阅读说明：本技术 一种工业化生产醋氯芬酸的方法 (Industrial production method of aceclofenac ) 是由 张鲁峰 向文强 于 2020-07-17 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种工业化生产醋氯芬酸的方法。该方法包括：将有机酸、除水剂和路易斯酸混合,充分搅拌后,加入醋氯芬酸叔丁酯酸解反应。本发明反应条件温和,反应速率快,没有出现高温高能耗,操作简便,环保经济,无重大污染物参与或生成,大部分溶剂能进行回收利用,减少废弃溶剂的排放,从而降低成本,保护环境。(The invention relates to a method for industrially producing aceclofenac. The method comprises the following steps: mixing organic acid, water remover and Lewis acid, stirring fully, and adding aceclofenac tert-butyl ester for acidolysis reaction. The method has the advantages of mild reaction conditions, high reaction rate, no high temperature and high energy consumption, simple and convenient operation, environmental protection and economy, no major pollutants are involved or generated, most of the solvent can be recycled, and the emission of the waste solvent is reduced, so that the cost is reduced and the environment is protected.)

一种工业化生产醋氯芬酸的方法

技术领域

本发明属于醋氯芬酸制备领域，特别涉及一种工业化生产醋氯芬酸的方法。

背景技术

关于醋氯芬酸合成的文献报道较多，专利CN101531607A公开了采用醋氯芬酸叔丁酯在苯酚和酸的共同作用下酸解得到产品，但该方法所用苯酚用量大、毒性强、环保压力较大。专利CN103086907A公开了采用卤化氢与低分子有机酸的混合液酸解醋氯芬酸叔丁酯，但该方法对设备腐蚀性强，操作繁琐，反应速率慢，转化率不高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种工业化生产醋氯芬酸的方法，以克服现有技术中醋氯芬酸的工业化制备原料用量大且毒性强、反应条件苛刻且不环保、操作繁琐、产品质量差等缺陷。

本发明的一种工业化生产醋氯芬酸的方法，包括：

将有机酸、除水剂和路易斯酸混合，充分搅拌后，加入醋氯芬酸叔丁酯酸解反应，得到醋氯芬酸，其中醋氯芬酸叔丁酯、路易斯酸、有机酸和除水剂的摩尔比为1:0.15-0.35:10-11:0.05-0.5。

所述醋氯芬酸叔丁酯的制备方法包括：将双氯芬酸钠、溴乙酸叔丁酯、催化剂碘化物与溶剂以摩尔比为1:1-1.5:0.05-0.08:9-10在60-70℃下保温反应4-5h，经降温析晶、过滤，得到醋氯芬酸叔丁酯。

所述溶剂为乙醇；碘化物为碘化钾。

所述除水剂为乙酸酐；有机酸为乙酸；路易斯酸为三氯化铝。

所述搅拌时间为5分钟-120分钟。

所述酸解反应的温度为60-65℃，酸解反应的时间为2.5-3h。

所述酸解完全后加水淬灭反应，降温析晶，过滤得到醋氯芬酸粗品，然后溶于乙酸乙酯中加热回流，降温重结晶，过滤，得到醋氯芬酸精制品，其中醋氯芬酸粗品与乙酸乙酯的摩尔比为1:5-6。

所述析晶采用的弱酸溶剂为乙酸或丙酸，弱酸溶剂与双氯芬酸叔丁酯的摩尔比为9-11:1；淬灭反应的水与双氯芬酸叔丁酯的摩尔比为13-20:1。

本发明制备醋氯芬酸的方程式如下：

本发明使用乙醇，乙酸，乙酸乙酯作为溶剂，更加环保经济，且溶剂易回收，节省成本，操作简便，更适合工艺化生产。使用了环保溶剂进行工业化生产醋氯芬酸，通过加入碘化物活化溴乙酸叔丁酯中的卤素溴，使反应在较温和的条件下就可进行，大大缩短反应时间；醋氯芬酸叔丁酯用酸化法脱去叔丁基，控制反应时间及温度，跟踪反应进程，反应后加水淬灭除盐。总体反应条件比较温和，没有出现高温高能耗，环保经济，具有良好的工业前景。

本发明与文献(中国医药工业杂志，2008,39(6)：408-409.)相比，本发明增加了乙酸酐，其作用是与反应体系中的水分反应，减少水解杂质的生成，产品质量更优。并且本发明的工艺是先加入乙酸、乙酸酐、氯化铝，充分搅拌后，再加入醋氯芬酸叔丁酯进行反应，而文献(中国医药工业杂志，2008,39(6)：408-409.)是将醋氯芬酸叔丁酯、冰乙酸和无水三氯化铝加至反应瓶中，搅拌反应，本发明和文献的原料加料顺序不同。而除水剂的加入以及原料的加入顺序都会影响产物醋氯芬酸中水解杂质。重复文献工艺，所得产品含有约2.6％的水解杂质，该水解杂质即为双氯芬酸(原料双氯芬酸钠的酸化物)；而使用本发明工艺所得的产品，水解杂质小于0.1％，产品质量远超文献工艺。

本发明明确了酸解的加料顺序，先将有机酸、除水剂和路易斯酸混合，搅拌5分钟-120分钟后，再加入醋氯芬酸叔丁酯进行酸解反应，所得产品水解杂质小于0.1％。若先将有机酸、除水剂和醋氯芬酸叔丁酯混合，再加入路易斯酸进行酸解，所得产品水解杂质可高至0.5％。

有益效果

本发明采用脱卤素酯化，乙酸及路易斯酸脱叔丁基反应，反应条件温和，反应速率快，产品质量好，收率高，能耗低，环保经济，操作简便，大部分溶剂能进行回收利用，减少废弃溶剂的排放，从而降低成本，保护环境。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

(1)向500ml反应釜中加入乙醇120g，搅拌加热，加双氯芬酸钠112.5g，溴乙酸叔丁酯89.7g(1.3eq)，催化剂碘化钾4.11g(0.07eq)，再加乙醇30g冲洗物料管。升温至60-70℃，开始保温，至3小时起，开始取样检测，液相中双氯芬酸钠含量约为2％时，反应即可结束。停止加热后，降温不宜过快，以防物料快速析出，导致结块。降温至10℃，即可过滤，加100g水淋洗物料，洗去盐类。进行干燥后，可得醋氯芬酸叔丁酯136.5g，纯度99.20％，收率94.1％。

(2)向500ml反应釜加乙酸200g，加入乙酸酐4.0g(0.12eq)，开启搅拌，加入三氯化铝8.8g(0.2eq)，搅拌1小时。加入步骤(1)中醋氯芬酸叔丁酯136.5g，补加40g乙酸淋洗物料管，加热至60-65℃保温。反应2.5小时，取样检测，液相中间体酯低于1％，停止反应。冷却至料液温度≤15℃，加水85g淬灭反应。淬灭结束后，析出大量固体，10～20℃保温搅拌1小时，过滤，物料加入少量饮用水淋洗，烘干得醋氯芬酸粗品105.6g，纯度99.22％，水解杂质0.07％，收率89.6％。

(3)将醋氯芬酸粗品104.6g加入反应瓶中，加入乙酸乙酯130g，加热搅拌，升温至80℃，保温搅拌至溶清。降温重结晶，至10℃过滤，得醋氯芬酸精制品100.1g，纯度99.83％，总收率80.7％。

实施例2

(1)向10L反应釜中加入乙醇2.5kg，搅拌加热，加双氯芬酸钠2.25kg，溴乙酸叔丁酯1.8kg(1.3eq)，催化剂碘化钾0.082kg(0.07eq)，再加乙醇0.6kg冲洗物料管。升温至61-65℃，开始保温，至3小时起，开始取样检测，液相中双氯芬酸钠含量约为2％时，反应即可结束。停止加热后，降温至10℃，即可过滤，加2kg水淋洗物料，洗去盐类。进行干燥后，可得醋氯芬酸叔丁酯2.74kg，纯度99.28％，收率94.45％。

(2)向10L反应釜加乙酸4.25kg，加入乙酸酐80.3g(0.12eq)，开启搅拌，加入三氯化铝176.6g(0.2eq)，搅拌1小时。加入步骤(1)中醋氯芬酸叔丁酯2.74kg，补加0.55kg乙酸淋洗物料管，加热至60-65℃保温反应2.5小时，取样检测，液相中间体酯低于1％，停止反应。冷却至料液温度≤15℃，加水1.8kg淬灭反应。淬灭结束后，析出大量固体，10～20℃保温搅拌1小时，过滤，物料加入少量饮用水淋洗，烘干得醋氯芬酸粗品2.15kg，纯度99.38％，收率90.2％，水解杂质0.08％，总收率85.8％。

(3)将得到的醋氯芬酸粗品2.15kg，加乙酸乙酯2.6kg，加热搅拌，升温至80℃，保温搅拌至溶清。降温重结晶，至10℃过滤，得醋氯芬酸精制品2.08kg，纯度99.88％，总收率83.0％。

对比例1

(1)双氯芬酸钠20.0g(62.8mmol)、DMF(80ml)和氯乙酸叔丁酯11.3g(75.0mmol)加至反应瓶中，搅拌加热至回流2小时，TLC显示原料双氯芬酸钠反应完全后，先常压后减压蒸除DMF和过量的氯乙酸叔丁酯。残余物倒入冷水100ml中，搅拌，产生粉红色块状沉淀。抽滤，滤饼用水洗涤，红外灯下烘干，得粉红色粉末状固体(即中间体醋氯芬酸叔丁酯)25.5g，直接用于后续反应。

(2)醋氯芬酸叔丁酯25.5g、冰醋酸(70ml)和无水氯化铝1.63g(12.2mmol)加至反应瓶中，60℃搅拌反应2小时，冷却至室温，加入水(200ml)析出大量白色晶体，冰水浴下冷却静置，析晶完全后抽滤，滤饼用水洗涤，红外灯下烘干，再用甲苯重结晶，得白色针状晶体17.6g，纯度96.86％，粗品水解杂质2.6％，两步收率79.0％。

对比例2

(1)向500ml反应釜中加入乙醇120g，搅拌加热，加双氯芬酸钠112.5g，溴乙酸叔丁酯89.7g(1.3eq)，催化剂碘化钾4.11g(0.07eq)，再加乙醇30g冲洗物料管。升温至60-70℃，开始保温，至3小时起，开始取样检测，液相中双氯芬酸钠含量约为2％时，反应即可结束。停止加热后，降温不宜过快，以防物料快速析出，导致结块。降温至10℃，即可过滤，加100g水淋洗物料，洗去盐类。进行干燥后，可得醋氯芬酸叔丁酯136.5g，纯度99.20％，收率94.1％。

(2)向500ml反应釜加乙酸200g，加入乙酸酐4.0g(0.12eq)，加入步骤(1)中醋氯芬酸叔丁酯136.5g，补加40g乙酸淋洗物料管，开启搅拌，搅拌1小时。加入三氯化铝8.8g(0.2eq)，加热至60-65℃保温。反应2.5小时，取样检测，液相中间体酯低于1％，停止反应。冷却至料液温度≤15℃，加水85g淬灭反应。淬灭结束后，析出大量固体，10～20℃保温搅拌1小时，过滤，物料加入少量饮用水淋洗，烘干得醋氯芬酸粗品103.6g，纯度98.62％，水解杂质0.5％，收率87.9％。

(3)将醋氯芬酸粗品102.6g加入反应瓶中，加入乙酸乙酯130g，加热搅拌，升温至80℃，保温搅拌至溶清。降温重结晶，至10℃过滤，得醋氯芬酸精制品98.1g，纯度99.83％，总收率79.8％。

对比例3

(1)向500ml反应釜中加入乙醇120g，搅拌加热，加双氯芬酸钠112.5g，溴乙酸叔丁酯89.7g(1.3eq)，催化剂碘化钾4.11g(0.07eq)，再加乙醇30g冲洗物料管。升温至60-70℃，开始保温，至3小时起，开始取样检测，液相中双氯芬酸钠含量约为2％时，反应即可结束。停止加热后，降温不宜过快，以防物料快速析出，导致结块。降温至10℃，即可过滤，加100g水淋洗物料，洗去盐类。进行干燥后，可得醋氯芬酸叔丁酯136.8g，纯度99.27％，收率94.3％。

(2)向500ml反应釜加乙酸200g，加入乙酸酐4.0g(0.12eq)、三氯化铝8.8g(0.2eq)、醋氯芬酸叔丁酯136.5g，补加40g乙酸淋洗物料管，加热至60-65℃保温。反应2.5小时，取样检测，液相中间体酯低于1％，停止反应。冷却至料液温度≤15℃，加水85g淬灭反应。淬灭结束后，析出大量固体，10～20℃保温搅拌1小时，过滤，物料加入少量饮用水淋洗，烘干得醋氯芬酸粗品102.3g，纯度98.24％，水解杂质为1.1％，收率86.3％。

(3)将醋氯芬酸粗品102g加入反应瓶中，加入乙酸乙酯130g，加热搅拌，升温至80℃，保温搅拌至溶清。降温重结晶，至10℃过滤，得醋氯芬酸精制品97.4g，纯度99.87％，总收率77.7％。