一种***素类似物的制备方法

文档序号：1067314 发布日期：2020-10-16 浏览：32次 >En<

阅读说明：本技术 一种***素类似物的制备方法 (Preparation method of prostaglandin analogue ) 是由不公告发明人于 2020-07-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种前列腺素类似物的制备方法,所述前列腺素类似物为如式9所示化合物,具体合成路线如下：<Image he="404" wi="700" file="DDA0002609135390000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>本发明所用试剂和原料均市售可得,该制备方法反应条件温和,操作简便,能耗和成本低,产率较高,适合工业化生产。(The invention discloses a preparation method of a prostaglandin analogue, wherein the prostaglandin analogue is a compound shown as a formula 9, and the specific synthetic route is as follows: the reagents and raw materials used in the method are available on the market, and the preparation method has the advantages of mild reaction conditions, simple and convenient operation, low energy consumption and cost, high yield and suitability for industrial production.)

一种***素类似物的制备方法

技术领域

本发明具体涉及一种***素类似物的制备方法。

背景技术

天然***素F2α广泛存在于人体各组织与体液中，卡***素是天然***素F2α的衍生物，比较稳定，15位甲基能延缓其在体内脱氢失活，作用较持久，并以卡***素和氨丁三醇复合物形式供药用。本药具有软化和扩张宫颈、增加子宫收缩频率和收缩幅度，增强子宫收缩力的作用，具有较强的抗生育作用。适用于肌肉注射。用于中期妊娠流产、晚期足月妊娠促子宫颈成熟及引产。卡前列素氨丁三醇亦可刺激人类胃肠道的平滑肌，当卡前列素氨丁三醇用于终止妊娠或产后使用。但是，目前报道的***素类似物的合成方法较少、条件苛刻，产率较低。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种反应条件温和，操作简便，能耗和成本低，产率较高，适合工业化生产的***素类似物的制备方法。

技术方案：本发明所述的一种***素类似物的制备方法，所述***素类似物为如式9所示化合物，包括以下步骤：

(1)第一溶剂中，在氧化体系下，将化合物1进行氧化反应，生产化合物2；

(2)第二溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与β-羰基磷酸二甲氧基庚酯进行反应，生成化合物3；

(3)第三溶剂中，在碱的作用下，将化合物3与羟基保护剂进行反应，生成化合物4；所述羟基保护剂为R^1-1R^1-2R^1-3SiCl、R^1-1R^1-2R^1-3SiOTf和(C_1-4烷氧基)-CHR^1-4Cl中的一种，其中，R¹为R^1-1R^1-2R^1-3Si-、或、(C_1-4烷氧基)-CHR^1-4-；R^1-1、R^1-2和R^1-3独立地选自C_1-4烷基或苯基；R^1-4为氢或甲基；

(4)第四溶剂中，在甲基格氏试剂的作用下，化合物4发生反应，生成化合物5；

(5)第五溶剂中，在还原剂的作用下，化合物5进行还原反应，生成化合物6；

(6)第六溶剂中，在碱的作用下，化合物6和溴代戊酸甲酯三苯基膦盐进行反应，生成化合物7；

(7)第七溶剂中，在碱的作用下，化合物7进行水解反应，生成化合物8；

(8)第八溶剂中，在酸和/或碱的作用下，8化合物进行反应，生成化合物9，即***素类似物；

进一步的，步骤(1)具体为，-78℃～30℃温度下，将化合物1溶于第一溶剂，室温下，将氧化体系中的氧化剂加到上述溶液中，反应完全后进行处理，无需纯化直接投入下一步反应；

进一步的，步骤(1)中，所述氧化体系为PhI(OAc)₂/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、NaClO/TEMPO、PCC、PDC、Dess-Martin氧化剂、DMSO/草酰氯、DMSO/DCC、四丙基高钌酸铵/4-甲基吗啉-N-氧化物、苯基亚磺酰胺/N-氯代丁二烯亚胺、活性MnO₂、N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚和亚硝酸钠/醋酐中的一种。

进一步的，步骤(1)中，所述氧化体系中的氧化剂与化合物1的摩尔比为1.0～8.0:1.0。

进一步的，步骤(1)中，所述第一溶剂为卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；

和/或，步骤(2)中，所述碱为有机碱或无机碱；

和/或，步骤(2)中，所述第二溶剂为酰胺类溶剂或醚类溶剂；

和/或，步骤(2)中，所述碱与化合物2的摩尔比为1.0～3.0:1.0；

和/或，步骤(2)中，所述β-羰基磷酸二甲氧基庚酯与化合物2的摩尔比为1.0～3.0:1.0；

和/或，步骤(3)中，所述碱为有机碱；

和/或，步骤(3)中，所述羟基保护剂与化合物3的摩尔比为1.0～3.0:1.0；

和/或，步骤(3)中，当化合物3与所述羟基保护剂R^1-1R^1-2R^1-3SiCl反应时，所述的R¹ ^-1、R^1-2和R^1-3同时或不同时为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基；

和/或，步骤(3)中，当化合物3与所述羟基保护剂(C_1-4烷氧基)-CHR^1-4Cl反应时，所述的(C_1-4烷氧基)-CHR^1-4Cl为CH₃OCH₂Cl或CH₃CH₂OCHCH₃Cl；

和/或，步骤(3)中，所述碱和化合物3的摩尔比为1.1～6.0:1.0；

和/或，步骤(3)中，所述第三溶剂为酰胺类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂或卤代烃类溶剂；

和/或，步骤(4)中，所述甲基格氏试剂为甲基氯化镁或甲基溴化镁；

和/或，步骤(4)中，所述第四溶剂为醚类溶剂；

和/或，步骤(4)中，所述甲基格氏试剂与化合物4的摩尔比为1.0～4.0:1.0；

和/或，步骤(5)中，所述还原剂为DIBAL-H或红铝；

和/或，步骤(5)中，所述第五溶剂为酰胺类溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂或卤代烃类溶剂；

和/或，步骤(5)中，所述还原剂与化合物5的摩尔为2.0～60:1.0；

和/或，步骤(6)中，所述碱为有机碱或无机碱；

和/或，步骤(6)中，所述第六溶剂为酰胺类溶剂、腈类溶剂或醚类溶剂；

和/或，步骤(6)中，所述碱与化合物6的摩尔比为1.0～4.0:1.0；

和/或，步骤(6)中，所述溴代戊酸甲酯三苯基膦盐与化合物6的摩尔比为1.0～4.0:1.0；

和/或，步骤(7)中，所述碱为无机碱；

和/或，步骤(7)中，所述第七溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；

和/或，步骤(7)中，所述碱与化合物7的摩尔比为1.0～4.0:1.0。

进一步的，步骤(1)中，当所述第一溶剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；

和/或，当所述第一溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

和/或，当所述第一溶剂为砜类溶剂时，所述的砜类溶剂为二甲基亚砜；

和/或，当所述第一溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为甲苯；

和/或，步骤(2)中，当所述碱为有机碱时，所述的有机碱为叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾或六甲基二硅基胺基锂；

和/或，步骤(2)中，当所述碱为无机碱时，所述的无机碱为钠氢或氯化锂中；

和/或，步骤(2)中，当所述第二溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

和/或，步骤(2)中，当所述第二溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃；

和/或，步骤(3)中，所述有机碱为三乙胺、咪唑、二异丙基乙胺、哌啶、2,6-二甲基吡啶和吡啶中的一种或多种；

和/或，步骤(3)中，当化合物3与羟基保护剂R^1-1R^1-2R^1-3SiCl反应时，所述的R^1-1R^1- ²R^1-3SiCl为所述的R^1-1R^1-2R^1-3SiCl为

和/或，步骤(3)中，当化合物3与羟基保护剂R^1-1R^1-2R^1-3SiOTf反应时，所述的R^1-1R¹ ^-2R^1-3SiOTf为

和/或，步骤(3)中，当所述第三溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

和/或，步骤(3)中，当所述第三溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；

和/或，步骤(3)中，当所述第三溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；

和/或，步骤(3)中，当所述第三溶剂为卤代烷烃类溶剂时，所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；

和/或，步骤(4)中，所述醚类溶剂为***、四氢呋喃或1,4-二氧六环；

和/或，步骤(5)中，当所述第五溶剂为烷烃类溶剂时，所述的烷烃类溶剂为环己烷、己烷或庚烷；

和/或，步骤(5)中，当所述第五溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

和/或，步骤(5)中，当所述第五溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为***、二甲醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环；

和/或，步骤(5)中，当所述第五溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为甲苯；

和/或，步骤(5)中，当所述第五溶剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；

和/或，步骤(6)中，当所述碱为有机碱时，所述的有机碱为叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾或六甲基二硅基胺基锂；

和/或，步骤(6)中，当所述碱为无机碱时，所述的无机碱为钠氢或氯化锂；

和/或，步骤(6)中，当所述第六溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

和/或，步骤(6)中，当所述第六溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃；

和/或，步骤(6)中，当所述第六溶剂为腈类溶剂是，所述的腈类溶剂为乙腈；

和/或，步骤(7)中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠；

和/或，步骤(7)中，当所述第七溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；

和/或，当所述第七溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；

和/或，当所述第七溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；

和/或，当所述第七溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

和/或，当所述第七溶剂为酮类溶剂时，所述的酮类溶剂为丙酮。

进一步的，步骤(2)具体为，在-78℃～0℃温度下，将β-羰基磷酸二甲氧基庚酯和碱混悬于第二溶剂中，然后将化合物2加至上述混悬液中，将反应转移至室温，待反应完全后淬灭反应，处理后得到化合物3。

进一步的，步骤(3)具体为，将化合物3溶于第三溶剂中，置于-10℃～30℃下，将碱和羟基保护剂加入到上述溶液中搅拌反应，待反应完全后，经过处理后得到化合物4。

进一步的，步骤(4)具体为，在氩气或氮气保护下，-78℃～0℃下，将化合物4溶于第四溶剂中，将甲基格氏试剂滴加至溶液中，滴加完毕后，搅拌反应，待反应完全后淬灭反应，经处理后得化合物5；

步骤(5)具体为，-78℃～-40℃下，将化合物5溶于第五溶剂中，将还原剂加至溶液中，保持-78℃～-40℃下反应，待反应完全后，淬灭反应，然后升温至室温，处理后得到化合物6；

步骤(6)具体为，-78℃～0℃下，将溴代戊酸甲酯三苯基膦盐和碱混悬于第六溶剂中，然后将化合物6加到上述混悬液中，将反应转移至室温，待反应完全后淬灭反应，处理后得到化合物7；

步骤(7)具体为，0℃～30℃温度下，将化合物7溶于第七溶剂中，加入碱进行搅拌反应，经过处理后得到化合物8；

步骤(8)具体为，将化合物8溶于第八溶剂中，将酸和/或碱加到溶液中，反应完全后经处理得到化合物9。

上述制备方法制备得到的***素类似物在制备卡前列素氨丁三醇(如化合物式10所示)领域的应用，具体为

进一步的，在0℃～30℃下，将化合物9溶于第九溶液，然后加入氨丁三醇，反应完全后经处理得化合物10。

进一步的，所述第九溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；

和/或，所述氨基三醇与所述如式9所示化合物的摩尔比为1.0:1.0；

进一步的，所述第九溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和丙酮中的一种。

如没有特别强调温度，通常指在室温下进行反应，本发明中的室温是指10～30℃。

有益效果：本发明所用试剂和原料均市售可得，该制备方法反应条件温和，操作简便，能耗和成本低，产率较高，适合工业化生产。

附图说明

图1为卡***素氨丁三醇的¹H NMR谱图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。如没有特别强调温度，通常指在室温下进行反应，本发明中的室温是指10～30℃。

实施例1

(1)化合物2的合成

将化合物1(5.7g,30mmol)和TEMPO(470mg,3mmol)溶于500mL DMA/DCM(v/v＝1:300)中，室温下，将PhI(OAc)₂(10.6g,33mmol)缓慢加到上述溶液中。反应液室温下搅拌反应6h。减压蒸掉溶剂得到黑色油状粗产品，保证没有残留的乙酸，无需纯化直接投入下一步反应。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.44(d,J＝6.2Hz,1H),4.82(dt,J＝5.1,4.2Hz,1H),3.94(qd,J＝5.6,4.6Hz,1H),3.61(d,J＝5.3Hz,1H),2.67(q,J＝5.9Hz,1H),2.65–2.50(m,3H),2.16(dt,J＝14.5,5.4Hz,1H),1.83–1.75(m,1H).

(2)化合物3的合成

0℃，氮气保护下，将β-羰基磷酸二甲氧基庚酯(10g,45mmol)的THF(50mL)溶液缓慢滴加至NaH(1.8g,45mmol)的无水THF(100mL)混悬液中。0℃下，上述混悬液搅拌1h后，将化合物2的THF(20mL)溶液缓慢滴加至上述混悬液中。然后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(6.4g，80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.63(dd,J＝15.7,7.9Hz,1H),6.21(d,J＝15.6Hz,1H),4.96(s,1H),4.21-4.08(m,1H),2.83-2.71(m,2H),2.60-2.42(m,6H),2.05(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),1.59(p,J＝7.3Hz,2H),1.36-1.18(m,5H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).MS(m/z):267(M⁺+1)。

(3)化合物4a的合成

将化合物3(4.8g，18mmol)溶于无水DMF(100mL)中，置于0℃下，将咪唑(3.7g，54mmol)和TBSCl(22mmol，3.3g)缓慢加入到上述溶液中，然后转至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4a(6.2g，90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.85(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),6.11(d,J＝15.6Hz,1H),4.28(m,1H),3.65(m,1H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.21-2.31(m,2H),2.10-2.08(m,2H),1.93(m,1H),1.85(m,1H),1.36-1.27(m,6H),0.99(s,9H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H),0.18(s,6H).MS(m/z):381(M⁺+1)。

(4)化合物5a的合成

在氩气保护下，-50℃下，向化合物4a(6.2g,16mmol)的THF溶液(100ml)中滴加甲基溴化镁(2.9g,24.5mmol)，滴加完毕后，保持-50℃反应6h。待反应完全后，加入饱和NH₄Cl溶液(50ml)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相乙酸乙酯(100ml×2)萃取，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物5a(5.1g,81％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.79(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.23(m,1H),3.62(m,1H),2.37-2.15(m,2H),2.10-2.08(m,2H),1.93(m,1H),1.83(m,1H),1.46(t,J＝5.6Hz,2H),1.29-1.26(m,6H),1.16(s,3H),0.98(s,9H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H),0.20(s,6H).MS(m/z):397(M⁺+1)。

(5)化合物6a的合成

-78℃下，将DIBAL-H(51.6mL,51.6mmol,1.0M)缓慢滴加至化合物5a(5.1g，12.9mmol)的无水DCM(100mL)中。保持-78℃搅拌2h后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应升温至室温，加入饱和NH₄Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。

(6)化合物7a的合成

0℃下，氮气保护，将溴代戊酸甲酯三苯基膦盐(6.65g,15.0mmol)混悬于无水THF(100ml)中，将叔丁醇钾(3.36g,30mmol)分批加入到上述混悬液中，保持0℃搅拌40min。将化合物6a的THF溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，饱和NH₄Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物7a(5.1g，80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.78(dd,J＝15.6Hz,J＝3.0Hz,1H),5.75(d,J＝15.6Hz,1H),5.35(m,2H),3.62-3.52(m,5H),2.33(t,J＝5.2Hz,2H),2.16-2.00(m,6H),1.76-1.58(m,4H),1.46(t,J＝5.6Hz,2H),1.29-1.26(m,6H),1.17(s,3H),0.98(s,9H),0.88(t,J＝5.7Hz,3H),0.21(s,6H).MS(m/z):497(M⁺+1)。

(7)化合物8a的合成

将化合物7a(5.1g，10.3mmol)溶于THF(100mL)中，加入LiOH水溶液(20.6mL，1M)，室温下搅拌反应2h，调节pH到3左右，乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物8a(4.7g，95％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.77(dd,J＝15.6Hz,J＝3.0Hz,1H),5.75(d,J＝15.6Hz,1H),5.35(m,2H),3.62-3.52(m,2H),2.33(t,J＝5.2Hz,2H),2.16-2.00(m,6H),1.76-1.58(m,4H),1.46(t,J＝5.6Hz,2H),1.29-1.26(m,6H),1.17(s,3H),0.98(s,9H),0.88(t,J＝5.7Hz,3H),0.21(s,6H)ppm.MS(m/z):483(M⁺+1)。

(8)化合物9的合成

将化合物8a(4.7g，9.8mmol)溶于THF(30mL)中，将四丁基氟化铵的THF溶液(14.7mL，1M)加到上述溶液中。室温下反应2h后，停止反应，浓缩，柱层析分离纯化得到化合物9(3.1g，85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.75(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.33(m,2H),3.65-3.57(m,2H),2.31(t,J＝5.2Hz,2H),2.14-1.98(m,6H),1.69-1.57(m,4H),1.41(t,J＝5.6Hz,2H),1.28-1.25(m,6H),1.07(s,3H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H).MS(m/z):369(M⁺+1)。

(9)化合物10的合成

室温下，向化合物9(736mg,2.0mmol)的甲醇(20ml)中加入氨丁三醇(250mg,2.0mmol)，反应2h，浓缩，加入二氯甲烷重结晶得化合物10(986mg,100％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.59(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.49-5.35(m,1H),4.11(m,1H),3.83(m,1H),3.63(s,6H),2.37-2.06(m,7H),1.69-1.57(m,6H),1.33-1.26(m,6H),1.27(s,3H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H)。

实施例2

(1)化合物2的合成

-78℃下，将DMSO(3ml，42.2mmol)的DCM溶液(20mL)滴加到草酰氯(1.5ml，17.7mmol)的DCM溶液(20mL)中。搅拌30min后，将化合物1(1.80g，10.5mmol)的DCM(15mL)溶液滴加到上述溶液中，搅拌2min。保持-78℃搅拌1h，然后向上述反应液滴加入TEA(12mL，86.0mmol)。待TEA滴加完毕，向反应液中加入饱和NH₄Cl溶液(10mL)淬灭反应。然后，将反应液温度升至室温，饱和食盐水洗涤(3×20mL)，有机相无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物2(1.7g，95％)。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.44(d,J＝6.2Hz,1H),4.82(dt,J＝5.1,4.2Hz,1H),3.94(qd,J＝5.6,4.6Hz,1H),3.61(d,J＝5.3Hz,1H),2.67(q,J＝5.9Hz,1H),2.65–2.50(m,3H),2.16(dt,J＝14.5,5.4Hz,1H),1.83–1.75(m,1H).

(2)化合物3的合成

-78℃，氮气保护下，将β-羰基磷酸二甲氧基庚酯(6.7g,30mmol)混悬于无水THF(50mL)中，将NaHMDS的THF溶液(30mL,30mmol，1M)(100mL)滴加至上述混悬液中。保持-78℃，搅拌30min，然后将化合物2(10mmol)的THF(20mL)溶液缓慢滴加至上述混悬液中。滴加完毕，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，加入饱和NH₄Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(2.3g，85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.63(dd,J＝15.7,7.9Hz,1H),6.21(d,J＝15.6Hz,1H),4.96(s,1H),4.21-4.08(m,1H),2.83-2.71(m,2H),2.60-2.42(m,6H),2.05(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),1.59(p,J＝7.3Hz,2H),1.36-1.18(m,5H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).MS(m/z):267(M⁺+1)。

(3)化合物4b的合成

将化合物3(4.8g，18mmol)溶于无水DMF(100mL)中，置于0℃下，将DIPEA(14g，108mmol)和TIPS-Cl(54mmol，20.8g)缓慢加入到上述溶液中，然后转至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4b(7.2g，95％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.88(dd,J＝16.1,7.1Hz,1H),6.09(dd,J＝16.1,1.0Hz,1H),4.68–4.61(m,1H),3.83(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),2.71(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.56–2.43(m,2H),2.40–2.32(m,1H),2.29(dd,J＝16.0,5.1Hz,1H),2.18(ddd,J＝11.1,6.0,4.8Hz,1H),2.06(dt,J＝14.6,5.1Hz,1H),1.98(dt,J＝14.6,4.2Hz,1H),1.71–1.59(m,1H),1.53(dp,J＝13.1,7.0Hz,1H),1.40–1.31(m,2H),1.35–1.29(m,1H),1.33–1.22(m,1H),1.17–1.00(m,21H),0.94–0.84(m,3H).MS(m/z):423(M⁺+1)。

(4)化合物5b的合成

在氩气保护下，-60℃下，向化合物4b(7.2g,17mmol)的***溶液(100ml)，滴加甲基溴化镁(2.4g,20.4mmol)，滴加完毕后，保持-60℃反应6h，饱和NH₄Cl溶液(50ml)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相乙酸乙酯(100ml×2)萃取，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物5b(6.2g,83％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.51(dd,J＝15.4,0.9Hz,1H),5.38(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),4.90–4.84(m,1H),3.82(td,J＝5.3,4.2Hz,1H),3.10(s,1H),2.52–2.42(m,2H),2.42–2.34(m,2H),2.27(dt,J＝14.5,5.2Hz,1H),2.11(dddd,J＝7.1,6.2,5.5,0.9Hz,1H),1.94(dt,J＝14.5,4.2Hz,1H),1.58–1.49(m,1H),1.45–1.35(m,1H),1.38–1.26(m,4H),1.27–1.16(m,4H),1.19–1.05(m,12H),1.02(d,J＝5.5Hz,9H),0.93–0.84(m,3H).MS(m/z):439(M⁺+1)。

(5)化合物6b的合成

-78℃下，将DIBAL-H(28.2mL,28.2mmol,1.0M)缓慢滴加至化合物5b(g，14.1mmol)的无水DCM(100mL)中。保持-78℃搅拌2h后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应升温至室温，加入饱和NH₄Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。

(6)化合物7b的合成

0℃下，氮气保护，将溴代戊酸甲酯三苯基膦盐(19.3g,42.3mmol)混悬于无水THF(200ml)中，然后将钠氢(1.9g,30mmol)缓慢加到上述混悬液中，保持0℃搅拌40min。将化合物6b的THF溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，饱和NH₄Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物7b(6.3g，83％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.52(dd,J＝15.5,1.0Hz,1H),5.47–5.38(m,2H),5.32(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),4.12–4.03(m,1H),3.95(d,J＝5.5Hz,1H),3.80(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.61(s,2H),3.19(s,1H),2.39–2.20(m,4H),2.15–2.00(m,2H),2.01–1.88(m,2H),1.84(dt,J＝14.8,4.6Hz,1H),1.72(dq,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.69–1.57(m,2H),1.56–1.47(m,1H),1.33-1.30(m,7H),1.29–1.16(m,4H),1.20–0.98(m,21H),0.93–0.86(m,3H).MS(m/z):539(M⁺+1)。

(7)化合物8b的合成

0℃下，将化合物7a(6.3g，11.7mmol)溶于THF(100mL)中，加入NaOH水溶液(14mL，14mmol，1M)，搅拌反应2h，调节pH到3左右，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物8a(5.8g，95％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.74(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),5.48–5.37(m,2H),5.29(dd,J＝15.4,0.9Hz,1H),3.98–3.90(m,2H),3.88(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.67(s,1H),2.46(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),2.35–2.29(m,1H),2.33–2.22(m,2H),2.26–2.17(m,1H),2.10–2.00(m,1H),2.00–1.87(m,2H),1.82(dt,J＝14.5,4.4Hz,1H),1.80–1.65(m,2H),1.68–1.57(m,1H),1.53–1.45(m,1H),1.44–1.26(m,4H),1.33(s,3H),1.25(s,2H),1.26–1.16(m,1H),1.18–0.98(m,22H),0.93–0.85(m,3H).MS(m/z):525(M⁺+1)。

(8)化合物9的合成

将化合物8b(5.8g，11.1mmol)溶于THF(30mL)中，将四丁基氟化铵的THF溶液(22.2mL，22.2mmol，1M)加到上述溶液中。室温下反应2h后，停止反应，浓缩，柱层析分离纯化得到化合物9(3.9g，85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.75(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.33(m,2H),3.65-3.57(m,2H),2.31(t,J＝5.2Hz,2H),2.14-1.98(m,6H),1.69-1.57(m,4H),1.41(t,J＝5.6Hz,2H),1.28-1.25(m,6H),1.07(s,3H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H).MS(m/z):369(M⁺+1)。

(9)化合物10的合成

实施例3

(1)化合物2的合成

0℃下，将Dess-Martin氧化剂(19g，45mmol)分批加入到化合物1(5.7g，30mmol)的DCM溶液(200mL)中。然后，将反应转移至室温，搅拌反应2h。待反应完全后，置于0℃下，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，抽滤，然后向滤液中加入饱和NaHCO₃溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，静置分层，水相采用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，有机相无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物2(3.8g，75％)。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.44(d,J＝6.2Hz,1H),4.82(dt,J＝5.1,4.2Hz,1H),3.94(qd,J＝5.6,4.6Hz,1H),3.61(d,J＝5.3Hz,1H),2.67(q,J＝5.9Hz,1H),2.65–2.50(m,3H),2.16(dt,J＝14.5,5.4Hz,1H),1.83–1.75(m,1H).

(2)化合物3的合成

-78℃，氮气保护下，将β-羰基磷酸二甲氧基庚酯(10g,45mmol)混悬于无水THF中(50mL)，将KHMDS(45mL，45mmol，1M)的THF(100mL)溶液滴加至上述混悬液中。保持-78℃搅拌30min后，将化合物2(3.8g，22mmol)的THF(20mL)溶液缓慢滴加至上述混悬液中。然后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加入饱和NH₄Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(6.9g，87％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.63(dd,J＝15.7,7.9Hz,1H),6.21(d,J＝15.6Hz,1H),4.96(s,1H),4.21-4.08(m,1H),2.83-2.71(m,2H),2.60-2.42(m,6H),2.05(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),1.59(p,J＝7.3Hz,2H),1.36-1.18(m,5H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).MS(m/z):267(M⁺+1)。

(3)化合物4c的合成

将化合物3(4.8g，18mmol)溶于无水DMF(100mL)中，置于0℃下，将TEA(7.5mL，54mmol)和TMSCl(54mmol，5.9g)缓慢加入到上述溶液中，然后转至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4c(5.5g，90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.87(dd,J＝16.0,7.0Hz,1H),6.07(dd,J＝16.1,1.1Hz,1H),4.88(dt,J＝5.1,4.3Hz,1H),3.83(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),2.70(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.55–2.40(m,3H),2.37–2.25(m,2H),2.21(dddd,J＝7.1,6.3,5.5,1.0Hz,1H),1.84(dt,J＝14.5,4.1Hz,1H),1.68–1.49(m,2H),1.44–1.34(m,1H),1.38–1.22(m,3H),0.94–0.84(m,3H),0.17(s,9H).MS(m/z):339(M⁺+1)。

(4)化合物5c的合成

在氩气保护下，-78℃下，向化合物4c(5.5g,16.2mmol)的THF溶液(100ml)中滴加甲基溴化镁(7.7g,64.8mmol)，滴加完毕后，保持在-78℃反应4h。待反应完全后，加入饱和NH₄Cl溶液(50ml)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相乙酸乙酯(100ml×2)萃取，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水NaSO₄干燥，浓缩得化合物5c(5.1g,89％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):5.51(dd,J＝15.5,7.0Hz,1H),5.33(dd,J＝15.4,0.9Hz,1H),4.86(dt,J＝5.1,4.3Hz,1H),3.82(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.30(s,1H),2.52–2.42(m,2H),2.42–2.34(m,1H),2.28(dt,J＝14.5,5.1Hz,1H),2.10(dddd,J＝7.1,6.2,5.4,0.9Hz,1H),1.83(dt,J＝14.5,4.1Hz,1H),1.63(dt,J＝13.3,6.2Hz,2H),1.52–1.43(m,2H),1.40–1.11(m,4H),1.25(s,3H),0.94–0.84(m,3H),0.17(s,9H).MS(m/z):355(M⁺+1)。

(5)化合物6c的合成

-40℃下，将红铝(29mL，29mmol，1.0M)缓慢滴加至化合物5c(5.1g，14.4mmol)的无水DCM(100mL)中。-40℃下搅拌4h，待反应完全后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应转移至室温，加入饱和NH₄Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。

(6)化合物7c的合成

-78℃下，氮气保护，将溴代戊酸甲酯三苯基膦盐(26.3g,57.6mmol)混悬于无水THF(300ml)中，然后将LiHMDS的THF溶液(57.6mL，57.6mmol，1M)滴加至上述混悬液中，搅拌50min。将化合物6c的THF溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，饱和NH₄Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物7c(5.2g，80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.54–5.46(m,2H),5.39(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),5.32(dtt,J＝10.8,5.3,0.9Hz,1H),4.23–4.15(m,1H),3.97(d,J＝5.5Hz,1H),3.81(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.63(s,2H),3.19(s,1H),2.39–2.20(m,4H),2.18–2.07(m,2H),2.00–1.90(m,2H),1.77–1.57(m,5H),1.42–1.26(m,7H),1.27–1.13(m,4H),0.93–0.84(m,3H),0.17(s,9H).MS(m/z):455(M⁺+1)。

(7)化合物8c的合成

0℃下，将化合物7c(5.2g，11.4mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入KOH水溶液(13.7mL，13.7mmol，1M)，室温下搅拌反应2h，调节pH到3左右，乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物8c(4.8g，95％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.80(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),5.62(dd,J＝15.4,0.9Hz,1H),5.54–5.41(m,2H),4.20–4.12(m,1H),3.96(d,J＝5.5Hz,1H),3.81(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.30(s,1H),2.46(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),2.41–2.21(m,4H),2.15(dt,J＝14.3,5.3Hz,1H),2.07–1.93(m,2H),1.82(dp,J＝12.5,6.8Hz,1H),1.75–1.57(m,4H),1.45–1.34(m,1H),1.38–1.26(m,3H),1.25(s,2H),1.29–1.11(m,2H),0.93–0.84(m,6H),0.17(s,9H).MS(m/z):441(M⁺+1)。

(8)化合物9的合成

将化合物8c(4.8g，10.8mmol)溶于DMF(30mL)中，将四丁基氟化铵的THF溶液(14.7mL，14.7mmol，1M)加到上述溶液中。室温下反应2h后，停止反应，浓缩，柱层析分离纯化得到化合物9(3.4g，85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.75(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.33(m,2H),3.65-3.57(m,2H),2.31(t,J＝5.2Hz,2H),2.14-1.98(m,6H),1.69-1.57(m,4H),1.41(t,J＝5.6Hz,2H),1.28-1.25(m,6H),1.07(s,3H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H).MS(m/z):369(M⁺+1)。

(9)化合物10的合成

实施例4

(1)化合物2的合成

0℃下，将化合物1(5.7g，30mmol)溶于无水DCM(100mL)中，加入NMO(5.3g，45mmol)和

分子筛(6g)，然后向上述溶液中缓慢加入TPAP(1.5mmol，527mg)。然后，将反应转移至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加入50mLDCM稀释反应液，饱和Na₂SO₃溶液洗涤(50mL)，饱和CuSO₄洗涤(50mL)，饱和食盐水洗涤(100mL)，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物2(3.6g，70％)。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.44(d,J＝6.2Hz,1H),4.82(dt,J＝5.1,4.2Hz,1H),3.94(qd,J＝5.6,4.6Hz,1H),3.61(d,J＝5.3Hz,1H),2.67(q,J＝5.9Hz,1H),2.65–2.50(m,3H),2.16(dt,J＝14.5,5.4Hz,1H),1.83–1.75(m,1H).

(2)化合物3的合成

0℃，氮气保护下，将β-羰基磷酸二甲氧基庚酯(4.7g,21mmol)混悬于无水THF(50mL)中，将叔丁醇钾(4.7g，42mmol)分批次加入上述混悬液中。保持0℃搅拌1h后，将化合物2(3.6g，21mmol)的THF(20mL)溶液滴加至上述混悬液中。然后，将反应转移至室温，搅拌反应5h。待反应完全后，加入饱和NH₄Cl(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(6.4g，80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.63(dd,J＝15.7,7.9Hz,1H),6.21(d,J＝15.6Hz,1H),4.96(s,1H),4.21-4.08(m,1H),2.83-2.71(m,2H),2.60-2.42(m,6H),2.05(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),1.59(p,J＝7.3Hz,2H),1.36-1.18(m,5H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).MS(m/z):267(M⁺+1)。

(3)化合物4d的合成

将化合物3(4.8g，18mmol)溶于无水DMF(100mL)中，置于0℃下，将咪唑(3.7g，54mmol)和TESCl(22mmol，3.3g)缓慢加入到上述溶液中，然后转至室温，搅拌反应8h。待反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4d(6.2g，90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.85(dd,J＝16.1,7.0Hz,1H),6.10–6.03(m,1H),4.88(dt,J＝5.2,4.3Hz,1H),3.82(td,J＝5.3,4.2Hz,1H),2.70(dt,J＝14.1,7.1Hz,1H),2.55–2.43(m,3H),2.38–2.24(m,2H),2.22(dddd,J＝7.1,6.2,5.4,1.0Hz,1H),1.82(dt,J＝14.4,4.1Hz,1H),1.70–1.58(m,1H),1.59–1.47(m,1H),1.41–1.22(m,4H),0.94–0.82(m,12H),0.68–0.57(m,3H),0.51(dq,J＝15.2,6.7Hz,3H).MS(m/z):381(M⁺+1)。

(4)化合物5d的合成

在氮气保护下，-78℃下，向化合物4d(6.2g,16mmol)的THF溶液(100ml)滴加甲基溴化镁(2.9g,24.5mmol)，滴加完毕后在78℃反应6h，饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相乙酸乙酯(100ml×2)萃取，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物5d(5.2g,82％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.53(dd,J＝15.4,0.9Hz,1H),5.41(dd,J＝15.4,6.9Hz,1H),4.65(dt,J＝5.1,4.3Hz,1H),3.81(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.17(s,1H),2.49(dd,J＝16.0,6.0Hz,2H),2.29(dd,J＝16.1,5.1Hz,1H),2.28–2.20(m,1H),2.16(ddd,J＝11.1,6.1,4.9Hz,1H),2.06(dt,J＝14.7,5.1Hz,1H),1.97(dt,J＝14.4,4.0Hz,1H),1.57–1.48(m,1H),1.46–1.32(m,1H),1.36–1.26(m,4H),1.27–1.13(m,4H),0.93–0.82(m,12H),0.68–0.57(m,3H),0.51(dq,J＝15.2,6.7Hz,3H).MS(m/z):397(M⁺+1)。

(5)化合物6d的合成

-78℃下，将DIBAL-H(52.5mL,52.5mmol,1.0M)缓慢滴加至化合物5d(5.2g，13.1mmol)的无水DCM(100mL)中。-78℃下搅拌2h后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应升温至室温，加入饱和NH₄Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。

(6)化合物7d的合成

-78℃下，氮气保护，将溴代戊酸甲酯三苯基膦盐(6.6g,14.4mmol)混悬于无水THF(100ml)中，然后将KHMDS(14.4mL，14.4mmol，1M)滴加至上述混悬液中，搅拌30min。将化合物6d的THF溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，将反应缓慢升至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，饱和NH₄Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物7d(85％，5.5g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.50(dd,J＝15.4,1.0Hz,1H),5.47–5.35(m,2H),5.34(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),4.26(ddd,J＝10.3,5.6,4.8Hz,1H),3.98(d,J＝5.5Hz,1H),3.79(td,J＝5.3,4.0Hz,1H),3.61(s,2H),3.19(s,1H),2.34(dt,J＝15.3,7.0Hz,1H),2.30–2.20(m,3H),2.15–2.05(m,2H),2.07–1.98(m,1H),1.97–1.87(m,1H),1.79–1.66(m,3H),1.69–1.58(m,1H),1.57–1.47(m,1H),1.39–1.27(m,5H),1.27–1.13(m,3H),0.93–0.82(m,12H),0.68–0.46(m,9H).MS(m/z):497(M⁺+1)。

(7)化合物8d的合成

将化合物7a(5.5g，11.1mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入NaCO₃水溶液(44.4mL，44.4mmol，1M)，室温下搅拌反应4h，调节pH到3左右，乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物8a(5.1g，95％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ5.50(dtt,J＝10.9,4.6,0.9Hz,1H),5.38–5.29(m,2H),5.26(dd,J＝15.4,0.7Hz,1H),4.27–4.19(m,1H),3.97(d,J＝5.5Hz,1H),3.79(td,J＝5.3,4.0Hz,1H),3.14(s,1H),2.46(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),2.34–2.23(m,3H),2.27–2.20(m,1H),2.14–1.97(m,3H),1.85–1.59(m,6H),1.46–1.33(m,1H),1.36–1.27(m,3H),1.25(s,2H),1.26–1.13(m,1H),0.93–0.82(m,12H),0.68–0.46(m,9H).MS(m/z):483(M⁺+1)。

(8)化合物9的合成

将化合物8d(5.1g，10.5mmol)溶于THF(30mL)中，将四丁基氟化铵的THF溶液(15.8mL，15.8mmol，1M)加到上述溶液中。室温下反应2h后，停止反应，浓缩，柱层析分离纯化得到化合物9(3.1g，85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.75(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.33(m,2H),3.65-3.57(m,2H),2.31(t,J＝5.2Hz,2H),2.14-1.98(m,6H),1.69-1.57(m,4H),1.41(t,J＝5.6Hz,2H),1.28-1.25(m,6H),1.07(s,3H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H).MS(m/z):369(M⁺+1)。

(9)化合物10的合成

实施例5

(1)化合物2的合成

0℃下，将分子筛(5.7g)、K₂CO₃(41g，300mmol)和NCS(4.4g，33mmol)混悬于DCM(60mL)中，依次将化合物1(5.7g，30mmol)的DCM溶液(20mL)和N-叔丁基苯亚磺酰胺(272mg，1.5mmol)的DCM溶液(20mL)加入到上述混悬液中。保持0℃搅拌2h，待反应完全后，加入水淬灭反应。通过硅藻土抽滤，滤液采用DCM萃取(50mL×2)，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，无需纯化，直接投入下一步反应。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.44(d,J＝6.2Hz,1H),4.82(dt,J＝5.1,4.2Hz,1H),3.94(qd,J＝5.6,4.6Hz,1H),3.61(d,J＝5.3Hz,1H),2.67(q,J＝5.9Hz,1H),2.65–2.50(m,3H),2.16(dt,J＝14.5,5.4Hz,1H),1.83–1.75(m,1H).

(2)化合物3的合成

-78℃，氮气保护下，将β-羰基磷酸二甲氧基庚酯(10g,90mmol)混悬于无水THF(50mL)中，将LiHMDS(90mL,90mmol，1M)的THF溶液滴加至上述溶液中。保持-78℃搅拌30min后，将化合物2的THF(20mL)溶液缓慢滴加至上述混悬液中。然后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，加入饱和NH₄Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(6.4g，80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.63(dd,J＝15.7,7.9Hz,1H),6.21(d,J＝15.6Hz,1H),4.96(s,1H),4.21-4.08(m,1H),2.83-2.71(m,2H),2.60-2.42(m,6H),2.05(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),1.59(p,J＝7.3Hz,2H),1.36-1.18(m,5H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ200.26,176.65,143.85,131.47,82.88,76.72,56.21,42.49,41.33,40.48,34.70,31.52,23.77,22.56,14.04.

(3)化合物4e的合成

将化合物3(4.8g，18mmol)溶于无水DMF(100mL)中，置于0℃下，将咪唑(3.7g，54mmol)和TBDPS-Cl(18mmol，9.1g)缓慢加入到上述溶液中，然后转至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4e(6.2g，90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66–7.57(m,4H),7.45–7.35(m,6H),7.17(dd,J＝16.0,7.1Hz,1H),5.81(dd,J＝16.1,1.1Hz,1H),4.69(dt,J＝5.1,4.4Hz,1H),3.89(td,J＝5.3,4.2Hz,1H),2.64–2.46(m,3H),2.41(dt,J＝14.1,7.1Hz,1H),2.32(dd,J＝16.1,5.1Hz,1H),2.13(dt,J＝14.5,5.1Hz,1H),2.10–1.99(m,2H),1.69–1.50(m,2H),1.42–1.34(m,1H),1.34(dddd,J＝9.7,5.8,3.3,1.8Hz,2H),1.33–1.22(m,1H),1.06(s,7H),0.94–0.85(m,3H).MS(m/z):505(M⁺+1)。

(4)化合物5e的合成

在氩气保护下，-40℃下，向化合物4e(6.2g,16mmol)的***溶液(100ml)滴加甲基氯化镁(4.8g,64mmol)，滴加完毕后，保持-40℃反应6h。待反应完全后，加入饱和NH₄Cl溶液(50ml)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相乙酸乙酯(100ml×2)萃取，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物5e(7.1g,85％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66–7.57(m,4H),7.45–7.35(m,6H),5.54(d,J＝15.4Hz,1H),5.46(dd,J＝15.5,6.7Hz,1H),4.68(dt,J＝5.0,4.3Hz,1H),3.88(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.05(s,1H),2.54(dd,J＝15.9,6.0Hz,1H),2.37(tdd,J＝6.2,5.4,0.7Hz,1H),2.31(dd,J＝16.1,5.1Hz,1H),2.23(ddd,J＝11.1,6.1,4.9Hz,1H),2.10(dt,J＝14.5,5.1Hz,1H),1.99(dt,J＝14.4,4.2Hz,2H),1.58–1.49(m,2H),1.46–1.23(m,6H),1.26–1.13(m,1H),1.06(s,7H),0.93–0.84(m,6H)..MS(m/z):521(M⁺+1)。

(5)化合物6e的合成

-78℃下，将DIBAL-H(54.6mL,54.6mmol,1.0M)缓慢滴加至化合物5e(7.1g，13.7mmol)的无水DCM(100mL)中。-78℃下搅拌2h后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后升温至室温，加入饱和NH₄Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。

(6)化合物7e的合成

-78℃下，氮气保护，将溴代戊酸甲酯三苯基膦盐(12.5g,27.4mmol)混悬于无水THF(150ml)中，然后将正丁基锂的正己烷溶液(27.4,27.4mmol，1M)滴加至到上述混悬液中，保持-78℃搅拌30min。将化合物6a的THF溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，将反应缓慢升至室温，搅拌反应5h。待反应完全后，饱和NH₄Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物7a(83％，7.1g)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66–7.57(m,4H),7.46–7.35(m,6H),5.51–5.39(m,2H),5.36(dtt,J＝10.7,5.3,0.8Hz,1H),5.24(dd,J＝15.4,1.0Hz,1H),4.28–4.20(m,1H),3.95(d,J＝5.5Hz,1H),3.85(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.61(s,2H),3.12(s,1H),2.34(dt,J＝15.2,7.0Hz,1H),2.30–2.17(m,4H),2.14–2.04(m,1H),2.04–1.89(m,2H),1.81(dt,J＝14.6,4.4Hz,1H),1.77–1.67(m,2H),1.69–1.58(m,1H),1.51(dt,J＝12.7,6.3Hz,1H),1.44–1.27(m,5H),1.27–1.18(m,3H),1.21–1.13(m,3H),1.06(s,6H),0.94–0.84(m,6H).MS(m/z):621(M⁺+1)。

(7)化合物8e的合成

将化合物7e(7.1g，11.5mmol)溶于THF(100mL)中，加入LiOH水溶液(34.4mL，34.4mmol，1M)，室温下搅拌反应2h，调节pH到3左右，乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物8e(6.6g，95％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66–7.57(m,4H),7.46–7.35(m,6H),5.56(dd,J＝15.5,1.0Hz,1H),5.48–5.40(m,1H),5.41–5.32(m,1H),5.27(dd,J＝15.5,7.1Hz,1H),4.66(s,1H),4.12–4.03(m,1H),3.94(d,J＝5.5Hz,1H),3.85(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),2.51–2.40(m,2H),2.29(dt,J＝15.2,7.0Hz,1H),2.24–2.13(m,3H),2.10–1.99(m,2H),1.85–1.64(m,7H),1.55(dt,J＝13.3,6.2Hz,1H),1.45–1.24(m,4H),1.25(s,3H),1.26–1.14(m,1H),1.06(s,9H),0.94–0.84(m,3H).MS(m/z):607(M⁺+1)。

(8)化合物9的合成

将化合物8e(6.6g，10.9mmol)溶于DMF(30mL)中，将四丁基氟化铵的THF溶液(32.8mL，32.8mmol，1M)加到上述溶液中。室温下反应5h后，停止反应，浓缩，柱层析分离纯化得到化合物9(3.4g，84％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.75(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.33(m,2H),3.65-3.57(m,2H),2.31(t,J＝5.2Hz,2H),2.14-1.98(m,6H),1.69-1.57(m,4H),1.41(t,J＝5.6Hz,2H),1.28-1.25(m,6H),1.07(s,3H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H).MS(m/z):369(M⁺+1)。

(9)化合物10的合成

实施例6

(1)化合物2的合成

室温下，氮气保护下，将化合物1(5.7g，30mmol)和DCC(18.6g，90mmol)溶于无水DMSO(100mL)中，然后向上述溶液中加入二氯乙酸(1.2mL，15mmol)，搅拌1.5h。待反应完全后，加水淬灭反应，DCM萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩直接投入下一步反应。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.44(d,J＝6.2Hz,1H),4.82(dt,J＝5.1,4.2Hz,1H),3.94(qd,J＝5.6,4.6Hz,1H),3.61(d,J＝5.3Hz,1H),2.67(q,J＝5.9Hz,1H),2.65–2.50(m,3H),2.16(dt,J＝14.5,5.4Hz,1H),1.83–1.75(m,1H).

(2)化合物3的合成

0℃，氮气保护下，将β-羰基磷酸二甲氧基庚酯(10g,45mmol)混悬于THF(50mL)中，将氯化锂(3.9g，90mmol)加入到上述混悬液中。保持0℃搅拌1h后，将化合物2的THF(20mL)溶液滴加至上述混悬液中。然后，将反应转移至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，加入饱和NH₄Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(6.4g，80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.63(dd,J＝15.7,7.9Hz,1H),6.21(d,J＝15.6Hz,1H),4.96(s,1H),4.21-4.08(m,1H),2.83-2.71(m,2H),2.60-2.42(m,6H),2.05(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),1.59(p,J＝7.3Hz,2H),1.36-1.18(m,5H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).MS(m/z):267(M⁺+1)。

(3)化合物4f的合成

室温下，将化合物3(4.8g，18mmol)溶于DCM(50mL)中，将DIPEA(7g，54mmol)和MOMCl(3mL，36mmol)依次加入到上述溶液中，室温下搅拌反应10h。待反应完全后，加饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4f(5.0g，89％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.82(dd,J＝16.1,7.1Hz,1H),6.09(dd,J＝16.1,1.1Hz,1H),4.88(dt,J＝5.1,4.3Hz,1H),4.43(d,J＝2.9Hz,1H),4.32(d,J＝2.9Hz,1H),3.79(td,J＝5.3,4.2Hz,1H),3.35(s,2H),2.81(dddd,J＝7.1,6.2,5.4,1.0Hz,1H),2.70–2.55(m,2H),2.56–2.41(m,3H),2.28(dt,J＝14.4,5.1Hz,1H),1.89(dt,J＝14.4,4.0Hz,1H),1.68–1.51(m,3H),1.41–1.31(m,3H),1.35–1.23(m,1H),0.95–0.85(m,3H).MS(m/z):311(M⁺+1)。

(4)化合物5f的合成

在氩气保护下，-50℃下，向化合物4a(5.0g,16mmol)的THF溶液(100ml)滴加甲基氯化镁(3.6g,48mmol)，滴加完毕后，保持-50℃反应6h，饱和NH₄Cl溶液(50ml)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相乙酸乙酯(100ml×2)萃取，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水NaSO₄干燥，浓缩得化合物5f(4.2g,81％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.54(dd,J＝15.4,0.7Hz,1H),5.45(dd,J＝15.4,6.8Hz,1H),4.87(dt,J＝5.2,4.3Hz,1H),4.56(d,J＝3.1Hz,1H),4.30(d,J＝3.1Hz,1H),3.89(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.56(s,1H),3.35(s,3H),2.58(dd,J＝15.9,5.1Hz,1H),2.52–2.40(m,2H),2.31–2.21(m,2H),1.89(dt,J＝14.4,4.1Hz,2H),1.57–1.47(m,2H),1.47–1.15(m,9H),0.91–0.81(m,2H)..MS(m/z):327(M⁺+1)。

(5)化合物6f的合成

-78℃下，将DIBAL-H(38.6mL,38.6mmol,1.0M)缓慢滴加至化合物5f(4.2g，12.9mmol)的无水DCM(100mL)中。-78℃下搅拌2h后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后升温至室温，加入饱和NH₄Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。

(6)化合物7f的合成

-78℃下，氮气保护，将溴代戊酸甲酯三苯基膦盐(17.6g,38.7mmol)混悬于无水THF(200ml)中，然后将氯化锂(2.0g,46.4mmol)缓慢加入到上述混悬液中，搅拌30min。将化合物6f的THF溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应5h。待反应完全后，饱和NH₄Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物7f(81％，4.5g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.51–5.33(m,4H),4.54(d,J＝3.1Hz,1H),4.27(d,J＝3.1Hz,1H),4.18(qd,J＝5.4,4.8Hz,1H),3.96(d,J＝5.5Hz,1H),3.87(td,J＝5.3,4.2Hz,1H),3.66(s,2H),3.45(s,1H),3.36(s,2H),2.47–2.32(m,2H),2.34–2.22(m,2H),2.15–2.03(m,2H),2.07–1.88(m,2H),1.82(dt,J＝14.6,4.4Hz,1H),1.77–1.64(m,1H),1.67–1.55(m,2H),1.52(dt,J＝13.6,6.1Hz,1H),1.44–1.34(m,1H),1.37–1.24(m,6H),1.27–1.14(m,2H),0.92–0.82(m,6H).MS(m/z):427(M⁺+1)。

(7)化合物8f的合成

将化合物7f(4.5g，10.6mmol)溶于THF(100mL)中，加入LiOH水溶液(21.2mL，21.2mmol，1M)，室温下搅拌反应2h，调节pH到3左右，乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物8f(4.2g，95％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ5.64(dd,J＝15.4,1.0Hz,1H),5.49–5.38(m,2H),5.34(dd,J＝15.5,7.1Hz,1H),4.40(d,J＝3.1Hz,1H),4.32(d,J＝2.9Hz,1H),4.22(ddd,J＝10.3,5.4,4.8Hz,1H),3.94(d,J＝5.3Hz,1H),3.69(td,J＝5.3,4.0Hz,1H),3.35(d,J＝6.4Hz,4H),2.37–2.09(m,6H),2.10–1.98(m,2H),1.82–1.70(m,2H),1.71–1.59(m,2H),1.60–1.49(m,1H),1.49–1.40(m,1H),1.39–1.26(m,7H),1.26(s,3H),0.92–0.82(m,3H).MS(m/z):413(M⁺+1)。

(8)化合物9的合成

将化合物8f(4.2g，10mmol)溶于异丙醇(30mL)中，加入3mL浓盐酸，升温至55℃反应10h。待反应完成后，停止反应，加入饱和NaHCO₃溶液(10mL)和乙酸乙酯(50mL)静置分层，水相乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水NaSO4干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化得到化合物9(3.1g，85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.75(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.33(m,2H),3.65-3.57(m,2H),2.31(t,J＝5.2Hz,2H),2.14-1.98(m,6H),1.69-1.57(m,4H),1.41(t,J＝5.6Hz,2H),1.28-1.25(m,6H),1.07(s,3H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H).MS(m/z):369(M⁺+1)。

(9)化合物10的合成

实施例7

(1)化合物2的合成

将化合物1(5.7g，30mmol)溶于DCM(100mL)中，缓慢分批加入活性MnO₂(13g，150mmol)缓慢加到上述溶液中。随后，每2小时加入2g的氧化剂，共加了3次。搅拌反应8h后停止反应，过滤，滤液浓缩，直接投入下一步反应。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.44(d,J＝6.2Hz,1H),4.82(dt,J＝5.1,4.2Hz,1H),3.94(qd,J＝5.6,4.6Hz,1H),3.61(d,J＝5.3Hz,1H),2.67(q,J＝5.9Hz,1H),2.65–2.50(m,3H),2.16(dt,J＝14.5,5.4Hz,1H),1.83–1.75(m,1H).

(2)化合物3的合成

-78℃，氮气保护下，将β-羰基磷酸二甲氧基庚酯(10g,45mmol)混悬于无水THF(50mL)中，将NaHMDS的THF溶液(45mL，45mmol，1M)滴加至上述混悬液中。保持-78℃搅拌30min后，将化合物2的THF(20mL)溶液缓慢滴加至上述混悬液中。然后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，加入饱和NH₄Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(6.4g，80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.63(dd,J＝15.7,7.9Hz,1H),6.21(d,J＝15.6Hz,1H),4.96(s,1H),4.21-4.08(m,1H),2.83-2.71(m,2H),2.60-2.42(m,6H),2.05(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),1.59(p,J＝7.3Hz,2H),1.36-1.18(m,5H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).MS(m/z):267(M⁺+1)。

(3)化合物4g的合成

室温下，将化合物3(4.8g，18mmol)溶于DCM(100mL)中，将TEA(7.5mL，54mmol)和1-氯乙基乙基醚(3.1mL，27mmol)加入到上述溶液中，室温下搅拌反应6h。待反应完全后，加入饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4g(5.5g，90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.87(dd,J＝16.1,7.1Hz,1H),6.09(dd,J＝16.1,1.0Hz,1H),4.93–4.83(m,2H),3.84(td,J＝5.3,4.2Hz,1H),3.54–3.39(m,2H),2.82(dddd,J＝7.1,6.3,5.4,1.0Hz,1H),2.70(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.61–2.40(m,4H),2.31(dt,J＝14.4,5.1Hz,1H),1.92(dt,J＝14.6,4.2Hz,1H),1.67–1.50(m,2H),1.41–1.30(m,4H),1.30(d,J＝5.5Hz,3H),1.20(t,J＝6.9Hz,3H),0.95–0.85(m,3H).MS(m/z):339(M⁺+1)。

(4)化合物5g的合成

在氮气保护下，-50℃下，向化合物4g(6.2g,16mmol)的THF溶液(100ml)滴加甲基溴化镁(2.9g,24.5mmol)，滴加完毕后，保持在-50℃反应6h，饱和NH₄Cl溶液(50ml)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相乙酸乙酯(100ml×2)萃取，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物5g(4.9g,87％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.68–5.61(m,1H),5.46(dd,J＝15.5,7.1Hz,1H),4.95(q,J＝5.6Hz,1H),4.90–4.83(m,1H),3.85(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.58–3.48(m,2H),3.42(dq,J＝10.3,6.9Hz,2H),2.53–2.44(m,3H),2.35–2.23(m,2H),1.87(dt,J＝14.5,4.2Hz,1H),1.69–1.60(m,1H),1.60–1.51(m,1H),1.38–1.15(m,14H),0.91–0.82(m,3H).MS(m/z):355(M⁺+1)。

(5)化合物6g的合成

-78℃下，将DIBAL-H(55.3mL,55.3mmol,1.0M)缓慢滴加至化合物5g(4.9g，13.8mmol)的无水DCM(100mL)中。保持-78℃搅拌2h后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后升温至室温，加入饱和NH₄Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。

(6)化合物7g的合成

-78℃下，氮气保护，将溴代戊酸甲酯三苯基膦盐(12.6g,27.6mmol)混悬于无水THF(100ml)中，然后将NaHMDS(27.6mL，27.6mmol，1M)滴加至上述混悬液中，保持-78℃搅拌30min。将化合物6g的THF溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，饱和NH₄Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物7g(5.4g，86％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.54(dd,J＝15.4,0.9Hz,1H),5.51–5.45(m,1H),5.45–5.35(m,2H),4.94(q,J＝5.7Hz,1H),4.22(qd,J＝5.4,4.8Hz,1H),3.93(d,J＝5.5Hz,1H),3.75(td,J＝5.3,4.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.53–3.41(m,3H),2.44(dddd,J＝7.1,6.4,5.5,0.9Hz,1H),2.37(dt,J＝15.2,7.0Hz,1H),2.34–2.24(m,2H),2.17(dt,J＝14.4,5.3Hz,1H),2.11–2.00(m,2H),2.00–1.91(m,1H),1.80(dt,J＝14.4,4.4Hz,1H),1.77–1.68(m,1H),1.68–1.58(m,2H),1.52–1.43(m,1H),1.43–1.15(m,16H),0.92–0.83(m,3H).MS(m/z):455(M⁺+1)。

(7)化合物8g的合成

将化合物7g(5.4g，11.9mmol)溶于THF(100mL)中，加入LiOH水溶液(20.6mL，20.6mmol，1M)，室温下搅拌反应2h，调节pH到3左右，乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物8g(4.9g，95％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ5.55–5.47(m,1H),5.48–5.39(m,2H),5.20(dd,J＝15.4,1.0Hz,1H),4.95(q,J＝5.7Hz,1H),4.16–4.08(m,1H),3.93(d,J＝5.3Hz,1H),3.83(td,J＝5.3,4.0Hz,1H),3.52(q,J＝6.9Hz,2H),3.46(s,1H),2.44–2.22(m,3H),2.23–2.02(m,5H),1.87–1.76(m,2H),1.78–1.67(m,1H),1.70–1.60(m,1H),1.60–1.49(m,1H),1.49–1.41(m,1H),1.44–1.15(m,16H),0.91–0.83(m,3H).MS(m/z):441(M⁺+1)。

(8)化合物9的合成

将化合物8a(4.9g，11.3mmol)溶于异丙醇(30mL)中，加入3mL浓盐酸，升温至55℃反应10h。待反应完成后，停止反应，加入饱和NaHCO₃溶液(10mL)和乙酸乙酯(50mL)静置分层，水相乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水NaSO4干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化得到化合物9(3.5g，85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.75(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.33(m,2H),3.65-3.57(m,2H),2.31(t,J＝5.2Hz,2H),2.14-1.98(m,6H),1.69-1.57(m,4H),1.41(t,J＝5.6Hz,2H),1.28-1.25(m,6H),1.07(s,3H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H).MS(m/z):369(M⁺+1)。

(9)化合物10的合成

实施例8

(1)化合物2的合成

室温下，将化合物1(5.7g，30mmol)溶于DCM(100mL)中，然后向上述溶液中加入的分子筛(30g)。然后，将PCC(16.2g，75mmol)分批次加入到上述溶液中，反应保持室温条件下，搅拌反应8h。待反应完全后，向上述反应液中缓慢加入***(200mL)，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离纯化得到化合物2(3.8g，75％)。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.44(d,J＝6.2Hz,1H),4.82(dt,J＝5.1,4.2Hz,1H),3.94(qd,J＝5.6,4.6Hz,1H),3.61(d,J＝5.3Hz,1H),2.67(q,J＝5.9Hz,1H),2.65–2.50(m,3H),2.16(dt,J＝14.5,5.4Hz,1H),1.83–1.75(m,1H).

(2)化合物3的合成

-78℃，氮气保护下，将β-羰基磷酸二甲氧基庚酯(13.3g,60mmol)混悬于无水THF(50mL)中，将NaHMDS的THF溶液(60mL，60mmol，1M)滴加至上述混悬液中。保持-78℃搅拌30min后，将化合物2的THF(20mL)溶液缓慢滴加至上述混悬液中。然后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，加入饱和NH₄Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(6.4g，80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.63(dd,J＝15.7,7.9Hz,1H),6.21(d,J＝15.6Hz,1H),4.96(s,1H),4.21-4.08(m,1H),2.83-2.71(m,2H),2.60-2.42(m,6H),2.05(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),1.59(p,J＝7.3Hz,2H),1.36-1.18(m,5H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).MS(m/z):267(M⁺+1)。

(3)化合物4a的合成

将化合物3(4.8g，18mmol)溶于无水DMF(100mL)中，置于0℃下，将咪唑(3.7g，54mmol)和TBSOTf(22mmol，5.8g)缓慢加入到上述溶液中，然后转至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4a(6.2g，90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.85(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),6.11(d,J＝15.6Hz,1H),4.28(m,1H),3.65(m,1H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.21-2.31(m,2H),2.10-2.08(m,2H),1.93(m,1H),1.85(m,1H),1.36-1.27(m,6H),0.99(s,9H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H),0.18(s,6H)ppm.MS(m/z):381(M⁺+1)。

(4)化合物5a的合成

在氩气保护下，-50℃下，向化合物4a(6.2g,16mmol)的THF溶液(100ml)中滴加甲基溴化镁(2.9g,24.5mmol)，滴加完毕后，保持-50℃反应6h，饱和NH₄Cl溶液(50ml)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相乙酸乙酯(100ml×2)萃取，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物5a(5.1g,81％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.79(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.23(m,1H),3.62(m,1H),2.37-2.15(m,2H),2.10-2.08(m,2H),1.93(m,1H),1.83(m,1H),1.46(t,J＝5.6Hz,2H),1.29-1.26(m,6H),1.16(s,3H),0.98(s,9H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H),0.20(s,6H)ppm.MS(m/z):397(M⁺+1)。

(5)化合物6a的合成

-78℃下，将DIBAL-H(51.6mL,51.6mmol,1.0M)缓慢滴加至化合物5a(5.1g，12.9mmol)的无水DCM(100mL)中。-78℃下搅拌2h后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后升温至室温，加入饱和NH₄Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。

(6)化合物7a的合成

0℃下，氮气保护，将溴代戊酸甲酯三苯基膦盐(6.65g,15.0mmol)混悬于无水THF(100ml)中，然后将叔丁醇钾(3.36g,30mmol)分批加入到上述混悬液中，搅拌40min。将化合物6a的THF溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物7a(80％，5.1g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.78(dd,J＝15.6Hz,J＝3.0Hz,1H),5.75(d,J＝15.6Hz,1H),5.35(m,2H),3.62-3.52(m,5H),2.33(t,J＝5.2Hz,2H),2.16-2.00(m,6H),1.76-1.58(m,4H),1.46(t,J＝5.6Hz,2H),1.29-1.26(m,6H),1.17(s,3H),0.98(s,9H),0.88(t,J＝5.7Hz,3H),0.21(s,6H).MS(m/z):497(M⁺+1)。

(7)化合物8a的合成

(8)化合物9的合成

(9)化合物10的合成

实施例9

(1)化合物2的合成

室温下，氮气保护，将NCS(8.0g，60mmol)溶于无水DCM(100mL)中，然后向上述溶液中滴加二甲硫醚(4.4mL，60mmol)。该混合溶液保持室温下搅拌20h。然后，将化合物1(5.7g，30mmol)溶于无水DCM(50mL)中，缓慢滴加至上述溶液中，搅拌1h后，将三乙胺(8.4mL，60mmol)滴加到反应液中，在搅拌1h。待反应完全后，停止反应，加水淬灭反应，DCM萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化制得化合物2(3.8g，75％)。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.44(d,J＝6.2Hz,1H),4.82(dt,J＝5.1,4.2Hz,1H),3.94(qd,J＝5.6,4.6Hz,1H),3.61(d,J＝5.3Hz,1H),2.67(q,J＝5.9Hz,1H),2.65–2.50(m,3H),2.16(dt,J＝14.5,5.4Hz,1H),1.83–1.75(m,1H).

(2)化合物3的合成

0℃，氮气保护下，将β-羰基磷酸二甲氧基庚酯(7.3g,33mmol)混悬于无水THF(50mL)，将NaH(1.3g,33mmol)加至上述混悬液中。保持0℃搅拌30min后，将化合物2的THF(20mL)溶液滴加至上述混悬液中。然后，将反应转移至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(6.4g，80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.63(dd,J＝15.7,7.9Hz,1H),6.21(d,J＝15.6Hz,1H),4.96(s,1H),4.21-4.08(m,1H),2.83-2.71(m,2H),2.60-2.42(m,6H),2.05(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),1.59(p,J＝7.3Hz,2H),1.36-1.18(m,5H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ200.26,176.65,143.85,131.47,82.88,76.72,56.21,42.49,41.33,40.48,34.70,31.52,23.77,22.56,14.04.

(3)化合物4a的合成

将化合物3(4.8g，18mmol)溶于无水DMF(100mL)中，置于0℃下，将DIPEA(3.7g，72mmol)和TIPS-OTf(54mmol，16.5g)缓慢加入到上述溶液中，然后转至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4b(6.8g，90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.88(dd,J＝16.1,7.1Hz,1H),6.09(dd,J＝16.1,1.0Hz,1H),4.68–4.61(m,1H),3.83(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),2.71(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.56–2.43(m,2H),2.40–2.32(m,1H),2.29(dd,J＝16.0,5.1Hz,1H),2.18(ddd,J＝11.1,6.0,4.8Hz,1H),2.06(dt,J＝14.6,5.1Hz,1H),1.98(dt,J＝14.6,4.2Hz,1H),1.71–1.59(m,1H),1.53(dp,J＝13.1,7.0Hz,1H),1.40–1.31(m,2H),1.35–1.29(m,1H),1.33–1.22(m,1H),1.17–1.00(m,21H),0.94–0.84(m,3H).MS(m/z):423(M⁺+1)。

(4)化合物5b的合成

在氩气保护下，-50℃下，向化合物4b(6.2g,16mmol)的THF(100ml)溶液，滴加甲基溴化镁(2.9g,24.5mmol)，滴加完毕后，保持-50℃反应6h，饱和NH₄Cl溶液(50ml)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相乙酸乙酯(100ml×2)萃取，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物5b(6.1g,87％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.51(dd,J＝15.4,0.9Hz,1H),5.38(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),4.90–4.84(m,1H),3.82(td,J＝5.3,4.2Hz,1H),3.10(s,1H),2.52–2.42(m,2H),2.42–2.34(m,1H),2.27(dt,J＝14.5,5.2Hz,1H),2.11(dddd,J＝7.1,6.2,5.5,0.9Hz,1H),1.94(dt,J＝14.5,4.2Hz,1H),1.58–1.49(m,1H),1.45–1.35(m,1H),1.38–1.26(m,5H),1.27–1.16(m,4H),1.19–1.05(m,12H),1.02(d,J＝5.5Hz,9H),0.93–0.84(m,3H)..MS(m/z):439(M⁺+1)。

(5)化合物6b的合成

-78℃下，将DIBAL-H(55.7mL,55.7mmol,1.0M)缓慢滴加至化合物5b(6.1g，13.9mmol)的无水DCM(100mL)中。保持-78℃下搅拌2h后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后升温至室温，加入饱和NH₄Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。

(6)化合物7b的合成

0℃下，氮气保护，将溴代戊酸甲酯三苯基膦盐(9.5g,20.9mmol)混悬于无水THF(100ml)中，然后将叔丁醇钾(3.1g,27.8mmol)分批加入到上述混悬液中，搅拌40min。将化合物6b的THF溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物7b(6.2g，83％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.52(dd,J＝15.5,1.0Hz,1H),5.47–5.38(m,2H),5.32(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),4.12–4.03(m,1H),3.95(d,J＝5.5Hz,1H),3.80(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.61(s,2H),3.19(s,1H),2.39–2.20(m,4H),2.15–2.00(m,2H),2.01–1.88(m,2H),1.84(dt,J＝14.8,4.6Hz,1H),1.72(dq,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.69–1.57(m,2H),1.56–1.47(m,1H),1.33-1.30(m,7H),1.29–1.16(m,4H),1.20–0.98(m,21H),0.93–0.86(m,3H).MS(m/z):539(M⁺+1)。

(7)化合物8b的合成

将化合物7b(6.2g，11.5mmol)溶于THF(100mL)中，加入LiOH水溶液(20.6mL，1M)，室温下搅拌反应2h，调节pH到3左右，乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物8b(5.7g，95％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.74(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),5.48–5.37(m,2H),5.29(dd,J＝15.4,0.9Hz,1H),3.98–3.90(m,2H),3.88(td,J＝5.3,4.1Hz,1H),3.67(s,1H),2.46(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),2.35–2.29(m,1H),2.33–2.22(m,2H),2.26–2.17(m,1H),2.10–2.00(m,1H),2.00–1.87(m,2H),1.82(dt,J＝14.5,4.4Hz,1H),1.80–1.65(m,2H),1.68–1.57(m,1H),1.53–1.45(m,1H),1.44–1.26(m,4H),1.33(s,3H),1.25(s,2H),1.26–1.16(m,1H),1.18–0.98(m,22H),0.93–0.85(m,3H).MS(m/z):525(M⁺+1)。

(8)化合物9的合成

将化合物8b(5.7g，11mmol)溶于THF(30mL)中，将四丁基氟化铵的THF溶液(22mL，22mmol，1M)加到上述溶液中。室温下反应2h后，停止反应，浓缩，柱层析分离纯化得到化合物9(3.8g，85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.75(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.33(m,2H),3.65-3.57(m,2H),2.31(t,J＝5.2Hz,2H),2.14-1.98(m,6H),1.69-1.57(m,4H),1.41(t,J＝5.6Hz,2H),1.28-1.25(m,6H),1.07(s,3H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H).MS(m/z):369(M⁺+1)。

(9)化合物10的合成

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