一种高纯度盐酸多巴胺的合成方法
阅读说明：本技术 一种高纯度盐酸多巴胺的合成方法 (Synthesis method of high-purity dopamine hydrochloride ) 是由 盛遵田 邓义蒙 田成艳 刘发文 李广乾 王海峰 尹凤学 丁凤娟 杨荣 于 2020-08-24 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种盐酸多巴胺的合成方法,属于药物合成领域。本发明以3,4-二甲氧基苯乙胺为起始原料,先与酸反应成盐,重结晶精制得到3,4-二甲氧基苯乙胺盐,与氢溴酸反应脱去甲基,生成多巴胺氢溴酸盐,最后与盐酸反应成盐得到盐酸多巴胺。本发明提供的制备方法起始原料廉价易得,工艺简单,无高温高压氢化步骤,成本低,纯度、收率高,适用于工业化生产。(The invention provides a synthesis method of dopamine hydrochloride, belonging to the field of drug synthesis. The method comprises the steps of taking 3, 4-dimethoxy phenethylamine as a starting raw material, reacting with acid to form salt, recrystallizing and refining to obtain 3, 4-dimethoxy phenethylamine salt, reacting with hydrobromic acid to remove methyl to generate dopamine hydrobromide, and finally reacting with hydrochloric acid to form salt to obtain dopamine hydrochloride. The preparation method provided by the invention has the advantages of cheap and easily available starting materials, simple process, no high-temperature and high-pressure hydrogenation step, low cost, high purity and high yield, and is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉属于医药化学技术领域，尤其涉及一种高纯度盐酸多巴胺的合成方法。
背景技术
盐酸多巴胺(Dopamine Hydrochloride)，化学名4-(2-氨基乙基)-1,2-苯二酚盐酸盐。多巴胺具有β受体激动作用，也有一定的α受体激动作用，能增强心肌收缩力，增加心排血量，加快心率作用较轻微，对周围血管有轻度收缩作用，升高动脉压，对内脏血管则使之扩张，增加血流量，使肾血流量及肾小球滤过率均增加，从而促使尿量及钠***量增多，能改善末梢循环，明显增加尿量，对心率则无显著影响，为其优于其他血管收缩剂或血管扩张剂之处，临床主要可用于各种类型休克。其结构式如下：
现有报道中盐酸多巴胺的主要合成路线有如下三种：
路线一：(中国医药工业杂志1977，2，21～22)以胡椒乙腈为起始原料，经催化加氢，开环脱保护得到多巴胺，纯度99％，总收率70％，催化加氢需高压(1MPa)操作，对设备要求较高，且需要价格昂贵，易燃的钯碳或雷尼镍做催化剂，第二步脱保护反应温度较高，工业生产难度较大。反应式如下：
路线二：(山东轻工业学院学报，1990，4(3),1～3；Chemical&PharmaceuticalBulletin,36(2),837-40；1988)以3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(香兰素)为原料，首先在甲胺催化下与硝基甲烷缩合得到4-羟基-3-甲氧基-β-硝基乙苯，还原得到4-羟基-3-甲氧基苯乙胺盐酸盐，溴化氢催化脱去甲基得到多巴胺氢溴酸盐，然后与盐酸反应得到多巴胺盐酸盐，精制后得到成品，纯度98％，总收率40％。第一步用到易燃易爆的危化品硝基甲烷，但该步骤反应条件温和，室温即可反应，第二步用到大量的锌粉和盐酸，反应放出氢气，工业生产危险性较高，且锌粉属于易制爆化学品。反应式如下：
路线三：(S.G.Lee et al.Enzyme and Microbial Technology 25(1999)298–302；Metabolic Engineering,14(6),603-610；2012)该路线以邻苯二酚或L-酪氨酸为原料，首先反应得到左旋多巴，再经脱羧反应得到多巴胺。中间体左旋多巴有市售品，也有文献报道直接以左旋多巴为起始原料。该路线多数是以酶做催化剂，反应条件苛刻，且酶的价格较高，反应收率较低，且产物纯度较低，副产物较多，纯化困难，不利于成本控制，难以实现工业化生产。反应式如下：
发明内容
本发明为解决现存问题提供一种高纯度盐酸多巴胺的合成方法，本发明以3,4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，先与酸反应成盐，重结晶精制得到3,4-二甲氧基苯乙胺盐，与氢溴酸反应脱去甲基，生成多巴胺氢溴酸盐，最后与盐酸反应成盐得到盐酸多巴胺。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案为：
一种盐酸多巴胺的合成方法，包括以下步骤：
a)3,4-二甲氧基苯乙胺与酸HX在溶剂中反应，成盐以得到3,4-二甲氧基苯乙胺盐粗品；粗品经重结晶得到3,4-二甲氧基苯乙胺盐精制品；
b)3,4-二甲氧基苯乙胺盐精制品与氢溴酸反应，得到多巴胺氢溴酸盐；
c)多巴胺氢溴酸盐与盐酸反应换盐，得到标产物盐酸多巴胺。
进一步优选的，步骤a中所用的酸HX为氢溴酸或盐酸，所述氢溴酸浓度为40～48％，所述盐酸浓度为36～38％，优选氢溴酸；更优选浓度48％的氢溴酸。
进一步优选的，步骤a所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯中的一种，甲醇溶解度大，收率低，异丙醇和乙酸乙酯除杂效果一般，因此优选乙醇；
进一步优选的，步骤a中3,4-二甲氧基苯乙胺与酸HX摩尔比为1：1～1：2，优选1：1.1；
进一步优选的，步骤a中3,4-二甲氧基苯乙胺盐粗品的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮HX溶液、甲醇HX溶液，异丙醇对3,4-二甲氧基苯乙胺盐粗品溶解度较小，需要的溶剂量较大，丙酮和甲醇的酸溶液除杂效果一般，优选乙醇；
进一步优选的，步骤b中氢溴酸用量为3,4-二甲氧基苯乙胺盐精制品质量的5-10倍，优选8倍；
进一步优选的，步骤b中所用的氢溴酸浓度为40～48％，优选48％的氢溴酸；
进一步优选的，步骤b反应温度为100～120℃，优选110～115℃，温度偏低会导致反应时间延长；
进一步优选的，步骤c所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或两种的混合物，甲醇，乙醇和水对多巴胺氢溴酸盐的溶解度较大，收率较低，优选异丙醇；
进一步优选的，步骤c中多巴胺氢溴酸盐与盐酸的质量比为1：1～1：5，优选1：2。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
1.本发明提供的盐酸多巴胺的合成方法，以3,4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，3,4-二甲氧基苯乙胺为常见的医药中间体，广泛应用于维拉帕米，贝凡洛尔，罂粟碱，巴马亭，延胡索乙素等药物的合成，廉价易得，市场价300～400元/kg。
2.本发明提供的盐酸多巴胺的合成方法，选用的3,4-二甲氧基苯乙胺本身为油状物，通过蒸除溶剂得到，其纯度较低，工艺中通过3,4-二甲氧基苯乙胺成盐后得到固体，进行重结晶纯化，提高了纯度，为制备高纯度的盐酸多巴胺提供了保证。
3.本发明提供的盐酸多巴胺的合成方法，避免了高压加氢等特殊反应条件，在较温和的条件下反应得到目标产物，避免了易制爆化学品硝基甲烷，锌粉等的使用，且后处理方法简单，三废较少，更适用于工业化放大生产。
4.本发明提供的盐酸多巴胺的合成方法，以该工艺制得的盐酸多巴胺纯度可达99.9％以上，符合国内外药典标准。
附图说明
图1：实施例一所得盐酸多巴胺的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅用于解释相关发明，而非对该发明的限定。
实施例一
将3.4-二甲氧基苯乙胺(200.0g，1.10mol)与乙醇800ml混合，滴加浓度为48％的氢溴酸204.0g(1.21mol)，控制内温不高于50℃，滴加完毕，搅拌反应0.5小时。搅拌降温至20-30℃析晶2小时，过滤，得3,4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐粗品，湿品用无水乙醇重结晶，过滤，鼓风干燥得白色粉末状固体3.4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐196.7g，纯度99.84％，收率68.2％；
将3.4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐196.7g与48％氢溴酸1573.6g混合，氮气置换，加热至内温110-115℃反应5小时。关闭加热，搅拌降温至20-30℃析晶2小时，过滤，真空干燥得白色固体多巴胺氢溴酸盐146.0g，纯度99.92％收率83.2％；
将多巴胺氢溴酸盐146.0g与异丙醇1168ml混合，氮气置换，加热升温至80℃回流溶解0.5小时。于氮气保护下滴加盐酸292.0g，滴加完毕，搅拌反应0.5小时，搅拌降温至20-30℃析晶2小时，过滤，真空干燥得白色片状固体盐酸多巴胺107.2g，纯度99.98％，收率90.6％。
实例二
将3.4-二甲氧基苯乙胺(200.0g，1.10mol)与异丙醇600ml混合，于水浴下滴加盐酸(223.0g，2.20mol)控制内温不高于50℃，滴加完毕，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯600ml搅拌析晶，过滤得浅黄色固体，加无水乙醇重结晶，过滤，鼓风干燥得白色粉末状固体3.4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐170.5g，纯度99.81％，收率71.2％；
将3.4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐170.5g与40％氢溴酸1023.0g混合，氮气置换，加热至内温100-110℃反应5小时。关闭加热，搅拌降温至20-30℃析晶2小时，过滤，真空干燥得白色固体多巴胺氢溴酸盐139.5g，纯度99.83％，收率76.1％；
将多巴胺氢溴酸盐139.5g与无水乙醇1116ml混合，氮气置换，加热升温至80℃回流溶解0.5小时。于氮气保护下滴加盐酸418.5g，滴加完毕，搅拌反应0.5小时，搅拌降温至20-30℃析晶2小时，过滤，真空干燥得白色片状固体盐酸多巴胺90.6g，纯度99.85％，收率80.2％。
实例三
将3.4-二甲氧基苯乙胺(200.0g，1.10mol)与异丙醇800ml混合，滴加48％氢溴酸(222.5g，1.32mol)控制内温不高于50℃，滴加完毕，搅拌降温至20-30℃析晶2小时，过滤得浅黄色固体，加无水乙醇重结晶，过滤，鼓风干燥得白色粉末状固体3.4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐192.3g，纯度99.82％，收率66.7％；
将3.4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐192.3g与48％氢溴酸961.5g混合，氮气置换，加热至内温110-120℃反应5小时。关闭加热，搅拌降温至20-30℃析晶2小时，过滤，真空干燥得白色固体多巴胺氢溴酸盐136.2g，纯度99.85％，收率79.3％；
将多巴胺氢溴酸盐136.2g与异丙醇1089.6ml混合，氮气置换，加热升温至80℃回流溶解0.5小时。于氮气保护下滴加盐酸408.6g，滴加完毕，搅拌反应0.5小时，搅拌降温至20-30℃析晶2小时，过滤，真空干燥得白色片状固体盐酸多巴胺89.5g，纯度99.90％，收率81.1％。
实例四
将3.4-二甲氧基苯乙胺(20.0g，0.110mol)与无水乙醇80ml混合，滴加浓盐酸(13.4g，1.32mol)控制内温不高于50℃，滴加完毕，搅拌反应30分钟，减压蒸除溶剂，剩余物加无水乙醇重结晶，过滤，鼓风干燥得白色粉末状固体3.4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐15.3g，纯度99.79％，收率63.7％；
将3.4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐盐15.0g与48％氢溴酸75g混合，氮气置换，加热至内温110-120℃反应5小时。关闭加热，搅拌降温至20-30℃析晶2小时，过滤，真空干燥得白色固体多巴胺氢溴酸盐13.1g，纯度99.87％，收率81.2％；
将多巴胺氢溴酸盐13.0g与无水乙醇104ml混合，氮气置换，加热升温至80℃回流溶解0.5小时。于氮气保护下滴加盐酸26.0g，滴加完毕，搅拌反应0.5小时，搅拌降温至20-30℃析晶2小时，过滤，真空干燥得白色片状固体盐酸多巴胺8.4g，纯度99.90％，收率79.8％。
对比实例(山东轻工业学报)
将盐酸甲胺0.68g、碳酸钠1.6g加入到乙醇30ml中搅拌溶解30分钟，过滤收集滤液，将香兰素15.2g加入到30ml乙醇中搅拌溶解，将上述滤液与此溶液混合，氮气保护下滴加硝基甲烷7.3g，氮气保护下室温搅拌反应12小时。过滤得黄色针状结晶,称重得缩合产物4-羟基-3-甲氧基-β-硝基乙烯苯17.7g，纯度99.2％,收率90.71％；
将4-羟基-3-甲氧基-β-硝基乙烯苯10.0g与锌粉60.0g、纯化水40ml、95％乙醇30ml混合均匀，搅拌下缓慢滴加浓盐酸148ml，升温至40～50℃反应1小时，补加浓盐酸50ml，继续升温至50～60℃搅拌反应2小时。过滤，滤液用碳酸钠中和至pH8～9，过滤，滤液用正丁醇80ml提取，有机相减压蒸除溶剂得黄色油状物，冷却后加盐酸甲醇20ml回流2小时，热过滤，滤液减压浓缩得黄色粉末即为4-羟基-3-甲氧基苯乙胺盐酸盐7.0g，纯度93.2％，收率67.08％；
将4-羟基-3-甲氧基苯乙胺盐酸盐10.0g与47％氢溴酸30ml混合均匀，搅拌升温至回流反应6小时，降温至25℃，过滤，固体用6mol/L盐酸洗涤两次，减压干燥。固体加纯化水30ml溶解，加入活性炭0.1g搅拌脱色30分钟，过滤除去活性炭，滤液滴加浓盐酸10ml，搅拌析晶，过滤得白色片状晶体6.5g，纯度98.9％，收率69.81％。
除说明书所述的技术特征外，其余技术特征为本领域技术人员的已知技术，为突出本发明的创新特点，其余技术特征在此不再赘述。综上，以上仅为本发明的较佳实施例而已，不应以此限制本发明的范围，即凡是依本发明的权利要求书及本发明说明书内容所作的简单的等效变化与修饰，均应仍属本发明专利涵盖的范围。