一种纳米硫化铜涂层修饰的记忆合金食管支架及其制备方法
阅读说明：本技术 一种纳米硫化铜涂层修饰的记忆合金食管支架及其制备方法 (Nano copper sulfide coating modified memory alloy esophageal stent and preparation method thereof ) 是由 张璇 吴颖 苏礼超 宋继彬 于 2021-06-28 设计创作，主要内容包括：本发明属于医疗器械技术领域,涉及一种具有高效光热理疗功能的均匀纳米硫化铜膜的记忆合金食管支架及其制备方法,该支架在碱性条件下还原多巴胺得到聚多巴胺包覆的记忆合金支架,再在加热条件下通过聚多巴胺高效吸附铜离子原位生长硫化铜的方法制备而成。本发明方法采用独特的在支架表面原位生长纳米CuS粒子的方法,纳米CuS材料安全、无毒,生长过程简单快速；光热转换高效,可反复使用多次；本发明可用于各种形状及其他各型的镍钛合金支架,如胆道支架,肠道支架,泌尿道支架、气管支架中。(The invention belongs to the technical field of medical instruments, and relates to a memory alloy esophageal stent with a uniform nano copper sulfide film and a preparation method thereof, wherein the memory alloy esophageal stent has a high-efficiency photothermal physiotherapy function and is prepared by reducing dopamine under an alkaline condition to obtain a polydopamine-coated memory alloy stent and then adsorbing copper ions by the polydopamine efficiently to grow copper sulfide in situ under a heating condition. The method adopts a unique method for in-situ growth of the nano CuS particles on the surface of the bracket, the nano CuS material is safe and nontoxic, and the growth process is simple and quick; the photothermal conversion is efficient, and can be repeatedly used for many times; the invention can be used for nickel-titanium alloy stents of various shapes and other types, such as biliary stents, intestinal stents, urinary tract stents and tracheal stents.)
技术领域
本发明属于生物医疗器械领域，具体是一种纳米硫化铜涂层修饰的记忆合金食管支架及其制备方法，可用于近红外激光照射下的光热治疗食管癌中。
背景技术
食管癌是世界第六大癌症致死性因素。我国作为食管癌高发国家，食管癌的发病率高于欧美国家约20-30倍，位居国内癌症致死的第四位。手术、放化疗是治疗食管癌的三大临床手段，然而60％的食管癌患者在就诊时已是癌症中晚期，基本失去手术治疗的机会，而晚期患者由于身体虚弱往往无法承受高副作用的全身系统性地化疗和放疗。一部分食管癌患者面临着放疗不敏感，呈现出放疗耐受性使得治疗效果低下。此外，食管癌浸润性生长引起的恶性狭窄造成的吞咽困难导致的长期营养摄入障碍，患者极易出现低蛋白血症、电解质絮乱等并发症，生活质量极低，治疗预后不良。因此在解决患者食管狭窄的同时，针对无法进行手术放化疗的患者，使用新型光热治疗方式有助于改善病人基本症状，提高患者生活质量，延长患者生命和维持后续生活。与其他的治疗方法相比，光热疗法(PTT)作为一种新兴的癌症治疗方法具有控制精确、无创穿透和对正常组织毒性低等优势。
内镜下食管支架置入术是目前解决进食困难最简单、有效地姑息性治疗方法。然而目前临床上使用的自膨式支架，仅能倚靠物理扩张作用治疗食管狭窄，无法对肿瘤本身起到治疗作用，也无法从根本上解决肿瘤再生长所造成的再狭窄问题。因此，发明一种能同时对管腔恶性病变进行物理支撑同时可以高效光热转化以提高治疗效果的多功能支架对于改善病人的生存条件至关重要。
发明内容
针对以上问题，本发明提供了一种纳米硫化铜涂层修饰的记忆合金食管支架及其制备方法。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种纳米硫化铜涂层修饰的记忆合金食管支架，包括支架，其特征在于，支架的表面均匀覆盖有一层纳米硫化铜颗粒。
所述支架是由镍钛合金丝编制而成的柱状网格状支架，支架直径约16-20mm，长度50-120mm，支撑力60-80g/mm，为临床获批使用的常见规格(NT-SMA)。
进一步的，所述纳米硫化铜颗粒的粒径为50-150nm。
进一步的，所述纳米硫化铜涂层修饰的记忆合金食管支架的制备方法如下：
在碱性条件下还原多巴胺得到聚多巴胺包覆的记忆合金支架，接着在加热条件下通过聚多巴胺高效吸附铜离子原位生长硫化铜，制得纳米硫化铜涂层修饰的记忆合金食管支架。
进一步的所述纳米硫化铜涂层修饰的记忆合金食管支架的制备方法具体包括如下步骤：
1)制备多巴胺包覆的镍钛支架：将镍钛合金支架洗净后浸没于1-15mM Tris-HCl或Tris-buffer缓冲液中，往溶液中加入多巴胺使其终溶度为1-10mg/mL，避光搅拌8-15h后，取出支架并用去离子水清洗聚多巴胺涂层支架3-5次，以完全除去未吸附的聚多巴胺颗粒；
2)将聚多巴胺包覆的支架浸没于400mL 0.5-5mg/mL的PVA溶液中，1000rpm搅拌10-40min后将100-500mg CuSO4·5H2O和50-150mg Na2S2O3·5H2O加入到PVA溶液中，得到绿色胶状溶液；
3)将混合液加热到60-90℃并保持2h，反应结束后自然冷却到室温，接着将产品取出清洗、烘干制得覆有CuS纳米颗粒的记忆合金支架。
进一步的，步骤1)中Tris-HCl或Tris-buffer缓冲液的pH为8.5。
进一步的，步骤3)中产品取出后用去离子水冲洗三次。
进一步的，步骤3)中烘干温度为60℃，干燥时间为3-5h。
上述纳米硫化铜涂层修饰的记忆合金食管支架可应用于癌症光热治疗中。
与现有技术相比较，本发明的有益效果如下：
1)采用独特的原位纳米硫化铜颗粒生长技术，纳米硫化铜材料性质稳定，不易分解、安全、无毒、生长过程简单迅速。
2)有别于目前临床上市的放射性治疗支架及药物洗脱支架，本支架利用纳米硫化铜的高效光热换效果，提高癌症治疗精度和治疗效果可以对食管肿瘤进行精准无创的高效治疗。材料安全，光热转换效果好，材料制备过程简单，可反复多次使用，且治疗过程简便。
3)本发明提供的原位生长纳米硫化铜薄膜方法可用于各种形状以及各种类型的镍钛合金支架，如胆道支架、肠道支架、泌尿道支架、气管支架等。
4)原位生长的纳米硫化铜支架可进行多次反复的近红外激光照射，而保持稳定的光热转化效果(图8)。
5)制备出的原位生长纳米硫化铜薄膜覆盖的镍钛合金丝可用于所有类型和大小的镍钛合金支架，制备速度快，方法简单。
附图说明
图1是未经处理纳米硫化铜颗粒生长的镍钛支架丝扫描电镜图；
图2是纳米硫化铜覆盖的镍钛支架丝扫描电镜图；
图3是纳米硫化铜颗粒涂覆的镍钛支架的扫描电镜放大图；
图4是纳米硫化铜颗粒涂覆的镍钛支架丝的扫描电镜的元素扫描图；
图5是纳米硫化铜颗粒喷溅后的镍钛支架丝的扫描电镜图；
图6是硫化铜颗粒覆盖的镍钛支架丝经多次激光照射后的扫描电镜图；
图7是硫化铜颗粒涂覆的镍钛支架丝在近红外激光照射后的温度变化曲线图；
图8是硫化铜颗粒涂覆的镍钛支架丝在近红外激光多次照射下的温度变化曲线图；
图9是癌细胞经不同处理后的死活双染图。(活细胞：绿色；死细胞：红色)
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为进一步公开而不是限制本发明，以下结合实例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
一种在镍钛合金丝上原位生长硫化铜纳米颗粒的制备方法，包括步骤如下：
1)制备多巴胺包覆的镍钛支架：首先对镍钛合金支架进行表面清洗后，将支架浸没在8mM Tris-HCl缓冲液(pH 8.5)中。往溶液中加入多巴胺使其终溶度为2mg/mL，避光快速搅拌8h；取出支架，用去离子水清洗聚多巴胺涂层支架三次。
2)将多巴胺包覆的支架，浸没在含400mL 0.5mg/mL PVA溶液的烧杯中，1000rpm搅拌20min后将150mg CuSO4·5H2O和75mg Na2S2O3·5H2O加入到PVA溶液中，得到绿色胶状溶液。
3)接下来将混合液加热到80℃，保持2h。反应结束以后让其自然冷却到室温，将产品取出用去离子水冲洗三次，然后将产物放在烘箱里60℃干燥3h得到涂覆有CuS的支架。
实施例2
一种在镍钛合金丝上原位生长硫化铜纳米颗粒的制备方法，包括步骤如下：
1)制备多巴胺包覆的镍钛支架：首先对镍钛合金支架进行表面清洗后，将支架浸没在10mM Tris-HCl缓冲液(pH 8.5)中，往溶液中加入多巴胺使其终溶度为5mg/mL，避光快速搅拌12h；取出支架，用去离子水清洗聚多巴胺涂层支架三次。
2)将多巴胺包覆的支架，浸没在含400mL 3mg/mL PVA溶液的烧杯中，1000rpm搅拌30min后将300mg CuSO4·5H2O和150mg Na2S2O3·5H2O加入到PVA溶液中，得到绿色胶状溶液。
3)接下来将混合液加热到80℃，保持2h。反应结束以后让其自然冷却到室温。将产品取出用去离子水冲洗三次，然后将产物放在烘箱里50℃干燥3h得到涂覆有CuS的支架。
实施例3
一种在镍钛合金丝上原位生长硫化铜纳米颗粒的制备方法，包括步骤如下：
1)制备多巴胺包覆的镍钛支架：首先对镍钛合金支架进行表面清洗后，将支架浸没在10mM Tris-HCl缓冲液(pH 8.5)中。往溶液中加入多巴胺使其终溶度为5mg/mL。避光快速搅拌8h；取出支架，用去离子水清洗聚多巴胺涂层支架三次。
2)将多巴胺包覆的支架，浸没在含400mL 5mg/mL PVA溶液的烧杯中，1000rpm搅拌20min后将150mg CuSO4·5H2O和75mg Na2S2O3·5H2O加入到PVA溶液中，得到绿色胶状溶液。
3)接下来将混合液加热到80℃，保持2h。反应结束以后让其自然冷却到室温。将产品取出用去离子水冲洗三次，然后将产物放在烘箱里50℃干燥5h得到涂覆有CuS的支架。
对比例1
一种在镍钛合金丝上吸附纳米硫化铜支架的制备方法，
首先对镍钛合金支架表明进行清洗，后将制备好的含硫化铜纳米粒子的溶液喷溅在支架表面，将产品取出用去离子水冲洗一次，后将产物放在烘箱里50℃干燥1h得到表面吸附有CuS的支架。
参照附图1，图1是未经处理纳米硫化铜颗粒生长的镍钛支架丝扫描电镜图，表明支架表面无涂覆，作为对比例。
参照附图2，图2是纳米硫化铜颗粒覆盖的镍钛支架丝扫描电镜图，对比图1与图2表明纳米硫化铜颗粒有效涂覆于支架表面。
参照附图3，图3是原位生长的纳米硫化铜镍钛支架的扫描电镜图放大图，从图中可以看出纳米硫化铜颗粒分布均匀，尺寸较均一。
参照附图4，图4是实施例3纳米硫化铜颗粒涂覆镍钛支架丝的扫描电镜的元素分布示意图。N、Ni、Ti元素表明未涂覆前选用的支架为镍钛合金支架，临床已获批使用；Cu、S元素则验证了实施例方法的有效性，表明上述方法确可通过原位还原生长硫化铜纳米颗粒。
参照附图5，图5为对比例1喷溅硫化铜纳米颗粒制备的支架的扫描电镜图，由图可知，喷溅得到的纳米硫化铜极不均匀，且多呈现团聚状，极易脱落，直接影响支架的后续应用。
参照附图6，图6是纳米硫化铜颗粒覆盖的镍钛支架丝经多次激光照射后的扫描电镜图，由图可知纳米硫化铜颗粒涂覆后性质稳定，有效锚定于支架表面，重复照射激光对其无损，使支架可达到长期治疗的作用。
参照附图7，图7是将纳米硫化铜颗粒覆盖的支架丝置于水溶液中，在近红外激光照射3分钟内测得的温度变化曲线，普通镍钛合金支架并无光热转换功能，对细胞无害，而涂覆硫化铜纳米颗粒的支架经照射后温度上升明显，验证纳米硫化铜颗粒涂覆支架可被有效用于光热转换以及癌细胞杀伤中。
参照附图8，图8是将纳米硫化铜支架丝置于水溶液中在多次用近红外激光照射后测得的温度变化曲线，由图可知纳米硫化铜颗粒涂覆支架经激光照射多次后性能依然稳定。
参照附图9，图9是癌细胞在与硫化铜纳米颗粒共孵育8h后，照射与不照射近红外(1064nm)激光后细胞凋亡情况。细胞内的红色荧光表明硫化铜纳米颗粒在激光照射后能有效促进癌细胞凋亡，进而具有杀死肿瘤细胞和消融肿瘤的潜在应用价值。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
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