阅读说明：本技术 一种三氟甲基化1,3-噁嗪类化合物的合成方法 (Synthetic method of trifluoromethyl 1, 3-oxazine compound ) 是由 牟学清 陈永正 单静 于 2020-06-29 设计创作，主要内容包括：一种三氟甲基化1,3-噁嗪类化合物的合成方法,包括以下步骤：1)选芳甲酰亚胺高烯丙酯、三氟甲基亚磺酸钠、银盐和铜盐依次加入到有机溶剂中；2)加热至适合温度制得三氟甲基取代的1,3-噁嗪类化合物。本发明以芳甲酰亚胺高烯丙酯为底物,使用廉价的三氟甲基亚磺酸钠为三氟甲基试剂,在铜盐和银盐的作用下,合成三氟甲基取代的1,3-噁嗪类化合物,为该类化合物提供一条经济的合成路线。(A synthetic method of a trifluoromethyl 1, 3-oxazine compound comprises the following steps: 1) sequentially adding aryl formyl imine high allyl ester, sodium trifluoromethyl sulfinate, silver salt and copper salt into an organic solvent; 2) heating to a proper temperature to prepare the trifluoromethyl substituted 1, 3-oxazine compound. The invention takes the arylformimide high allyl ester as a substrate, uses the cheap sodium trifluoromethanesulfonate as a trifluoromethyl reagent, and synthesizes the trifluoromethyl substituted 1, 3-oxazine compound under the action of copper salt and silver salt, thereby providing an economic synthetic route for the compound.)

一种三氟甲基化1,3-噁嗪类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种三氟甲基化1,3-噁嗪类化合物的合成方法，属于属于有机合成技术领域。

背景技术

三氟甲基是一类比较特殊的含氟基团，该结构中含有三个碳氟(C-F)键，使其拥有很多含氟原子的性质。利用三氟甲基的特殊性质，将三氟甲基引入到活性药物分子中，通过改变母体分子的偶极矩、酸性、亲脂性、极性和化学稳定性，可以显著增强母体药物分子的代谢稳定性和脂溶性，并能影响药物在体内的吸收、分布以及与靶点的相互作用等。如将具有较好市场前景的肿瘤抑制剂埃博霉素D的C12、C13位的甲基改换成三氟甲基后，药物分子的稳定性增强，药物作用时间延长，毒副作用减少。鉴于1,3-噁嗪是一些β-淀粉样前体蛋白裂解酶抑制剂的核心骨架结构，把拥有特殊性质的三氟甲基引入该类分子中，将有助于开发新型生物活性分子。该类化合物已有的合成方法中，使用比较昂贵的3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧杂戊环)为三氟甲基源(Org Lett 2019,21,4657)，反应原子经济性差，局限了该类分子的工业应用。

发明内容

本发明所要解决的是使用廉价的三氟甲基亚磺酸钠为三氟甲基试剂，在铜盐和银盐的作用下，合成三氟甲基取代的1,3-噁嗪类化合物，为该类化合物提供一条经济的合成路线的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种三氟甲基化1,3-噁嗪类化合物的合成方法,包括以下步骤：1)选芳甲酰亚胺高烯丙酯、三氟甲基亚磺酸钠、银盐和铜盐依次加入到有机溶剂中；

2)加热至适合温度制得三氟甲基取代的1,3-噁嗪类化合物，见以下化学反应式如下：

上述各式中：

Ar为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、间乙基苯基、对乙基苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基，间氟苯基、对氟苯基、间叔丁基苯基、对叔丁基苯基、萘基、3,5-二甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基中的一个或多个所取代。

所述铜盐选自乙酰丙酮酸铜、醋酸铜、三氟甲烷磺酸铜、溴化铜、氯化铜。

所述铜盐优选醋酸铜。

所述银盐选自氧化银、三氟甲烷磺酸银、醋酸银、硫酸银、溴化银、氯化银、碘化银、硝酸银。

所述银盐优选醋酸银。

所述有机溶剂选自二氯乙烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、正庚烷、环己烷。所述有机溶剂优选乙腈。

所述加热的适当温度为40-100℃，维持时间为1-60小时。

所述加热的适当温度优选80℃，维持时间为24小时。

所述芳甲酰亚胺高烯丙酯：三氟甲基亚磺酸钠：铜盐：银盐摩尔量比为：1：1～5：0.01～0.5：1～3。

所述芳甲酰亚胺高烯丙酯：三氟甲基亚磺酸钠：铜盐：银盐摩尔量比优选为1：2：0.2：2。

采用上述技术方案的有益效果是：

本发明以芳甲酰亚胺高烯丙酯为底物，使用廉价的三氟甲基亚磺酸钠为三氟甲基试剂，在铜盐和银盐的作用下，合成三氟甲基取代的1,3-噁嗪类化合物，为该类化合物提供一条经济的合成路线。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例一：

一种三氟甲基化1,3-噁嗪类化合物的合成方法,包括以下步骤：1)以对甲基苯甲酰亚胺高烯丙酯为底物、三氟甲基亚磺酸钠为三氟甲基试剂、醋酸铜为铜盐、醋酸银为银盐、乙腈为反应溶剂；

2)将对甲基苯甲酰亚胺高烯丙酯(37.8mg，0.2mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(62.4mg,0.4mmol)，醋酸银(66.8mg,0.4mmol)，醋酸铜(7.2mg,0.04mmol)依次加入到搅拌的乙腈(2mL)中，在80℃下反应24小时，后经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析得到无色液体(18.2mg,71％)，化学反应式1为：

产物检测数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),4.49–4.36(m,1H),4.34–4.21(m,1H),3.92–3.81(m,1H),2.76–2.65(m,1H),2.38(s,3H),2.25–2.14(m,2H),1.82–1.75(m,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ155.7,140.8,130.9,128.9,127.3,125.2,64.0,47.1,41.7(q,J＝27.2Hz),27.6,21.7；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-63.40(t,J＝10.6Hz,3F)。

实施例二：

一种三氟甲基化1,3-噁嗪类化合物的合成方法,包括以下步骤：1)以对甲基苯甲酰亚胺高烯丙酯为底物、苯甲酸银为羧基试剂、醋酸铜为铜盐、乙腈为反应溶剂；

2)将对甲基苯甲酰亚胺高烯丙酯(44.5mg，0.2mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(62.4mg,0.4mmol)，醋酸银(66.8mg,0.4mmol)，醋酸铜(7.2mg,0.04mmol)依次加入到搅拌的乙腈(2mL)中，在80℃下反应24小时，后经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析得到无色液体(37.5mg,64％)，化学反应式2为：

产物检测数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.40(s,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.93–7.89(m,1H),7.85(t,J＝7.1Hz,2H),7.57–7.44(m,2H),4.56–4.43(m,1H),4.41–4.34(m,1H),4.03–3.92(m,1H),2.89–2.66(m,1H),2.37–2.24(m,2H),1.96–1.79(m,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ155.7,134.8,132.9,131.1,129.1,127.7,127.9,127.3,127.2,126.5,124.4,64.3,47.3,41.8(q,J＝27.0Hz),27.4；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-63.40(t,J＝11.1Hz,3F)。