阅读说明：本技术 一种1,3-噁嗪类氟化物的合成方法 (Synthetic method of 1, 3-oxazine fluoride ) 是由 牟学清 陈永正 龙艳 于 2020-06-29 设计创作，主要内容包括：一种1,3-噁嗪类氟化物的合成方法,包括以下步骤：1)酰亚胺高烯丙酯和氟化剂依次加入到有机溶剂中,2)加热至适当温度下得到氟代1,3-噁嗪类化合物。本发明使用了酰亚胺高烯丙酯和氟源反应制备1,3-噁嗪类氟化物,原料简单易得,反应操作方便。本发明有良好的实用价值和社会经济效率,对氟取代1,3-噁嗪及下游产品的工艺开发具有重要的借鉴意义。(A synthetic method of 1, 3-oxazine fluoride comprises the following steps: 1) sequentially adding imide high allyl ester and a fluorinating agent into an organic solvent, and 2) heating to a proper temperature to obtain the fluoro 1, 3-oxazine compound. The invention uses imide high allyl ester to react with fluorine source to prepare 1, 3-oxazine fluoride, the raw material is simple and easy to obtain, and the reaction operation is convenient. The invention has good practical value and social and economic efficiency, and has important reference significance for the process development of fluorine substituted 1, 3-oxazine and downstream products.)

一种1,3-噁嗪类氟化物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种1,3-噁嗪类氟化物的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

1,3-噁嗪是一类重要的化学骨架结构，在有机合成化学，药物化学，材料化学中有广泛的应用，比如一些BACE-1(β-分泌酶，又名β-淀粉样前体蛋白裂解酶)抑制活性分子含有1,3-噁嗪结构。此外，氟原子具有较大的电负性和较小的原子半径,其与碳原子形成的碳氟键具有较强的键能和化学稳定性。因此，氟原子引入生物活性分子中可以显著改变母体分子的偶极矩、亲脂性和化学稳定性，是改变母体结构活性的重要策略。以往的氟代1,3-噁嗪类化合物的合成方法是使用氟代化合物缩合制备，反应步骤较为繁琐(J.Med.Chem,2013,56,3980)。

发明内容

本发明所要解决的是使用酰亚胺高烯丙酯和氟源反应制备1,3-噁嗪类氟化物，原料简单易得，反应操作方便的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种1,3-噁嗪类氟化物的合成方法，包括以下步骤：1)酰亚胺高烯丙酯和氟化剂依次加入到有机溶剂中，2)加热至适当温度下得到氟代1,3-噁嗪类化合物，见以下化学反应式如下：

上述各式中：

R¹为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对乙基苯基、间乙基苯基、对氯苯基、间氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、对碘苯基、间碘苯基、间叔丁基苯基、对叔丁基苯基、萘基中的一个或多个所取代；

R²为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对乙基苯基、间乙基苯基、对氯苯基、间氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、对碘苯基、间碘苯基、间叔丁基苯基、对叔丁基苯基、萘基中的一个或多个所取代。

所述氟化剂选自1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双盐，即四氟硼酸盐和N-氟代双苯磺酰胺。

所述氟化剂优选1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双盐，即四氟硼酸盐。

所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、正庚烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、正己烷、环己烷、正壬烷、四氢呋喃。

所述有机溶剂优选乙腈。

所述加热的适当温度为10-120℃，维持时间为0-30小时。

所述加热的适当温度优选80℃，维持时间为12小时。

所述酰亚胺高烯丙酯和氟化试剂摩尔量比为：1：1～1：10。

所述酰亚胺高烯丙酯和氟化试剂摩尔量比优选为1:2。

采用上述技术方案的有益效果是：

1.本发明使用了酰亚胺高烯丙酯和氟源反应制备1,3-噁嗪类氟化物，原料简单易得，反应操作方便。

2.本发明有良好的实用价值和社会经济效率，对氟取代1,3-噁嗪及下游产品的工艺开发具有重要的借鉴意义。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例一

一种1,3-噁嗪类氟化物的合成方法，包括以下步骤：步骤一：以苯基取代的酰亚胺酯为底物，1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(Se l ectfluor)为氟化试剂，乙腈为反应溶剂，步骤二：将苯基取代的酰亚胺酯(50.4mg，0.2mmo l)，Se l ectfluor(142mg,0.4mmo l)，依次加入到搅拌的乙腈(2mL)中，在60℃下反应12小时，后经萃取、洗涤、干燥、浓缩、纯化即得到无色液体(44.1mg,82％)，化学反应式1为：

产物检测数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(d,J＝7.0Hz,2H),7.52–7.31(m,7H),7.30–7.22(m,1H),4.63(d,J＝8.8Hz,1H),4.52(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),4.43–4.33(m,1H),4.04–3.95(m,1H),2.44–2.26(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ155.9,143.3,133.9,130.8,128.5,128.2,127.5,127.4,126.7,.89.8(d,J＝181.1Hz),62.1,57.9,29.5。