，靶向剂，或其组合。在某些实施方式中，试剂盒包含本文所述的任何药物递送组合物。在某些实施方式中，试剂盒包含本文所述的任何药物递送器件。

在某些实施方式中，试剂盒不含化疗剂。在某些实施方式中，试剂盒不含细胞毒性剂。

在某些实施方式中，本文所述的试剂盒进一步包括使用该试剂盒的使用说明。本文所述的试剂盒还可包括监管机构如美国食品药品监督局(FDA)要求的信息。在某些实施方式中，试剂盒中所含的信息是处方药信息。在某些实施方式中，试剂盒和使用说明提供用于治疗癌症。本文所述的试剂盒可包含一种或多种其他本文所述的药物剂作为单独组分。

治疗方法和用途

本公开提供了使用本文所述的药物递送组合物和器件用于治疗和/或预防受试者的增殖性疾病如癌症(例如，肉瘤、癌、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤，或胚细胞瘤)的方法。在一些实施方式中，本文所述的组合物和/或器件用于治疗可切除肿瘤。在一些实施方式中，本文所述的组合物和/或器件用于治疗脾脏或淋巴系统外的组织(如甲状腺或胃)中存在的淋巴瘤。

在一些实施方式中，本文所述的药物递送组合物和器件可用于治疗癌症。在一些实施方式中，本文所述的药物递送组合物和器件可用于延迟癌症发作，减缓癌症进展，或减轻癌症症状。在一些实施方式中，本文所述的药物递送组合物和器件可用于预防癌症。在一些实施方式中，本文所述的药物递送组合物和器件可用于预防原发性肿瘤再生长。在一些实施方式中，本文所述的药物递送组合物和器件可用于预防肿瘤转移。在一些实施方式中，本文所述的药物递送组合物和器件与其他化合物，药物，或治疗剂组合施用以治疗癌症。

在某些实施方式中，癌症是实体肿瘤。在某些实施方式中，癌症是肉瘤，癌，淋巴瘤，生殖细胞肿瘤，胚细胞瘤，或其组合。在某些实施方式中，肿瘤是肉瘤，癌，淋巴瘤，生殖细胞肿瘤，胚细胞瘤，或其组合。

在一些实施方式中，本文所述的药物递送组合物和器件可用于治疗的癌症包括，但不限于，听神经瘤；腺癌；肾上腺癌症；***癌；血管肉瘤(例如***肉瘤，***内皮肉瘤，血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆γ球蛋白病；胆癌(例如胆管癌)；胆道癌；膀胱癌；骨癌；乳癌(例如，***的腺癌，***的***状癌，***癌症、***的髓质癌)；脑癌(例如脊膜瘤)，神经胶母细胞瘤，神经胶质瘤(例如星形细胞瘤，寡树突神经胶质瘤，神经管胚细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；心脏肿瘤；子***(例如子***)；绒膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如结肠癌，直肠癌，结肠直肠腺癌)；***癌；上皮癌；原位导管癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如卡波济肉瘤，多发性特发性出血肉瘤)；子宫内膜癌(例如子宫癌，子宫肉瘤)；食道癌(例如食道的腺癌，巴雷特腺癌)；尤文氏肉瘤；眼癌(例如眼内黑素瘤，视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红血球过多；胆囊癌；胃癌(例如胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)，口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌)，咽喉癌(例如喉癌，咽癌，鼻咽癌，口咽癌)；造血系统癌症(例如淋巴瘤，原发性肺淋巴瘤，支气管相关淋巴样组织淋巴瘤，脾淋巴瘤，***边缘区淋巴瘤，小儿B细胞非霍奇金淋巴瘤)；血管母细胞瘤；组织细胞增生症；下咽癌；发炎肌纤维母细胞瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤，又称威尔姆斯氏肿瘤，肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)，恶性肝癌)；肺癌(例如，支气管癌，小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；黑素瘤；中线导管癌；多发性内分泌肿瘤综合征；肌肉癌；间皮瘤；鼻咽癌；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如1型或2型神经纤维瘤(NF)；许旺细胞瘤病)；神经内分泌癌(例如胃肠胰脏神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，类癌瘤)；骨肉瘤(例如骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌，卵巢胚胎癌，卵巢腺癌)；***状腺癌；胰脏癌(例如胰腺癌，管内***状黏液性赘瘤(IPMN)，胰岛细胞瘤)；副甲状腺癌；***状腺癌；***癌(例如，***及阴囊的佩吉特氏病)；咽癌；松果体瘤；垂体癌；胸膜肺母细胞瘤；原始神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤形成；副肿瘤综合征；上皮内赘瘤；***癌(例如，***腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；视网膜母细胞瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)，角化棘皮瘤(KA)，黑素瘤，基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如阑尾癌)；软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(MFH)，脂肪肉瘤，恶性周围神经鞘瘤(MPNST)，软骨肉瘤，纤维肉瘤，黏液肉瘤)；皮脂腺癌；胃癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如***癌、睪丸胚癌)；胸腺癌；甲状腺癌(例如甲状腺的***状癌，***状甲状腺癌(PTC)，髓质甲状腺癌)；尿道癌；及外阴癌(例如外阴的佩吉特氏病)或其任何组合。

在某些实施方式中，癌症是乳癌。在某些实施方式中，癌症是皮肤癌。在某些实施方式中，癌症是黑素瘤。在某些实施方式中，癌症是肺癌。在某些实施方式中，癌症是肾癌。在某些实施方式中，癌症是肝癌。在某些实施方式中，癌症是胰腺癌。在某些实施方式中，癌症是结直肠癌。在某些实施方式中，癌症是膀胱癌。在某些实施方式中，癌症是淋巴瘤。在某些实施方式中，癌症是***癌症。在某些实施方式中，癌症是甲状腺癌。

在一些实施方式中，本文所述的药物递送组合物和器件可用于治疗腺癌，肾上腺癌，***癌，血管肉瘤，阑尾癌，胆癌，膀胱癌，骨癌，脑癌，乳癌，支气管癌，类癌瘤，心脏肿瘤，子***，绒膜癌，脊索瘤，结肠直肠癌，***癌，颅咽管瘤，原位导管癌，内皮肉瘤，子宫内膜癌，室管膜瘤，上皮癌，食道癌，尤文氏肉瘤，眼癌，家族性嗜伊红血球过多，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌，胃肠基质肿瘤(GIST)，生殖细胞癌，头颈癌，血管母细胞瘤，组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，下咽癌，发炎肌纤维母细胞瘤，上皮内肿瘤，免疫细胞性淀粉样变性病，卡波济肉瘤，肾癌，肺癌，平滑肌肉瘤(LMS)，黑素瘤，中线导管癌，多发性内分泌肿瘤综合征，肌肉癌，间皮瘤，骨髓增生性疾病(MPD)，鼻咽癌，神经母细胞瘤，神经纤维瘤，神经内分泌癌，非霍奇金淋巴瘤，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，副肿瘤综合征，副甲状腺癌，***状腺癌，***癌，咽癌，嗜铬细胞瘤，松果体瘤，垂体癌，胸膜肺母细胞瘤，原始神经外胚层瘤(PNT)，浆细胞瘤，***癌，直肠癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮脂腺癌，小肠癌症，小肠癌，软组织肉瘤，胃癌，汗腺癌，滑膜瘤，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，尿道癌，子宫癌，***癌，血管癌，外阴癌或其组合。

在一些实施方式中，本文所述的药物递送组合物和器件可用于治疗和/或预防实体肿瘤和转移。

例如，在一些实施方式中，所述方法包括施用本文所述的药物递送组合物或器件(例如，包含水凝胶生物材料和p38 MAPK途径的抑制剂)到最近经历了肿瘤切除的受试者的目标部位。在一些实施方式中，目标部位是肿瘤切除部位。在一些实施方式中，目标部位是前哨***。在一些实施方式中，目标部位是引流***。在一些实施方式中，目标部位是其中已通过例如化疗或放射的先前癌症治疗来治疗或杀死癌细胞的部位。

在一些实施方式中，施用到目标部位的药物递送组合物(例如，包含水凝胶生物材料和p38 MAPK途径抑制剂)是预先形成的凝胶，其可通过植入而被施用到目标部位。在一些实施方式中，施用到目标部位的药物递送组合物(例如，包含水凝胶的前体组分和p38 MAPK途径抑制剂)为可注射形式(例如，液体)。在一些实施方式中，如本文所述的施用涉及施用一种或多种生物材料(例如，水凝胶)的前体组分，该前体组分原位相互作用或反映以形成如本文所述的凝胶；在一些这样的实施方式中，这样的相互作用或反应涉及交联，在一些实施方式中，该交联自然发生，并且在一些实施方式中，该交联可通过应用试剂(例如，催化剂和/或反应物)和/或条件(例如，热、pH、压力、特定波长的电磁辐射中的一种或多种)而发生。在一些实施方式中，生物材料(例如，水凝胶)可通过附接硫醇(例如，

)，甲基丙烯酸酯，十六烷酰胺(例如，)，和/或酪胺(例如，

)来交联。在一些实施方式中，生物材料(例如，水凝胶)可使用以下直接交联：甲醛(例如，)，二乙烯基砜(DVS)(例如，)，1,4-丁二醇二甘油醚(BDDE)(例如，)，戊二醛，和/或京尼平(参见，例如，Khunmanee et al.“Crosslinking method of hyaluronic-based hydrogel for biomedicalapplications”J Tissue Eng.8:1-16(2017))。在一些实施方式中，生物材料(例如，水凝胶)用二乙烯基砜(DVS)(例如，)交联。

在某些实施方式中，本文所述方法包括在受试者中植入(例如，经由如本文所述的生物材料凝胶或其前体组)有效量的本文所述的药物递送组合物或器件。在某些实施方式中，本文所述方法包括在受试者中手术植入有效量的本文所述的药物递送组合物或器件。在某些实施方式中，本文所述方法进一步包括在手术切除肿瘤之后植入药物递送组合物或器件。在某些实施方式中，本文所述方法进一步包括在肿瘤切除部位植入药物递送组合物或器件。在某些实施方式中，本文所述方法进一步包括在切除肿瘤的空隙体积中植入药物递送组合物或器件。在某些实施方式中，本文所述方法进一步包括在肿瘤切除手术期间在肿瘤切除部位植入药物递送组合物或器件。

在某些实施方式中，本文所述方法包括在去除所切除肿瘤的大于或等于50重量％，大于或等于55重量％，大于或等于60重量％，大于或等于65重量％，大于或等于70重量％，大于或等于75重量％，大于或等于80重量％，大于或等于85重量％，大于或等于90重量％，大于或等于95重量％，大于或等于96重量％，大于或等于97重量％，大于或等于98重量％，或大于或等于99重量％之后施用(例如，植入)药物递送组合物或器件。在某些实施方式中，本文所述方法包括在去除所切除肿瘤的大于或等于50体积％，大于或等于55体积％，大于或等于60体积％，大于或等于65体积％，大于或等于70体积％，大于或等于75体积％，大于或等于80体积％，大于或等于85体积％，大于或等于90体积％，大于或等于95体积％，大于或等于96体积％，大于或等于97体积％，大于或等于98体积％，或大于或等于99体积％之后施用(例如，植入)药物递送组合物或器件。

在某些实施方式中，本文所述方法不包括施用(例如，植入)药物递送组合物或器件到肿瘤相邻部位。在某些实施方式中，本文所述方法不包括在没有切除肿瘤的情况下施用(例如，植入)药物递送组合物或器件到肿瘤处。

在某些实施方式中，本文所述的药物递送组合物和器件与本文所述的一种或多种其他治疗剂组合施用。在某些实施方式中，其他治疗剂是抗癌剂。

在某些实施方式中，所治疗的受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人。在某些实施方式中，受试者是接受了新辅助(术前)化疗的人类患者。在某些实施方式中，受试者是接受了新辅助放疗的人类患者。在某些实施方式中，受试者是接受了新辅助化疗和放疗的人类患者。在某些实施方式中，受试者是接受了新辅助分子靶向疗法的人类患者。在某些实施方式中，受试者是接受了新辅助免疫疗法的人类患者，包括免疫检查点阻滞(例如，抗CTLA-4，抗PD-1，和/或抗PD-L1)。在某些实施方式中，受试者是未接受新辅助免疫疗法的人类患者，包括免疫检查点阻滞(例如，抗CTLA-4，抗PD-1，和/或抗PD-L1)。在某些实施方式中，受试者是其肿瘤客观上对新辅助疗法无应答(如实体肿瘤应答评价标准(RECIST)或免疫相关应答标准(irRC)所定义的)(例如，稳定疾病，进展型疾病)的人类患者。在某些实施方式中，受试者是其目标病变在客观上对新辅助疗法有应答(例如，部分应答，完全应答)的人类患者。非目标病变可显示出不完全应答，稳定疾病，或进展型疾病。在某些实施方式中，受试者是在辅助(术后)环境中有资格接受免疫疗法作为标准护理的人类患者。在某些实施方式中，受试者是家养动物，如狗，猫，牛，猪，马，绵羊，或山羊。在某些实施方式中，受试者是伴侣动物，如狗或猫。在某些实施方式中，受试者是畜用动物如牛，猪，马，绵羊，或山羊。在某些实施方式中，受试者是动物园动物。在另一个实施方式中，受试者是研究动物，如啮齿类动物，猪，狗，或非人灵长类动物。某些实施方式中，受试者是非人转基因动物，如转基因小鼠或转基因猪。

实施例

实施例为了更完整地理解本文所述的发明，阐述了以下实施例。应理解这些实施例仅用于说明目的，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。

实施例1.示例性药物递送组合物的制备和递送

为制备根据本文所述一些实施方式的水凝胶，将可交联透明质酸(例如，硫醇修饰的透明质酸如

透明质酸)和化学交联剂(例如，硫醇-反应***联剂，如聚乙烯二丙烯酸酯，例如，聚乙二醇二丙烯酸酯交联剂)组合形成水凝胶。在将所组合的试剂放置至少1小时后形成水凝胶。用流变仪测量水凝胶的存储模量。这些总结在表1中。

表1.

根据表1中对于水凝胶1所述的方法制备图1的水凝胶。将120μL透明质酸溶液(2.0％w/v GLYCOSIL)移液至模具中。1mg p38 MAPK抑制剂(例如，losmapimod(Selleckchem))溶解在10μL DMSO中，将该溶液添加到模具中的透明质酸溶液中。在混合产生有效载荷的均匀分布之后，将30μL PEG-二丙烯酸酯交联剂溶液(12.5％w/v EXTRALINK)移液到模具中。交联的水凝胶在数分钟的时间内在模具中固化。将雌性BALB/cJ小鼠用4T1-Luc2乳癌细胞在其第四乳脂垫中原位接种。在肿瘤接种后第10天，切除肿瘤(～100mm³)，将载有p38 MAPK抑制剂(例如，losmapimod)的水凝胶(例如，交联透明质酸水凝胶)放置在肿瘤切除部位中。空水凝胶用作阴性对照。当p38抑制剂的局部释放延长时，观察到存活期延长的益处(图1)。

根据表1中描述的用于水凝胶1的方法制备图2的水凝胶。将120μL透明质酸溶液(2.0％w/v GLYCOSIL)移液到模具中。将500μg(40μL)抗IL-1β抗体(例如，克隆B122(BioXCell))添加到模具中的透明质酸溶液中。在混合产生有效载荷的均匀分布之后，将30μL PEG-二丙烯酸酯交联剂溶液(12.5％w/v EXTRALINK)移液到到模具中。交联的水凝胶在数分钟的时间内在模具中固化。雌性BALB/cJ小鼠用4T1-Luc2乳癌细胞在其第四乳脂垫中原位接种。在肿瘤接种后第10天，切除肿瘤(～100mm³)，将载有抗IL-1β抗体(例如，克隆B122)的水凝胶(例如，交联透明质酸水凝胶)放置在肿瘤切除部位中。空水凝胶用作阴性对照。当抗IL-1β抗体的局部释放延长时，观察到存活期延长的益处(图2)。

根据表1中描述的用于水凝胶1的方法制备图3的水凝胶。将120μL透明质酸溶液(2.0％w/v GLYCOSIL)移液到模具。将500μg(40μL)抗IL-6抗体(例如，克隆MP5-20F3(BioXCell))添加到模具中的透明质酸溶液中。在混合产生有效载荷的均匀分布之后，30μLPEG-二丙烯酸酯交联剂溶液(12.5％w/v EXTRALINK)移液到到模具中。交联的水凝胶在数分钟的时间内在模具中固化。雌性BALB/cJ小鼠用4T1-Luc2乳癌细胞原位接种在其第四乳脂垫中。在肿瘤接种后第10天，切除肿瘤(～100mm³)，将载有抗IL-6抗体(例如，克隆MP5-20F3)的水凝胶(例如，交联透明质酸水凝胶)放置在肿瘤切除部位中。空水凝胶用作阴性对照。当抗IL-6抗体的局部释放延长时，观察到存活期延长的益处(图3)。

等效物和范围

在权利要求中，除非相反地指出或在上下文中明显不同，诸如“一”，“一个”和“该”的冠词可以表示一个或多于一个。除非相反地指出或在上下文中明显不同，如果在指定产品或过程中存在，使用或与之相关的一个或多个或所有组成员，则在组的一个或多个成员之间包含“或”的要求或描述将被认为是满足的。本发明包括其中在指定产品或过程中存在，使用或以其他方式相关的恰好一个组成员的实施方式。本发明包括其中在指定产品或过程中存在，使用或以其他方式相关的组中的多于一个或全部的组成员的实施方式。

此外，本发明涵盖所有变型、组合和置换，其中将来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制，要素，从句和描述性术语引入另一权利要求中。例如，可以将依赖于另一权利要求的任何权利要求修改为包括在依赖于同一基本权利要求的任何其他权利要求中找到的一个或多个限制。在元素以列表形式(例如以马库什组格式)表示的情况下，还公开了元素的每个子组，并且可以从该组中删除任何一个或多个元素。应理解，通常，当本发明或本发明的方面被称为包括特定元件和/或特征时，本发明的某些实施方式或本发明的方面有这样的元件和/或特征组成或基本由其组成。为简单起见，这些实施方式未在本文中具体阐述。还应注意，术语“包括”和“包含”旨在是开放的，并允许包括附加元件或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外指明或从上下文和本领域普通技术人员之一的理解中显而易见，否则在本发明的不同实施方式中，表示为范围的值可以采用所述范围内的任何特定值或子范围，直至该范围的下限的十分之一，除非上下文另外明确指出。

本申请涉及多个授权的专利，公开的专利申请，期刊文章和其他出版物，所有这些均通过引用并入本文。如果任何引用的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，落入现有技术范围内的本发明的任何特定实施方式可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这样的实施方式被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在这里没有明确提出排除，也可以将它们排除。本发明的任何特定实施方式可以出于任何原因从任何权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在有关。

本领域技术人员将仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的特定实施方式的许多等同方案。本文所述的本实施方式的范围不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求书中所述。本领域普通技术人员将理解，可以在不背离如所附权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下，对该描述进行各种改变和修改。

国际专利公开号WO 2018/045058的全部内容(例如，组合物，装置，制备方法，使用方法和试剂盒)通过引用并入本文，用于本文所述目的。