阅读说明：本技术 含有环糊精的包衣预混剂及其制备方法 (Coated premix containing cyclodextrin and preparation method thereof ) 是由 不公告发明人 于 2020-06-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及新型包衣材料技术领域,特别是关于一种含有环糊精的包衣预混剂及其制备方法,含有环糊精的包衣预混剂,所述预混剂包括下述组分：甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物乳液、氨基酸改性环糊精、增塑剂、抗粘剂、着色剂、表面活性剂和其它助剂；其中氨基酸改性环糊精具体是重量比5.2～6.0:1的酪氨酸改性环糊精与苏氨酸改性环糊精。由本申请包衣预混剂制得的包衣液成膜性好、膜韧性及强度高,不含有糖成分,其利于糖尿病等其他糖代谢困扰的病人的施用,以其制得的包衣剂外部柔滑,利于口腔和食道较小的病患服用,性质稳定,并在胃液中不溶,而在肠液中迅速释放。(The invention relates to the technical field of novel coating materials, in particular to a coating premix containing cyclodextrin and a preparation method thereof, wherein the coating premix containing cyclodextrin comprises the following components: methyl methacrylate/butyl methacrylate copolymer emulsion, amino acid modified cyclodextrin, plasticizer, antisticking agent, colorant, surfactant and other assistants; wherein the amino acid modified cyclodextrin is tyrosine modified cyclodextrin and threonine modified cyclodextrin in a weight ratio of 5.2-6.0: 1. The coating liquid prepared from the coating premix has good film forming property, high film toughness and strength, does not contain sugar components, is beneficial to the application of patients suffering from diabetes and other sugar metabolism, is soft and smooth in the outer part, is beneficial to the administration of patients with smaller oral cavity and esophagus, has stable property, is insoluble in gastric juice, and is quickly released in intestinal juice.)

含有环糊精的包衣预混剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及新型包衣材料技术领域，特别是关于一种含有环糊精的包衣预混剂及其制备方法。

背景技术

包衣是在特定的设备中按特定的工艺将糖料或其它能成膜的材料涂覆在药物固体制剂的外表面，使其干燥后成为紧密粘附在表面的一层或数层不同厚薄、不同弹性的多功能保护层。随着药物制剂水平的提高，药用新辅料、新技术的不断应用，药品包衣也经历了糖包衣到薄膜包衣的演变。薄膜包衣是20世纪50年代初期开始发展的包衣技术，由于其具有稳定性好、包衣时间短、增重少、抗湿性好等优点,已逐渐代替糖衣。近年来，随着各种新型高分子聚合物出现和新颖的包衣设备问世，使其得到了普及和发展。

包衣预混剂就是将具有各种优良性能的辅料共同使用，使各种原料的优势有机地结合，共同参与膜的形成，形成了功能完善、使用方便的包衣剂预混剂。多种辅料并不是简单的混合，各组分之间组合类型和配比的不同，都会对包衣剂的力学性质包括薄膜的抗拉强度、杨氏模量和玻璃转化温度等指标产生明显影响。预混过程中，所用原料只是发生了物理形态的变化，而没有出现化学反应，每一种单一辅料都保持着原有的性质，而混合后，包衣剂预混剂则体现出优良的性能,优于配方中任意一种辅料。

肠溶型药物包衣技术是一项将聚合物施用于固体药物表面形成包衣的技术，是一项替代药厂现配肠溶包衣的新技术，它采用高分子材料为成膜剂，配以增塑剂、遮色剂等，配成混悬液用喷枪喷雾到药物表面，并干燥而成。相较于传统的药厂现配肠溶包衣工艺质量稳定、使用方便、包衣时间短、外形美观、成本低等优点，国外已经大规模采用包衣预混剂替代了传统的现配包衣技术，在国内这一趋势也已发展应用。

现有技术有授权公告号为CN104857520B的中国发明专利，公开了一种海藻酸钠包衣液预混剂及包衣方法，所述海藻酸钠包衣液预混剂，主要成分包括海藻酸钠(1.5～2.5)重量份、聚乙二醇(11～20)重量份，纯水(95～98)重量份。添加乳糖(2～5)重量份，用于肠溶包衣产品中。包衣物进行包衣的隔离层使用时，增重2～3％；包衣的肠溶层使用时，增重：7～10％。该发明提供一种包衣液尤其是肠溶包衣液及其制备方法，在应用上更为方便，制备成肠溶包衣液效果更好，二者相溶性好，尤其是肠溶指标达到高标准，配制容易。然而该方法中使用了大量的乳糖，以其制备的包衣药物显然不利于糖尿病人施用，而且该发明方法含有隔离层和肠溶层包衣，制备方法较为繁琐。

以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的旨在提供一种含有环糊精的包衣预混剂，由本申请包衣预混剂制得的包衣液成膜性好、膜韧性及强度高，不含有糖成分，其利于糖尿病等其他糖代谢困扰的病人的施用，以其制得的包衣剂外部柔滑，利于口腔和食道较小的病患服用，性质稳定，并在胃液中不溶，而在肠液中迅速释放。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案。

[1]含有环糊精的包衣预混剂，所述预混剂包括下述组分及其重量份：

所述氨基酸改性环糊精具体是重量比5.2～6.0:1的酪氨酸改性环糊精与苏氨酸改性环糊精。

优选地，前述所述甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物乳液经由包括下述步骤的方法制备得到：

1)按照重量比1:3.5～4.0将壬酚聚氧乙烯醚和十六烷基三甲基溴化铵混合均匀，加入足量的去离子水搅拌均匀配制成复合乳化剂体系；

2)按照摩尔比1:1.5～2将甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯混合均匀后缓慢加入步骤1)的复合乳化剂体系中预乳化60～75min；

3)配制1.8～2.0％的过硫酸钾水溶液，先一次性地将单体重量4～5％的过硫酸钾水溶液加入至步骤2)的体系中，搅拌下反应5～8min；

4)步骤3)体系升温至75～78℃，将单体重量25～30％的过硫酸钾水溶液均匀滴加至步骤3)体系中，搅拌反应1.0～1.5h，冷却后过滤制得固含量33～50％的甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物乳液。

进一步优选地，前述所述制备甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物的步骤1)中，去离子水的重量是壬酚聚氧乙烯醚和十六烷基三甲基溴化铵总重量的60～80倍。

进一步优选地，前述所述制备甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物的步骤2)中，甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的总重量是壬酚聚氧乙烯醚和十六烷基三甲基溴化铵总重量的22～25倍。

进一步优选地，前述所述制备甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物的步骤3)中，搅拌速率不低于450r/min。

进一步优选地，前述所述制备甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物的步骤4)中，升温速率是4～8℃/min。

进一步优选地，前述所述制备甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物的步骤4)中，均匀滴加的速率是5～10mL/min。

进一步优选地，前述所述制备甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物的步骤4)中，搅拌速率不低于900r/min。

进一步优选地，前述所述制备甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物的步骤4)中，过滤后还经过浓缩。

本发明方法采用乳液聚合工艺，以阳离子型和非离子型表面活性剂作为复合乳化剂体系，以过硫酸钾作为引发剂，制备得到甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物，聚合过程温和，工艺可控，乳液稳定性好，将其作为主材用以制备包衣预混剂，克服了现有技术中以聚丙烯酸树脂II为包衣材料时的包衣易脆、易开裂等缺点，由本申请提供包含甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物的包衣预混剂制得的包衣液成膜性好、膜韧性及强度高，相对以纤维素类材料，本申请的包衣预混剂成本更低、制备过程更易控，而且包衣预混剂中不含有糖成分，其利于糖尿病等其他糖代谢困扰的病人的施用。

优选地，前述所述氨基酸改性环糊精经由包括下述步骤的方法制备得到：

1)β-环糊精溶于足量的氢氧化钠溶液中，冰浴下缓慢加入对甲苯磺酰氯，搅拌下反应至少5h，过滤；以盐酸溶液调节溶液pH至6～7，1～4℃冷藏至少12h，过滤得粗品，重结晶至少3次，产物干燥待用；

2)将步骤1)的产物与L-氨基酸按照物质的量之比1:3～4溶解于三乙胺水溶液中，氮气保护下于80～85℃搅拌回流至少24h；

3)过滤并蒸馏步骤3)产物，剧烈搅拌下加入足量无水乙醇中，1～4℃冷藏至少12h，过滤后收集沉淀，溶于足量水中，旋转蒸发即得。

进一步优选地，前所所述制备氨基酸改性环糊精的步骤1)中，氢氧化钠溶液的量浓度是0.2～1.0mol/L。

进一步优选地，前所所述制备氨基酸改性环糊精的步骤1)中，甲苯磺酰氯的添加量是β-环糊精重量的0.25～0.5倍。

进一步优选地，前所所述制备氨基酸改性环糊精的步骤1)中，搅拌的速率不低于450r/min。

进一步优选地，前所所述制备氨基酸改性环糊精的步骤1)中，盐酸溶液的量浓度是0.1～0.5mol/L。

进一步优选地，前所所述制备氨基酸改性环糊精的步骤1)中，干燥意指于55～60℃真空干燥至少5h。

进一步优选地，前所所述制备氨基酸改性环糊精的步骤2)中，L-氨基酸是L-酪氨酸或L-苏氨酸。

进一步优选地，前所所述制备氨基酸改性环糊精的步骤2)中，三乙胺水溶液中三乙胺的体积分数是25～40vol％。

进一步优选地，前所所述制备氨基酸改性环糊精的步骤3)中，剧烈搅拌的搅拌速率不低于6000r/min。

本申请首先将β-环糊精磺酰化，然后再与L-酪氨酸或L-苏氨酸发生亲核取代反应制备得到酪氨酸改性环糊精与苏氨酸改性环糊精，与甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物乳液及其他材料复配成包衣预混剂，通过适当配比酪氨酸改性环糊精与苏氨酸改性环糊精可赋予包衣预混剂制成的包衣剂以柔滑的外部结构，利于口腔和食道较小的病患服用，同时还可显著提升包衣剂的耐酸性，使其在胃液中不溶，并在肠液中迅速释放，并可给予包衣剂以优良的抑菌作用，贮存6个月后其细菌、霉菌和大肠杆菌含量较低，同时其色变较小，利于其长期存储。

优选地，前述所述增塑剂是PEG-400、PEG-600、PEG-800、PEG-1000、聚乙烯醇、枸橼酸三丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三醋酸酯或1,2-丙二醇的至少一种。

优选地，前述所述抗粘剂是滑石粉、聚维酮K30、硬脂酸镁或微晶纤维素的至少一种。

优选地，前所所述着色剂是红氧化铁、胭脂红、钛白粉、黄氧化铁、黑氧化铁、日落黄铝色淀、靛蓝铝色淀或棕氧化铁的至少一种。

优选地，前所所述表面活性剂是十二烷基硫酸盐和/或聚山梨酯。

优选地，前所所述其它助剂包括碱性调节剂，具体是饱和碳酸氢钠溶液或0.5～2.0mol/L氢氧化钠溶液。

本发明通过使用甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物乳液作为主材用以制备包衣预混剂，由本申请的包衣预混剂制得的包衣液成膜性好、膜韧性及强度高，而且成本低、制备过程易控，包衣预混剂中不含有糖成分，其利于糖尿病等其他糖代谢困扰的病人的施用，由本申请提供的包衣预混剂制成的包衣剂在模拟胃液中不溶，而在模拟肠液中具有极好的释放性能，在确保快速释放前，通过覆膜的气体阻隔性抑制了因氧气、湿度、温度等外部环境因素导致的包衣剂发生色变、硬度降低、开裂、表面磨损度增加、表面粘度增大、药物发生物理化学变化等现象的发生，从而赋予其较优异的稳定性，6个月外观无明显变化，利于包衣剂的贮存稳定性。

[2]项[1]所述含有环糊精的包衣预混剂的制备方法，其具体包括以下步骤：

1)将固体料粉碎至过至少160目，按照配方量将各组分混合后置于足量纯化水中，50～55℃搅拌1～2h得混悬液；

2)将步骤1)的混悬液制粒并烘干，粉碎后过20～50目筛，得预混剂。

优选地，步骤1)中，搅拌速率不低于300r/min。

优选地，步骤2)中，制粒可采用现有技术方法，例如但不限于利用下述工艺参数的喷雾制粒法：

进风口温度90～95℃，

出风口温度50～55℃，

液体流量90～100g/min。

优选地，步骤2)中，烘干意指在55～60℃温度下烘干至水分在8％以下。

[3]项[1]或[2]所述含有环糊精的包衣预混剂的用途，所述用途包括所述包衣预混剂在对效用成分包衣中的应用。

本发明的有益效果为：

1)制备甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物的过程温和，工艺可控，乳液稳定性好，将其作为主材用以制备包衣预混剂，克服了现有技术中以聚丙烯酸树脂II为包衣材料时的包衣易脆、易开裂等缺点；

2)由本申请提供包含甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物的包衣预混剂制得的包衣液成膜性好、膜韧性及强度高，相对以纤维素类材料，本申请的包衣预混剂成本更低、制备过程更易控，而且包衣预混剂中不含有糖成分，其利于糖尿病等其他糖代谢困扰的病人的施用；

3)适当配比酪氨酸改性环糊精与苏氨酸改性环糊精可赋予包衣预混剂制成的包衣剂以柔滑的外部结构，利于口腔和食道较小的病患服用，同时还可显著提升包衣剂的耐酸性，使其在胃液中不溶，并在肠液中迅速释放；

4)包衣预混剂中不含有糖成分，其利于糖尿病等其他糖代谢困扰的病人的施用，由本申请提供的包衣预混剂制成的包衣剂在模拟胃液中不溶，而在模拟肠液中具有极好的释放性能，在确保快速释放前，通过覆膜的气体阻隔性抑制了因氧气、湿度、温度等外部环境因素导致的包衣剂硬度降低、开裂、表面磨损度增加、表面粘度增大、药物发生物理化学变化等现象的发生，从而赋予其较优异的稳定性，3个月外观无明显变化，利于包衣剂的贮存稳定性。

本发明为实现上述目的而采用了上述技术方案，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。

附图说明

为让本发明的上述和/或其他目的、特征、优点与实例能更明显易懂，所附附图的说明如下：

图1为本发明的甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物的合成工艺示意图；

图2为本发明实施例1中制备得到的甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物的氢谱图；

图3为本发明的氨基酸改性环糊精的合成工艺示意图。

具体实施方式

本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当替换和/或改动工艺参数实现，然而特别需要指出的是，所有类似的替换和/或改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述产品和制备方法已经通过较佳实例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本发明使用本文中所描述的方法和材料；但本领域中已知的其他合适的方法和材料也可以被使用。本文中所描述的材料、方法和实例仅是说明性的，并不是用来作为限制。所有出版物、专利申请案、专利案、临时申请案、数据库条目及本文中提及的其它参考文献等，其整体被并入本文中作为参考。若有冲突，以本说明书包括定义为准。

除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计；另有说明包括但不限于“wt％”意指重量百分比、“mol％”意指摩尔百分比、“vol％”意指体积百分比。

除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本发明的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。

以下详细描述本发明。

实施例1：一种含有环糊精的包衣预混剂：

本实施例提供一种含有环糊精的包衣预混剂，其包括下述组分及其重量：

具体地，本实施例所述含有环糊精的包衣预混剂经由下述步骤制备得到：

1)制备甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物乳液：

1.1)2.5g壬酚聚氧乙烯醚和10.0g十六烷基三甲基溴化铵混合均匀，加入1000g的去离子水搅拌均匀配制成复合乳化剂体系；

1.2)1mol甲基丙烯酸甲酯和1.5mol甲基丙烯酸丁酯混合均匀后缓慢加入步骤1)的复合乳化剂体系中预乳化75min；

1.3)配制2.0％的过硫酸钾水溶液，先一次性地将14g过硫酸钾水溶液加入至步骤1.2)的体系中，600r/min搅拌反应8min；

1.4)以5℃/min将步骤1.3)体系升温至78℃，将90g过硫酸钾水溶液以8mL/min的速率均匀滴加至步骤1.3)体系中，1200r/min剧烈搅拌反应1.5h，冷却后过滤，浓缩制得固含量40％的甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物乳液。

2)制备酪氨酸改性环糊精：

2.1)10gβ-环糊精溶于1200g的0.5mol/L氢氧化钠溶液中，冰浴下缓慢加入3.0g对甲苯磺酰氯，600r/min下搅拌下反应6h，过滤；以0.3mol/L盐酸溶液调节溶液pH至6.6，1℃冷藏12h，过滤得粗品，重结晶3次，产物在60℃真空干燥5h待用；

2.2)将步骤2.1)的产物与L-酪氨酸按照物质的量之比1:4溶解于足量的35vol％的三乙胺水溶液中，氮气保护下于80℃搅拌回流24h；

2.3)过滤并蒸馏步骤2.3)产物，6000r/min转速剧烈搅拌下加入足量无水乙醇中，1℃冷藏24h，过滤后收集沉淀，溶于足量水中，旋转蒸发即得。

3)制备苏氨酸改性环糊精：

以L-苏氨酸为氨基酸源并依据步骤2)制备苏氨酸改性环糊精。

4)制备含有环糊精的包衣预混剂：

4.1)将固体料粉碎至过160目，按照配方量将各组分混合后置于足量纯化水中，55℃、450r/min下搅拌2h得混悬液；

4.2)以喷雾制粒法将步骤4.1)的混悬液制粒，进风口温度95℃，出风口温度55℃，液体流量100g/min，然后在60℃温度下烘干至水分在5％，粉碎后过50目筛，得预混剂。

实施例2：另一种含有环糊精的包衣预混剂：

本实施例提供另一种含有环糊精的包衣预混剂，其组分、配比、制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅在于本实施例中用由下述组成和制备方法得到的聚丙烯酸树脂代替甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物乳液并以去离子水补足乳液中的水量：

甲基丙烯酸100g、丙烯酸乙酯20g、丙烯酸丁酯80g、过硫酸钾0.5g、壬苯聚醇0.03g、十二烷基硫酸钠1.0g、聚山梨酯80 4.0g、纯化水482g；其制备方法步骤如下：称取纯化水、过硫酸钾、壬苯聚醇10、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80加入反应釜中，120r/min搅拌反应釜，将反应釜加热在20min内升温至90℃；称取甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯混合加入高位罐，然后在15min内滴加到反应釜中，控制反应釜温度在105℃并持续120r/min搅拌反应60min，冷却后进行喷雾干燥，得聚丙烯酸树脂。

实施例3：另一种包衣预混剂：

本实施例提供另一种包衣预混剂，其组分、配比、制备方法均与实施例2基本相同，不同之处仅在于本实施例中既未添加酪氨酸改性环糊精又未添加苏氨酸改性环糊精。

实施例4：另一种含有环糊精的包衣预混剂：

本实施例提供另一种包衣预混剂，其组分、配比、制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅在于本实施例中，制备甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物乳液时，反应单体是0.5mol甲基丙烯酸甲酯、1.25mol甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、0.75mol甲基丙烯酸丁酯。

实施例5：另一种包衣预混剂：

本实施例提供另一种包衣预混剂，其组分、配比、制备方法均与实施例4基本相同，不同之处仅在于本实施例中既未添加酪氨酸改性环糊精又未添加苏氨酸改性环糊精。

实施例6：另一种含有环糊精的包衣预混剂：

本实施例提供另一种包衣预混剂，其组分、配比、制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅在于本实施例中既未添加酪氨酸改性环糊精又未添加苏氨酸改性环糊精。

实施例7：另一种含有环糊精的包衣预混剂：

本实施例提供另一种包衣预混剂，其组分、配比、制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅在于本实施例中未添加酪氨酸改性环糊精，其缺损量以苏氨酸改性环糊精补足。

实施例8：另一种含有环糊精的包衣预混剂：

本实施例提供另一种包衣预混剂，其组分、配比、制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅在于本实施例中未添加苏氨酸改性环糊精，其缺损量以酪氨酸改性环糊精补足。

实施例9：另一种含有环糊精的包衣预混剂：

本实施例提供另一种包衣预混剂，其组分、配比、制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅在于本实施例中以6.4g的β-环糊精代替实施例1中的氨基酸改性环糊精。

实施例10：另一种含有环糊精的包衣预混剂：

本实施例提供另一种包衣预混剂，其组分、配比、制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅在于本实施例中，依据步骤2)制备丝氨酸改性环糊精并以其代替组分中全部的苏氨酸改性环糊精。

实施例11：另一种含有环糊精的包衣预混剂：

本实施例提供另一种包衣预混剂，其组分、配比、制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅在于本实施例中，依据步骤2)制备丝氨酸改性环糊精并以其代替组分中全部的酪氨酸改性环糊精。

实施例12：另一种含有环糊精的包衣预混剂：

本实施例提供另一种包衣预混剂，其组分、配比、制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅在于本实施例中，依据步骤2)制备丝氨酸改性环糊精并以其代替组分中1g的酪氨酸改性环糊精，即组分中改性环糊精组成为：4.4g酪氨酸改性环糊精、1.0g丝氨酸改性环糊精和1.0g苏氨酸改性环糊精。

实验例1：力学强度实验：

1)分别将实施例1～12制得的包衣预混剂与水以质量比为1:2的比例混合，300r/min搅拌30min，即配成包衣液；

2)采用平面铸膜法，将定量包衣液移入盖有倒置漏斗的Teflon盘中，在20℃、相对湿度60％下干燥48h，随后置于相对湿度100％下静置3h后脱膜，再将膜置于硅胶干燥器中1周后备用。在膜不同部位测定厚度，并取平均值(n＝10)，选取膜厚RSD<15％且在显微镜下观察无刻痕的膜备用；

3)测定前将350μm后的膜剪切成7.0cm×1.0cm的长条状，在温度10℃、相对湿度50％条件下将膜加持在Istron试验仪的两夹具中，夹具间距5.0cm且保持膜自然绷直，在拉伸强度20N、拉伸速率20mm/min下检测，结果如表1所示。

表1、力学强度检测结果

实施例	成膜性	抗张强度(MPa)	断裂伸长率(％)
				1	优异	10.39±0.05	0.03±0.02
2	较好	8.06±0.06	0.49±0.03
				3	稍差	7.24±0.08	0.85±0.06
4	较好	9.18±0.03	0.21±0.03
				5	较好	8.33±0.06	0.52±0.05
6	较好	8.69±0.08	0.41±0.04
				7	较好	9.05±0.04	0.36±0.03
8	较好	9.14±0.05	0.42±0.05
				9	较好	8.22±0.03	0.39±0.04
10	较好	9.38±0.09	0.26±0.02
				11	较好	8.69±0.08	0.28±0.03
12	较好	9.84±0.07	0.57±0.03

由表1可知，本申请的优选实施例1中的包衣预混剂制备得到的控释膜成膜性较好，且具有良好的力学强度，其强度指标和韧性指标均符合实际生产的要求，从中还可看出改变聚合物组分、改变改性氨基酸组成或其组分均会对控释膜的力学强度产生较大的影响。

实验例2：包衣实验：

依据现有技术，用实施例1～12制得的包衣预混剂进行包衣实验，过程与结果如下：

1)将实施例1～12制得的包衣预混剂与水以质量比为1:2的比例混合，300r/min搅拌30min，即配成包衣液；

2)用高效包衣锅、蠕动泵、自动喷枪等设备，并以阿司匹林作为片芯，掌握喷嘴与片床间距150mm、进风量10m³/min、进风温度50℃、片床温度37℃、包衣锅转速15r/min、喷气压力0.2Mpa、喷液速度50g/min，经包衣后的片置于50℃烘箱中6min干燥，制得阿司匹林肠溶片剂；

3)依据中国药典，分别配制模拟胃液SGF和模拟肠液SIF如下

模拟胃液SGF：取盐酸3.84mL，加水约800mL与胃蛋白酶10.00g，摇匀后，加水稀释成1000mL，即得；

模拟肠液SIF：取磷酸二氢钾6.80g，加水500mL使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；另取胰酶10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000mL，即得。

依据中国药典中释放度规定的测定方法进行实施例1～12各包衣预混剂制备得到的包衣剂的释放度，测定结果如表2所示。

表2、阿司匹林包衣肠溶片的释放度

由表2可知，本申请的优选实施例1中的阿司匹林包衣肠溶片具有高达99.9％的模拟肠液释放度，同时其在模拟胃液中可以完全不释放，说明其耐酸性好，在胃液中不溶。同时还可看到，无论是改变聚合物组分、未添加改性环糊精、未对环糊精进行氨基酸改性以及改变氨基酸改性环糊精的组分均会造成肠溶片在模拟胃液中溶解，并降低其在模拟肠液中迅速释放，影响包衣剂直达肠部的高效释放目的。

实验例3：加速实验：

依据中国药典2010版的规定进行加速实验，将实验例2中的各阿司匹林包衣肠溶片以PVC袋装，在温度40℃、湿度75％条件下贮存，依据中国药典2010版的规定检测贮存一定期限后色差及微生物含量。统计结果如表3和表4所示。

表3、加速实验色差统计结果

表4、加速实验抑菌率统计结果

从表3和表4可以看出，本申请技术方案中的特定重量比的氨基酸改性环糊精对包衣剂的贮存稳定性具有重要的作用，从实施例3、5、6～12各项数据可知，未添加氨基酸改性环糊精、未对β-环糊精进行改性以及以丝氨酸改性环糊精并代替苏氨酸或酪氨酸均可导致包衣剂的贮存稳定性发生显著的降低，不利于其长期的保存。

上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。

鉴于本发明方案实施例众多，各实施例实验数据庞大众多，不适合于此处逐一列举说明，但是各实施例所需要验证的内容和得到的最终结论均接近。故而此处不对各个实施例的验证内容进行逐一说明，仅以实施例1～12和实验例1～3作为代表说明本发明申请优异之处。

本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

虽然上述具体实施方式已经显示、描述并指出应用于各种实施方案的新颖特征，但应理解，在不脱离本公开内容的精神的前提下，可对所说明的装置或方法的形式和细节进行各种省略、替换和改变。另外，上述各种特征和方法可彼此独立地使用，或可以各种方式组合。所有可能的组合和子组合均旨在落在本公开内容的范围内。上述许多实施方案包括类似的组分，并且因此，这些类似的组分在不同的实施方案中可互换。虽然已经在某些实施方案和实施例的上下文中公开了本发明，但本领域技术人员应理解，本发明可超出具体公开的实施方案延伸至其它的替代实施方案和/或应用以及其明显的修改和等同物。因此，本发明不旨在受本文优选实施方案的具体公开内容限制。