阅读说明：本技术 一种度洛西汀中间体的制备方法 (Preparation method of duloxetine intermediate ) 是由 黄振昇 蒋争国 曹本文 赖英杰 于 2020-07-27 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种度洛西汀中间体的制备方法,以2-乙酰基噻吩、甲胺盐酸盐、多聚甲醛和浓盐酸为原料,在极性溶剂中,通过曼尼希反应得到度洛西汀中间体3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐。根据本发明的制备方法,反应条件温和,产物纯度高,适合工业化生产。(The invention provides a preparation method of a duloxetine intermediate, which comprises the steps of taking 2-acetylthiophene, methylamine hydrochloride, paraformaldehyde and concentrated hydrochloric acid as raw materials, and obtaining the duloxetine intermediate 3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-acetone hydrochloride through Mannich reaction in a polar solvent. The preparation method provided by the invention has the advantages of mild reaction conditions and high product purity, and is suitable for industrial production.)

一种度洛西汀中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及了一种度洛西汀中间体的制备方法，特别涉及一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的制备方法。

背景技术

度洛西汀(Duloxetine)，是一种安全可靠的新型抗抑郁症药物，由美国礼莱公司研发，通过对5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收进行抑制，从而治疗不同程度的抑郁病症。

化合物3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐是度洛西汀的重要中间体。

通过查阅，度洛西汀中间体3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成主要有下述的几种方法：

路线1，WO2004020391A1公开了一种制备单烷基氨基酮的方法，合成路线如下所示：

该合成路线制备3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(1)的方法为，先制备双取代化合物(A)，然后化合物(A)碱水解得到化合物(1)。该路线需要两步反应，反应时间长，收率低。

路线2，WO2004005239A1公开了一种N-单取代β-氨基醇的制备方法，合成路线如下所示：

该合成路线制备3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(1)的方法为，酸性条件下进行高温高压反应，对设备的要求高，不利于工业化大生产。

路线3，WO2004065375A1公开了一种依他普仑(escitalopram)的制备工艺，合成路线如下所示：

该路线中，制备3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(1)的方法需使用氯代丙酰氯和三氯化铝，氯代丙酰氯为极高毒物质，环保压力大，不适合工业化生产。

路线4，CN109134427A公开了一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法，合成路线如下所示：

该路线中，制备3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(1)的方法需使用催化剂三氟甲磺酸银、三氯化铟，催化剂的价格昂贵，且使用了甲醛水溶液，有强烈刺激性气味，对设备和操作要求高，环保压力大。

因此，针对度洛西汀的重要中间体3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐，开发一条适合工业化生产且产品纯度高的工艺路线将具有很大的实用价值。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种度洛西汀中间体的制备方法。

根据本发明的制备方法，以2-乙酰基噻吩、甲胺盐酸盐、多聚甲醛和浓盐酸为原料，在极性溶剂中，通过曼尼希反应得到度洛西汀中间体3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐。

反应路线如下：

2-乙酰基噻吩2、甲胺盐酸盐3、多聚甲醛4和浓盐酸5在极性溶剂中反应，得到3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐1。

其中，2-乙酰基噻吩、甲胺盐酸盐、多聚甲醛和浓盐酸的摩尔比为1.0:(1.0～10.0):(0.1～1.0):(0.05～3.0)。

所述极性溶剂选自甲醇、甲醇和水的混合溶剂、乙醇、乙醇和水的混合溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸等中的一种或多种。

其中，对于甲醇和水的混合溶剂、乙醇和水的混合溶剂，甲醇或乙醇可以与水以任意的比例混合，即甲醇或乙醇与水的比例可为0:1～1:0。

所述极性溶剂的体积与2-乙酰基噻吩的重量比为(2～10):1。

反应温度可以为60～80℃；反应压力可为常压。

反应结束后，化合物1的后处理温度可为25～80℃。

上述反应还包括对化合物1进行结晶的步骤，其中使用选自甲醇、乙醇和水中的一种或多种溶剂进行结晶。

有益效果

本申请反应条件温和，产物通过简单的结晶后处理、过滤就可以得到高纯度的化合物3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐，纯度大于98％。

使用的物料便宜易得，不使用催化剂，未使用高毒和具有强烈刺激性气味的原料，环保压力小。

反应不需要高温高压反应，对设备要求低，有利于工业化生产。

附图说明

图1为根据本申请制备的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的¹H-NMR光谱。

具体实施方式

实施例1：

室温下，往1L反应瓶中加入2-乙酰基噻吩(50.0g，396mmol)、多聚甲醛(14.3g，142.6mmol)、甲胺盐酸盐(80.3g，1188mmol)、乙醇(500mL)、盐酸(3.6g，35.6mmol)，80℃反应16h，中控合格后，加入甲胺水溶液(7.4g，59.4mmol)，继续反应4h，降温，过滤得黄色粗品；粗品使用乙醇(150mL)结晶，过滤得式(1)化合物58g，纯度98.6％，收率86％。

¹H-NMR(500MHz,CD3OD)δ7.94～7.93(d,1H),7.91～7.90(d,1H),7.24～7.22(q,1H),3.52～3.49(q,2H),3.42～3.40(q,2H),2.75(s,3H).

根据本申请制备的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的¹H-NMR光谱如图1所示。

实施例2：

室温下，往100ml反应瓶中加入2-乙酰基噻吩(5.0g，39.6mmol)、多聚甲醛(1.43g，14.3mmol)、甲胺盐酸盐(4.02g，59.4mmol)、乙醇和水的混合溶剂(50ml，乙醇:水＝1:2)、盐酸(0.36g，3.56mmol)，80℃反应16h，中控合格后，加入甲胺水溶液(0.74g，5.94mmol)，继续反应4h，降温，过滤得黄色粗品；粗品使用乙醇(15mL)结晶，过滤得式(1)化合物4.6g，纯度，98.4％，收率70％。

实施例3：

室温下，往100ml反应瓶中加入2-乙酰基噻吩(5.0g，39.6mmol)、多聚甲醛(1.43g，14.3mmol)、甲胺盐酸盐(4.02g，59.4mmol)、水(50ml)、盐酸(0.36g，3.56mmol)，80℃反应16h，中控合格后，加入甲胺水溶液(0.74g，5.94mmol)，继续反应4h，降温，过滤得黄色粗品；粗品使用乙醇(15mL)结晶，过滤得式(1)化合物4g，纯度，98.7％，收率60％。