阅读说明：本技术 使牙釉质再矿化的新型组合物 (Novel compositions for remineralizing dental enamel ) 是由 王音特 杨骁� 亨利·孙 周立文 于 2020-06-02 设计创作，主要内容包括：一种使牙釉质再矿化的新型组合物,所述组合物是一种粘性膏体,其成份主要包括一种纳米复合物,该纳米复合物包含无定形磷酸盐、两性高分子表面活性剂和β-磷酸三钙；其中,所述无定形磷酸盐选自无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合。粘性膏体可作为一种连接剂或者粘结剂将纳米级ACP-APS或/和ACFP-APS以及β-TCP附着在牙齿表面上,然后牙釉质中的钙和纳米级ACP-APS或/和ACFP-APS以及β-TCP复合物化学键合,从而允许更多再矿化组分受控地释放到口腔中。本发明也公开了组合物的使用方法。(A novel composition for remineralizing tooth enamel, said composition being a viscous paste consisting essentially of a nanocomposite comprising amorphous phosphate, amphoteric polymeric surfactant and β -tricalcium phosphate; wherein the amorphous phosphate is selected from amorphous calcium phosphate, amorphous calcium fluoride phosphate, or a combination thereof. The viscous paste may act as a bonding agent or adhesive to attach the nano-sized ACP-APS or/and ACFP-APS and β -TCP to the tooth surface, and then the calcium in the enamel chemically bonds with the nano-sized ACP-APS or/and ACFP-APS and β -TCP complexes, thereby allowing controlled release of more remineralizing ingredients into the oral cavity. Methods of using the compositions are also disclosed.)

使牙釉质再矿化的新型组合物

技术领域

本发明涉及一种组合物，主要由无定形磷酸钙（ACP）和/或无定形氟化磷酸钙（ACFP）、β-磷酸三钙（β-TCP）与作为再矿化剂的两性高分子表面活性剂（APS）缔合或结合而形成的纳米复合物和一种包含疏水阴离子聚合物的粘性膏体组成。还包括所述组合物和一个正畸矫治器结合在一起的情况，当一个主体佩戴所述矫治器时，这种持续释放和再矿化也是可以进行的。

背景技术

牙体硬组织过度脱矿会导致龋病损坏的发生，促进脱矿牙釉质的再矿化，是防治早期龋病的重要方法之一。在牙釉质表面，钙离子和磷酸根离子处于动态平衡状态：牙釉质局部微环境的pH值下降时，硬组织中羟基磷灰石（HA）晶体溶解破坏；当钙离子和磷酸根离子浓度较高时，矿物质将重新沉淀结晶再矿化，形成HA 晶体。

再矿化和脱矿之间的比率决定了牙齿结构的硬度和强度。当脱矿率超过再矿化率时，通常经过数月或数年的时间就会出现龋白斑和空洞。牙釉质的再矿化指的是从牙齿结构外部的来源提供钙和磷酸根离子，以恢复脱矿牙釉质中的矿物离子的过程。现在已开发出一系列的基于磷酸钙的再矿化方法以应用于临床。一种技术是含有磷酸钙钠的生物玻璃（NOVAMINTM），第二种是未稳定化的无定形磷酸钙（ACP，ENAMELONTM），第三种是含有酪蛋白磷酸钛的稳定的无定形磷酸钙（CPP-ACP；RECALDENTTM）。

无定形磷酸钙（ACP）化合物由于其高溶解度，是磷酸钙离子的一种理想来源。无定形磷酸钙（ACP）是一种非稳定的磷酸钙体系，已被开发和商业化。美国专利5427768（此处作为整体引用）公开了相对于碳酸钙固体和二氧化碳过饱和的磷酸钙溶液。所述溶液在牙齿缺陷处，例如龋齿处、暴露的牙根或者牙本质的上面和里面沉积含氟或者不含氟的磷酸钙化合物。美国专利5037639和5268167（其各自作为一个整体在本文中引用）公开了使用无定形钙化合物，例如无定形磷酸钙（ACP）、无定形氟化磷酸钙（ACFP）、无定形碳酸磷酸钙（ACCP）进行矿化、氟化和钙化组织。Arm & Hammer的牙釉质护理牙膏，Discus Dental的Nite White漂白凝胶，以及Premier Dental的牙釉质专业抛光膏中都加入了无定形磷酸钙。为了防止在使用前钙离子和磷酸根相互反应，上述产品通过双管体系或者低水分活性载体保存。

然而，ACP化合物在口腔环境中与唾液接触时是不稳定的，会迅速转化成稳定的结晶态，其溶解度低，因此生物利用度差。不溶的磷酸钙不易被应用，它不能有效地聚集在牙齿表面，需要酸溶解才能产生能够扩散到牙釉质下表面损伤处的离子。另一方面，由于磷酸钙固有的不溶性，尤其是氟化磷酸钙，可溶的钙和磷酸根离子只能在很低的浓度下使用。可溶的钙和磷酸根离子基本上不会渗入到牙菌斑里，也不会聚集在牙齿表面以产生有效的浓度梯度来驱动离子扩散到牙釉质的下表面。钙和磷酸根离子的再矿化临床使用在过去并不成功，ACP/ACFP的再矿化功效仍然存在疑问，因为ACP/ACFP在唾液中转化为难溶的相，而且这还有可能导致牙结石。近年来已经开发出几种方法来增强ACP/ACFP在牙釉质中的再矿化。

酪蛋白是在牛奶中发现的主要蛋白质组，约占总蛋白的80%。通过胰蛋白酶消化获得的酪蛋白磷酸钛（CPP），已经证实可以通过结合钙表面的钙离子和磷酸根离子簇来稳定无定形磷酸钙（ACP）和无定形氟化磷酸钙（ACFP），从而阻止钙和磷酸根离子簇增长到晶核形态的临界尺寸继而发生相变。Reynolds等人在美国专利6780844，7312193，8609071（其各自作为一个整体在本文中引用）等中均申请了CPP稳定化的ACP复合物（CPP-ACP）和CPP稳定化的ACFP复合物（CPP-ACFP）的专利。许多科学证据表明CPP-ACP和CPP-ACFP可以促进牙釉质下表面损伤的再矿化并防止脱矿，因为这些复合物提供了一个高浓度的生物可接受的钙和磷酸离子源，且这些离子能够扩散到牙釉质中。此外，它们也可以结合在牙结石的表面，阻止或减少进一步的增生。市售的Trident Xtra Care无糖口香糖，Recaldent护牙素（Tooth Mousse and Tooth Mousse Plus，MI Paste and MI Paste Plus）都添加了这些复合物。然而，由于酪蛋白可引起牛奶蛋白过敏，CPP-ACP/CPP-ACFP的使用还是有一定限制。

另一方面，以磷酸三钙( tricalcium phosphate，TCP)为基础的新型再矿化材料赋予了磷酸盐特殊的形式，能在口腔局部环境中显著提升钙、磷酸根离子的生物利用度，从而增强再矿化效果。

TCP是一种合成无机生物材料，具有良好的生物相容性和生物活性，具有促进牙釉质再矿化的特性，也常被应用于修复受损的骨组织。TCP通常以两种形式存在，即α-TCP和β-TCP，其中β-TCP的溶解度较低，而β-TCP 以其优异的骨传导性和生物可吸收性在口腔领域多被当成典型的骨替代物应用于各类骨再生技术并取得良好疗效。β-TCP在预防牙体组织脱矿领域在已有的临床治疗中尚未出现不良反应报道。有专家通过体外基因毒性研究明确了β-TCP在体外对人体外周血培养物无毒性作用，即使用量达最高浓度时也未出现毒性反应，说明β-TCP生物安全性较好。

β-TCP是一种磷酸钙系统，在结构上表现出晶体改性的结构缺陷，这些缺陷可以促进与其他物质的结合。因此，TCP虽然能有效提高脱矿釉质表面和唾液中的钙含量，但当口腔环境中存在氟离子时，磷酸钙中的钙离子和氟离子之间易发生早期反应，会导致生物可用氟离子的损失。为了解决磷酸钙和氟离子不相容的问题，须将TCP进行处理活化后形成官能化β-磷酸三钙(Functionalized β-tricalcium phosphate，fTCP)。fTCP是通过β-TCP与有机和/或无机部分（如羧酸和富马酸等表面活性剂）偶联得到的材料。TCP通过与有机材料作用后，其中的磷酸钙被有机材料保护，从而使TCP的钙离子和磷酸根离子与氟离子在水溶环境中能够共存，阻碍了这些离子与氟化物的早期相互作用，当TCP成分到达牙齿表面时，牙齿表面具有亲和力的有机材料形成一道屏障，当其与唾液接触时发生破裂，释放钙离子，这种表面活性剂将钙离子带到牙齿表面，与氟离子结合，从而增加病变表面的氟离子和钙的生物利用度，随后扩散到病变部位以促进再矿化。这种反应过程也为表层以下的牙釉质创造了再矿化的机会。相对于单纯氟化物的作用，fTCP有助于增加P-O键和P-F键的数量，提高氟化物的再矿化能力。fTCP还可以向釉质递送钙和磷酸盐，从而增加牙釉质表面的有机物沉积，促进再矿化。由于TCP的添加，氟化物的再矿化作用不仅没有受到限制，而且防脱矿效果产生了协同增强作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种使牙釉质再矿化的新型组合物。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种使牙釉质再矿化的新型组合物，所述组合物是一种粘性膏体，其成份主要包括一种纳米复合物，该纳米复合物包含无定形磷酸盐、两性高分子表面活性剂和β-磷酸三钙；其中，所述无定形磷酸盐选自无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合。

上述技术方案中的有关内容解释如下：

1、上述方案中，还包含一种粘性膏体。

2、上述方案中，所述粘性膏体包含疏水阴离子聚合物。

所述粘性膏体用于将纳米复合物中的钙离子与牙釉质中的钙相结合，从而在一个有限的时间段内实现ACP和/或ACFP以及β-TCP的持续释放。

3、上述方案中，所述组合物含有重量比为0.2~2%的疏水阴离子聚合物。

4、上述方案中，所述组合物的含水量小于15%（重量比），且以水含量少于5%（重量比）为最优选。

5、上述方案中，所述组合物含有一种脱敏剂，该脱敏剂选自硝酸钾、柠檬酸钠、硝酸钙、氢氧化钾、氢氧化镁、氯化钠、磷酸钙、硝酸银、柠檬酸钠或其组合。

6、上述方案中，所述组合物包含可蒸发的临时溶剂，该临时溶剂优选乙醇或丙醇，临时溶剂的作用是溶解疏水阴离子聚合物，该聚合物优选聚乳酸。

7、上述方案中，所述组合物含有一种增稠剂，该增稠剂选自卡拉胶、羧乙烯基聚合物、羟乙基纤维素、粘土、刺梧桐胶、黄原胶、***胶、黄蓍胶、胶体硅酸铝镁、二氧化硅或其组合。

8、上述方案中，所述组合物含有一种液体分散剂，该液体分散剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇或其组合。该聚乙二醇可以是PEG200、PEG400、PEG600。

9、上述方案中，所述组合物含有一种氟化物，该氟化物选自氟化钠、氟化亚锡或其组合。

10、上述方案中，所述组合物含有一种螯合共聚物以稳定氟化物，该氟化物选自烷基乙烯醚、马来酸酐或其组合。

为达到上述目的，本发明采用的另一技术方案是：

一种在牙齿矫正期间将使牙釉质再矿化的组合物施用于正畸矫治器上的方法，包括：

在佩戴正畸矫治器之前在牙齿表面涂抹一层使牙釉质再矿化的组合物；或者在佩戴矫治器之前直接将组合物添加至正畸矫治器内；

治疗结束后，取下正畸矫治器并用水清洗掉正畸矫治器内残留的牙齿再矿化组合物；

所述组合物是一种粘性膏体，其成份主要包括一种纳米复合物，该纳米复合物包含无定形磷酸盐、两性高分子表面活性剂和β-磷酸三钙；其中，所述无定形磷酸盐选自无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合。

上述技术方案中的有关内容解释如下：

1、上述方案中，所述正畸矫治器是一种治疗错颌畸形的装置。

2、上述方案中，所述组合物在正畸治疗期间从正畸矫治器内施加到牙齿的表面。

3、上述方案中，所述组合物在牙齿表面停留的时间有限，因此在正畸治疗期间通过正畸矫治器来维持其持续的再矿化。

4、上述方案中，所述施用方法在每次带上或者脱下正畸矫治器时执行。

5、上述方案中，所述组合物还包含粘性膏体。

6、上述方案中，所述粘性膏体包含疏水阴离子聚合物。

现就上述技术方案进一步说明如下：

本发明涉及一种组合物，主要由无定形磷酸钙（ACP）和/或无定形氟化磷酸钙（ACFP）、β-磷酸三钙（β-TCP）与作为再矿化剂的两性高分子表面活性剂（APS）缔合或结合而形成的纳米复合物和一种包含疏水性阴离子聚合物的粘性膏体组成。

本发明可应用于牙釉质再矿化的口腔护理。

在实施方案中，公开了一种使牙釉质再矿化的组合物，其中所述组合物是一种含有纳米复合物的粘性膏体，所述纳米复合物含有无定形磷酸盐、两性高分子表面活性剂和β-磷酸三钙，其中，所述无定形磷酸盐选自无定形磷酸钙（ACP）、无定形氟化磷酸钙（ACFP）或其组合。

在相关方面，所述组合物还包含粘性膏体。具体来说，所述粘性膏体包含疏水性阴离子聚合物。另一方面，所述疏水性阴离子聚合物包含聚乳酸（PLA）。所述β-TCP与两性高分子表面活性剂偶联得到官能化β-磷酸三钙(Functionalized β-tricalcium phosphate，fTCP)。

一方面，所述疏水性阴离子聚合物优选为聚乳酸（PLA）。高分子量的PLA能在人体内降解，本体侵蚀机理被认为是PLA和PLGA降解的主要方式，聚合物链上酯键的水解是其根本原因。研究还表明，PLA类聚合物中的端羧基（由聚合引入及降解产生）对其水解起催化作用。随着降解的进行，端羧基量增加，降解也加快，这就是所谓的自催化现象。PLA最终降解产物都是可被活体细胞代谢的乳酸。

一方面，所述粘性膏体将牙釉质中的钙与纳米复合物中的钙离子相结合，从而在一个有限的时间段内实现ACP和/或ACFP和β-TCP的持续释放。

另一方面，所述疏水阴离子聚合物占组合物总重量的0.2%至2%。

一方面，所述组合物的含水量小于15%（重量比），且以水含量少于5%（重量比）为最优选。另一方面，所述组合物含有选自硝酸钾、柠檬酸钠、硝酸钙、氢氧化钾、氢氧化镁、氯化钠、磷酸钙、硝酸银或其组合的脱敏剂。

另一方面，组合物含有选自卡拉胶、羧乙烯基聚合物、羟乙基纤维素（HEC）、（天然和合成的）粘土、刺梧桐胶、黄原胶、***胶、黄蓍胶、胶体硅酸铝镁、（细碎的）二氧化硅或其组合的增稠剂。

一方面，所述组合物含有选自甘油、丙二醇、聚乙二醇（PEG200，PEG400，PEG600）或其组合的液体分散剂。

在实施例中，公开了一种在牙齿矫正期间将使牙釉质再矿化的组合物施用于正畸矫治器上的方法，包括：在佩戴正畸矫治器之前在牙齿表面涂抹一层使牙釉质再矿化的组合物；或者在佩戴矫治器之前直接将组合物添加至正畸矫治器内；治疗结束后，取下正畸矫治器并用水清洗掉正畸矫治器内残留的牙齿再矿化组合物。

在相关方面，在正畸治疗中是将再矿化组合物施用于正畸矫治器内的牙齿表面上。

一方面，再矿化组合物在牙齿表面停留的时间有限，因此在正畸治疗期间通过正畸矫治器以维持其持续的再矿化。

另一方面，所述施用方法在每次戴上或者脱下正畸矫治器时执行。

一方面，所述组合物还包括一种粘性膏体。

在相关方面，所述粘性膏体包含疏水阴离子聚合物。

具体来讲，两性高分子表面活性剂（APS）的分子量在500-500000kDa之间。

本发明提供了一种组合物，包括纳米复合物，该纳米复合物主要由含有选自无定形磷酸钙（ACP）、无定形氟化磷酸钙（ACFP）或两者组合的无定形磷酸盐、β-磷酸三钙（β-TCP）和两性高分子表面活性剂组成。由于使用两性高分子表面活性剂作为ACP和TCP的纳米载体，组合物不存在潜在的牛奶蛋白过敏。在水溶液中，两性高分子表面活性剂形成了一个由疏水核组成的胶束结构的纳米组件，其被亲水性大分子壳包围。APS胶束作为一个阻止ACP和/或ACFP、TCP聚集的纳米分散剂和促进聚合物与ACP和/或ACFP、TCP结合或者缔合的纳米载体，因此可稳定ACP和/或ACFP、TCP，而不是转化成结晶形式。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例：在描述本发明的组合物，方法和方法学之前，应理解，本发明不限于所述的特定组合物，方法和实验条件，因为这样的组合物，方法和条件可以变化。还应该理解，这里所使用的术语仅仅是为了描述特定的实施例，而不是为了限制，因为本发明的范围仅在所附权利要求中有限制。

如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一种”和“这种”包括复数的引用。因此，例如：当提及到“核酸”时，是包括一种或多种核酸，和/或本文中描述的这种类型的组合物，这对阅读本公开或者诸如此类文章的本领域技术人员是显而易见的。

除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员的理解相同。任何类似于或者等同于本文中所描述的方法和材料都可以用于本发明的实践和测试中去，这是可以被理解的，因为本发明的精神和范围包含修改和变化。

如本文所用的“大约”，“大致”，“大体上”，“明显地”，本领域普通技术人员可以理解这些词语，但是其意思一定程度上会根据他们使用的上下文而不同。如果本领域普通技术人员在对文章中术语的使用不清楚的话，“大约”和“大致”表示小于特定术语的加减10%，“大体上”和“明显地”表示大于特定术语的加减10%。在实施例中，组合物可能“包含”，“包括”或者“基本上由一组组分的特定组分组成”，熟练的技术人员会理解后者意味着权利要求的限制范围内特定的材料和步骤，这些并不会在实质上影响所述发明的基本的和新颖的特征。

如本文所用，“粘性”意思是如同胶的质地——粘。例如，粘性膏体可能含有带负电荷的聚合物（疏水性阴离子聚合物），磨料二氧化硅，纳米级二氧化硅，或其组合。

优选纳米级二氧化硅，纳米颗粒的尺寸达到194nm，可进入并填充牙本质小管（2-4微米）。

本发明的组合物主要是由含有无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合的无定形磷酸盐、β-磷酸三钙（β-TCP）与两性高分子表面活性剂缔合或络合而成的纳米复合物和粘性膏体组成。通过与两性高分子表面活性剂缔合或络合，ACP和/或ACFP可以维持稳定以防止转化成结晶的磷灰石，TCP的钙离子和磷酸根离子与氟离子在水溶环境中也能够共存，然后生物粘附剂可以在牙齿表面与ACP和/或ACFP、β-TCP结合，因此ACP和/或ACFP、β-TCP的牙釉质再矿化得以增强。

“两性高分子”是指既能吸引水又能排斥水的分子。两性高分子表面活性剂包含亲水和疏水两部分。由于两性高分子可以降低表面张力一般会用作表面活性剂，“两性高分子”和“两性高分子表面活性剂”在本发明中可以互换使用。

ACP和/或ACFP、β-TCP与通过作为纳米载体的两性高分子缔合或结合，可以进一步稳定ACP和/或ACFP以防止转化为结晶磷灰石，同时TCP的钙离子和磷酸根离子与氟离子在水溶环境中也能够共存，因此牙釉质的再矿化得以增强。基于上述机理，对分散剂的理想要求就是具有稳定ACP和/或ACFP，阻止其聚集为大颗粒并转化成结晶形式的能力。此外，粘性膏体可以作为一个连接剂或者粘结剂以将纳米级ACP或者ACFP和β-TCP附着在牙齿表面上，并将纳米级ACP-APS或者ACFP-APS和β-TCP-APS复合物中的钙离子与牙釉质中的钙化学键合，使得ACP和/或ACFP、β-TCP能够随着时间持续地从组合物中释放，包括这种组合物可能和例如正畸矫治器相结合的情况下，当一个主体佩戴所述矫治器时，上述持续地释放和再矿化也是可以进行的。

其他可能和组合物一起使用的器械，例如，但不限于牙刷、刮舌器、牙线、牙签、护口器和正畸矫正装置，例如支架和保持器。用于口腔的器械不限于清洁和正畸矫正装置。其他器械包括设计在口腔中使用的物体，例如用于幼儿和婴儿的安抚奶嘴和咀嚼玩具，例如橡皮环。

这样的器械可以和本发明的组合物相结合，当器械的表面暴露在口腔中时，器械表面的组合物会释放到口腔里。

将组合物直接加入到器械上也可以通过多孔材料来完成。器械可以是由多孔材料制造，或者是用其涂覆。通常，这种材料包含组合物可容置的孔。当器械使用时，例如在口腔中，组合物就会释放。如果孔隙释放其中包含的组合物，则可以把多孔材料暴露在组合物中以填充空隙来处理多孔材料。从而，组合物可以通过孔隙释放，或者是进入到空隙中。

两性高分子符合上述要求。而且，两性高分子表面活性剂（APS）可以阻止ACP和/或ACFP聚集成大颗粒，稳定ACP和/或ACFP，防止转化为稳定的结晶形态，并且可以增强ACP和/或ACFP分子和两性高分子表面活性剂的结合或缔合。

同时两性高分子表面活性剂（APS）使TCP的钙离子和磷酸根离子与氟离子在水溶环境中能够共存，阻碍了这些离子与氟化物的早期相互作用，当TCP成分到达牙齿表面时，牙齿表面具有亲和力的有机材料形成一道屏障，当其与唾液接触时发生破裂，释放钙离子，这种表面活性剂将钙离子带到牙齿表面，与氟离子结合，从而增加病变表面的氟离子和钙的生物利用度，随后扩散到病变部位以促进再矿化。

另一方面，APS是从非离子型高分子表面活性剂和离子型高分子表面活性剂和两者组合中选择。非离子型高分子表面活性剂包括（但不限于）二嵌段聚氧化乙烯和聚氧化丙烯（PEO-PPO）共聚物（以PPO为疏水嵌段，PEO为亲水嵌段）；二嵌段聚环氧乙烷和聚环氧丁烷共聚物（PEO-PBO）（以PBO为疏水嵌段，PEO为亲水嵌段）；三嵌段PEO-PPO-PEO 共聚物；三嵌段PEO-PBO-PEO共聚物等。离子型表面活性剂选自（但不限于）聚亚烷基丙烯酸、聚亚烷基马来酸酐、聚亚烷基聚丙烯酸、聚亚烷基马来酸、聚亚烷基磺酸马来酸、和聚苯乙烯丙烯酸、聚苯乙烯马来酸酐、聚苯乙烯聚丙烯酸、聚苯乙烯马来酸、聚苯乙烯磺酸马来酸。离子表面活性剂也可以是聚阳离子聚合物，例如聚亚烷基多胺、聚苯乙烯多胺、由阳离子聚胺，壳聚糖及其衍生物等组成的共聚物。

另一方面，APS的分子量在500-500000 kDa之间。

如上所述，所公开的组合物包含粘性膏体，更具体来说，是包含疏水阴离子聚合物的粘性膏体。在实施例中，所述疏水性阴离子聚合物可选用聚乳酸（PLA）。

在实施例中，至少含有一种可选的脱敏剂，包括柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾、锶盐或其混合物。

以下实施例将进一步地描述本发明，但同时不构成对其的任何限制。

实施例1.再矿化膏体组合物1

实施例2.再矿化膏体组合物2

膏体中的含水量小于2%。用Brookfield流变仪测量粘度。粘度在5000厘泊至20000厘泊（cps）之间。

需要理解上述组合物或配方仅仅是制剂类型的例子。公开并定义的本发明范围是文本中提及或显而易见的两个或多个单独特征的所有可选组合。所有组合构成了本发明的各种可选点。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。