一种伊洛前列素的制备方法
阅读说明：本技术 一种伊洛前列素的制备方法 (Preparation method of iloprost ) 是由 陈寅波 张晓煜 李亮 杨玉雷 于 2020-05-16 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物合成领域,涉及一种伊洛前列素的制备方法,具体而言,以式Ⅱ化合物为原料,经过Wittig反应和戊酸侧链拼接得到式Ⅲ化合物,E型/Z型约2:1,通过液相分离得到单一的E型,通过戴斯马丁氧化生成醛即式Ⅳ化合物,再通过Wittig-Hornor反应和炔基侧链式Ⅷ化合物拼接得到式Ⅴ化合物,手性还原得到式Ⅵ化合物,最后脱去羟基保护基得到伊洛前列素。相对于其它路线反应步骤少、工艺简便易控、总收率高、易于工业化生产等优点。(The invention belongs to the field of medicine synthesis, and relates to a preparation method of iloprost, which specifically comprises the steps of taking a compound shown in a formula II as a raw material, obtaining a compound shown in a formula III through Wittig reaction and valeric acid side chain splicing, obtaining a single E type through liquid phase separation, generating aldehyde through dessimutane oxidation, namely a compound shown in a formula IV, obtaining a compound shown in a formula V through Wittig-Hornor reaction and alkynyl side chain compound shown in a formula VIII, obtaining a compound shown in a formula VI through chiral reduction, and finally removing a hydroxyl protecting group to obtain iloprost. Compared with other routes, the method has the advantages of few reaction steps, simple and easily-controlled process, high total yield, easy industrial production and the like.)
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种伊洛前列素的制备方法。
背景技术
伊洛前列素(Iloprost)，由拜耳公司研究开发，商品名为Ventavis(万他维)，于2004年12月29日获美国FDA批准，用于治疗肺动脉高压症(PAH)，2006年经国家食药监局批准在国内上市，是目前获批用于治疗肺动脉高压的四种进口靶向药物之一。伊洛前列素化学名为5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-双环[3.3.0]辛-3-亚基}-戊酸，分子式为C22H32O4，结构式如下：
有关伊洛前列素的合成文献报道较多，基本上都是20步以上的全合成路线，比如Gais H J等在Chemistry-A European Journal,2006,12(21):5610-5617中，先以拆分混旋体的方法制得手性双环母核，再分两段接入手性炔基侧链，最后接入戊酸侧链，制得伊洛前列素。
比如Guido J.Kramp等在J.AM.CHEM.SOC.2005,127,17910-17920中，先以手性诱导的方法制得手性双环母核，一步接入手性炔基侧链，最后分两段接入戊酸侧链，制得伊洛前列素。这条路线提供了一种构建戊酸侧链时形成E式双键的方法，但反应条件苛刻，需-62℃反应六天。
以上两类合成方法多为直线型合成路线，有着步骤长、总收率低、操作复杂、反应条件苛刻并需要使用昂贵试剂等缺点，并且两个侧链分段连接虽能增加所需E型双键的比例，但条件苛刻，且更加增加了合成路线的长度，收率进一步降低。
而在专利WO2011003058、US2009325976中，这两个侧链是在制得手性母环后，分别经一步反应引入，但在引入戊酸侧链得到E型/Z型约2:1的混合物，这对于经很多步反应才制得的手性母环造成了很大的浪费。
因此，对伊洛前列素的合成进行工艺研究，优化合成路线和工艺操作，减少步骤、提高收率，提高纯度对伊洛前列素的工业化生产具有十分重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种伊洛前列素的制备方法，包括如下步骤：
A、式Ⅱ化合物与式Ⅶ化合物在碱和溶剂存在下反应，得式Ⅲ化合物，
B、在溶剂和碱存在下，式Ⅲ化合物与Dess-Martin试剂发生Dess-Martin氧化反应，得式Ⅳ化合物，
C、式Ⅳ化合物与式Ⅷ化合物在碱存在下发生Wittig-Horner反应，得式Ⅴ化合物，
D、式Ⅴ化合物在还原剂和溶剂存在下发生还原反应，得式Ⅵ化合物，
E、式Ⅵ化合物在酸性条件下，脱掉羟基上的保护基，得式Ⅰ化合物
其中R为三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚、三异丙基硅醚中的一种。
在一些实施方案中，步骤A中的碱为KHMDS、LiHMDS、NaHMDS中的一种；在一些实施方案中，步骤A中的碱为KHMDS。在一些实施方案中，步骤A中的反应温度为5～40℃。
在一些实施方案中，步骤B中的反应温度为-5～15℃；在一些实施方案中，步骤B中的反应温度为0～10℃。在一些实施方案中，步骤B中的碱性试剂选自碳酸氢钠、吡啶中的一种。在一些实施方案中，步骤B中的反应溶剂为氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、二氯甲烷中的一种；在一些实施方案中，步骤B中的反应溶剂为二氯甲烷。
在一些实施方案中，步骤C中的碱性试剂选自钠氢、正丁基锂，叔丁醇钾、叔丁醇钠、KHMDS、NaHMDS中的一种；在一些实施方案中，步骤C中的碱性试剂为叔丁醇钾或叔丁醇钠。
在一些实施方案中，步骤D中的还原剂选自硼烷/R-(+)-Me-CBS、硼氢化钠/二乙基甲氧基硼烷中的一种。在一些实施方案中，步骤D中的还原剂为硼烷/R-(+)-Me-CBS。在一些实施方案中，步骤D中的反应温度为-5～30℃。
在一些实施方案中，步骤E中的酸性试剂选自对甲苯磺酸、稀盐酸中的一种。在一些实施方案中，步骤E中的酸性试剂为对甲苯磺酸。在一些实施方案中，步骤E中的反应温度为10～50℃。
另一方面，本发明提供了结构式如下的化合物：
另一方面，式Ⅲ-1，式Ⅳ-1，式Ⅴ-1化合物在制备伊洛前列素中的用途。
本发明提供了一种伊洛前列素的新合成路线，具有反应步骤少、工艺简便易控、总收率高、反应条件温和、易于工业化生产等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不限制本申请的保护范围。
实施例1式Ⅲ-1化合物的合成
在氮气保护下，将式Ⅶ化合物(31.2g，70.4mmol)加入到170ml无水四氢呋喃中，室温下滴加1M KHMDS/THF溶液(105.6ml，105.6mmol)，搅拌30min。滴加溶于无水四氢呋喃的式Ⅱ-1化合物(5.0g，17.6mmol)，搅拌24h。向反应液中加入水(50ml)淬灭反应，滴加0.5N稀盐酸调pH至6～7。分液，水相用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，依次用水(50ml×3)、饱和食盐水(50ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将滤液蒸干后过柱纯化得到淡黄色油状物(3.9g)。通过制备液相拆分得到标题化合物Ⅲ-1，即E型的非对映异构体，32.6g，收率45％。
MS:391.5[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),5.17(t,J＝7.2Hz,1H),4.36(s,1H),3.86–3.73(m,1H),3.51–3.34(m,2H),2.40–2.33(m,1H),2.27–1.89(m,10H),1.58–1.48(m,2H),1.37–1.28(m,1H),1.15–1.04(m,1H),0.86(s,9H),0.02(d,J＝3.0Hz,6H).
实施例2式Ⅳ-1化合物的合成
氮气保护下，将式Ⅲ-1化合物(2.0g，5.4mmol)溶于200ml无水二氯甲烷中，降温至0℃，加入戴斯马丁氧化剂(11.5g，27mmol)和碳酸氢钠(6.8g，86.4mmol)，搅拌30min，升温至10℃，反应12h。向体系中加入水(10ml)淬灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至6～7，分液，水层用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥，用硅藻土过滤，将滤液蒸干后得到的粗品无色油状物(2g)，直接投入下一步反应。
实施例3式Ⅴ-1化合物的合成
在氮气保护下，将叔丁醇钾(3.7g，32.8mmol)加入至75ml无水四氢呋喃中，室温下滴加溶于63ml无水四氢呋喃的式Ⅷ化合物(6.34g，27.3mmol)，升温至45℃搅拌30min。将反应体系降至室温，滴加溶于36ml无水四氢呋喃的式Ⅳ-1化合物(2g，5.5mol)，室温下搅拌2h。向体系中加入水(50ml)淬灭反应，用0.5N稀盐酸调pH至6～7。分液，水相用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液(20ml×3)、水(20ml×3)、饱和食盐水(20ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，过柱纯化得到淡黄色油状物(1.4g)，两步收率54％。
MS:495.1[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),6.85–6.71(m,1H),6.19(dd,J＝15.7,6.0Hz,1H),5.23(t,J＝7.0Hz,1H),3.97–3.84(m,1H),3.04–2.89(m,1H),2.47–1.91(m,14H),1.74–1.66(m,3H),1.59–1.49(m,2H),1.19–1.09(m,1H),1.10–0.97(m,3H),0.80(s,9H),-0.03(d,J＝9.1Hz,6H).
实施例4式Ⅵ-1化合物的合成
在氮气保护下，将2.0M硼烷二甲硫醚/THF溶液(2.8ml，5.50mmol)溶于66ml无水二氯甲烷中，将反应体系降温至-5℃，再加入1.0M R-(+)-Me-CBS/甲苯溶液(5.50ml，5.50mmol)，搅拌15min。滴加溶于28ml无水二氯甲烷的式Ⅴ-1化合物(1.3g，2.75mmol)，升温至10℃，搅拌15min。在反应液中加10ml水淬灭，分液，水层用DCM(10ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(10ml×3)与饱和食盐水(10ml)洗涤有机相后，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液蒸干后过柱纯化得到无色油状物(1.03g)。收率67％。
MS:497.2[M+Na]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ5.51–5.45(m,1H),5.40–5.35(m,1H),5.21(t,J＝7.0Hz,1H),4.64(s,1H),3.92–3.75(m,1H),3.75–3.70(m,1H),2.47–2.40(m,1H),2.33–2.26(m,1H),2.23–1.86(m,10H),1.79–1.74(m,1H),1.73(s,3H),1.58–1.55(m,1H),1.55–1.51(m,3H),1.13–1.06(m,1H),0.87(t,J＝6.4Hz,3H),0.83(s,9H),0.01–-0.02(m,6H).
实施例5式Ⅰ化合物伊洛前列素的合成
将式Ⅵ-1化合物(1.03g，2.2mmol)溶于65ml丙酮和15ml水中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.42g，2.2mmol)，30℃搅拌12h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，减压浓缩蒸去丙酮。残留的水相用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(10ml×3)与饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液蒸干后过柱纯化得到淡黄色油状物0.40g，为伊洛前列素，收率92％。
MS:383.1[M+Na]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),5.54–5.41(m,1H),5.39–5.28(m,1H),5.20(t,J＝7.0Hz,1H),4.67–4.56(m,1H),4.53(s,1H),3.90–3.70(m,1H),3.55(s,1H),2.47–2.39(m,1H),2.30–2.24(m,1H),2.24–2.21(m,1H),2.21–2.17(m,2H),2.17–2.11(m,1H),2.11–2.09(m,1H),2.09–1.99(m,2H),1.99–1.97(m,1H),1.97–1.95(m,1H),1.95–1.93(m,1H),1.92–1.86(m,1H),1.73(s,3H),1.72–1.64(m,1H),1.59–1.55(m,1H),1.56–1.52(m,2H),1.12–1.02(m,1H),0.87(dd,J＝12.6,6.8 Hz,3H)。
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