一种邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法和应用 (Phthalimide compound and preparation method and application thereof ) 是由 陈宝泉 池春兰 徐路 栗俊婕 刘洋 于 2020-07-07 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法和应用,该化合物以乙醇为溶剂,在缚酸剂存在下,通过含有巯基的邻苯二甲酰亚胺类化合物与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应,制备了一种新的邻苯二甲酰亚胺类化合物,本发明的优点是：按照新药设计理论和方法,首次制备了一种新的邻苯二甲酰亚胺类化合物,以CCK-8法,通过测试这类化合物对人体宫颈癌细胞Hela和肺癌A549细胞的增殖抑制活性,结果表明：这类化合物具有较好的抗肿瘤细胞增值抑制活性,用于制备包括抗宫颈癌Hela和肺癌A549细胞的药物,为研制新的抗癌药物开辟了新的途径。(The invention discloses a phthalimide compound and a preparation method and application thereof, the compound takes ethanol as a solvent, and the phthalimide compound containing sulfydryl reacts with sulfydryl isothiourea hydrochloride compounds in the presence of an acid-binding agent to prepare a novel phthalimide compound, and the invention has the advantages that: according to the new drug design theory and method, a new phthalimide compound is prepared for the first time, the CCK-8 method is used for testing the proliferation inhibition activity of the compound on human cervical cancer cells Hela and lung cancer cells A549, and the results show that: the compounds have good antitumor cell proliferation inhibition activity, are used for preparing medicaments for resisting cervical cancer Hela and lung cancer A549 cells, and open up a new way for developing new anticancer medicaments.)
技术领域
本发明涉及抗癌药物领域，特别是一种邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症一直是威胁人类健康的主要公共卫生问题之一，每年都会有数百万的报告死亡。目前，抗肿瘤药物的种类繁多，尤其是以邻苯二甲酰亚胺为母体结构的化合物，在以往的研究和报道中均表现出了较好的抗癌活性。许多文献都报道了邻苯二甲酰亚胺是一种重要的药效学片段。具有广泛的生物活性，被应用于有机合成、药物化学和材料科学等领域。
邻苯二甲酰亚胺类化合物因其生物学活性，在抗菌，抗痴呆，抗肿瘤，抗炎，抗惊厥，抗血管生成，抗结核，抗微生物，免疫调节等多个方面都具有潜在应用价值。除此之外，二硫醚类化合物具有多方面生物活性，如抗菌、抗真菌、抗肿瘤活性、抗HIV活性等，且活性较好。从而引起了众多领域的关注。近年来，一种结合两个药效基团并且产生具有附加生物学特性单分子的分子杂交方法受到了药物化学家的青睐。这些杂化物将单个分子中的两个活性分子结合在一起，目的是创造出一种在医学上比单个成分更有效的化学实体。通过这种方式，实现药效基团的协同增效和生物活性的叠加。具有生物活性的邻苯二甲酰亚胺已成为药物开发中不可缺少的杂环骨架，邻苯二甲酰亚胺衍生物的合成与生物活性的研究已引起了人们广泛关注。
其中，含有邻苯二胺亚基的化合物被描述为生物支架(biophoro)，用于设计具有不同生物活性的新型候选药物原型，并用于不同的疾病，如麻风病、艾滋病、肿瘤、糖尿病、多发性骨髓瘤、惊厥、炎症、疼痛、细菌感染等。参见：文献1)Siegel RL,Miller KD,JemalA,et al.CA,2016,66:7-30；文献2)Jemal A,Center MM,DeSantis C,et al.CancerEpidemiol Biomark Prev,2010,19,1893-1907；文献3)Zahran M A H,Abdin Y G,Osman AM A,et al.Archiv der Pharmazie,2014,347(9):642-649；文献4)Fadda A A,Soliman NN,Bayoumy N M.J Heterocyclic Chem,2019,4,2369；文献5)Sang Z,Wang K,Wang H,etal.J.Bioor.Med.Chem.Let,2017,27,5053-5059；文献6)S.H.L.Kok,R.Gambari,C.H.Chui,et al.Bioorg Med.Chem.2008,16,3626-3631；文献7)S.H.Chan,K.H.Lam,C.H.Chui,etal.Eur.J.Med.Chem.2009,44,2736-2740.；文献8)Lima LM,Castro P,Machado.AL,etal.Bioorg.Med.Chem.2002,10,3067-307；文献9)Bailleux V.,Vallee L.,Nuyts JP.,etal.J.Biomed Pharmacother.1994,48,95-101；文献10)T.Noguchi,H.Fujimoto,H.Sano.,et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,5509-5513。
为了发现抗癌新药，本发明对一种邻苯二甲酰亚胺类化合物做了进一步研究。发现通过化学反应实现二硫醚与邻苯二甲酰亚胺结构的拼接，增加有机分子内活性基团的数目，继而采用CCK-8法测定该类化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，以期实现药效基团的协同增效和生物活性的叠加。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术分析，提供一种邻苯二甲酰亚胺类化合物，同时提供了该类化合物的制备方法和应用。该类化合物具有抗癌活性，为研制新的抗癌药物和丰富临床用药品种开辟了新的途径。
本发明的技术方案：
一种邻苯二甲酰亚胺类化合物，其化学结构式如下所示：
结构式中：R1为可以是烷基、氨基、硝基、卤素原子、甲氧基等多种取代基之一，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子；R2为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代。
所述一种邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，以乙醇和二氯甲烷为溶剂，在缚酸剂存在下，通过含有巯基的邻苯二甲酰亚胺类化合物与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应制备，步骤如下：
1)将5-取代-2-(4-巯基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮、巯基异硫脲盐酸盐类化合物和乙醇及二氯甲烷混合溶剂混合并搅拌均匀，在0-5℃下滴入缚酸剂水溶液，搅拌反应5-6h，得到反应液；
2)将上述反应液经加水和二氯甲烷萃取得有机相，然后减压浓缩、冷却，析出固体，柱层析即可制得目标物。
所述缚酸剂为碳酸氢钠、无水乙酸钠、吡啶或哌啶。
所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物与5-取代-2-(4-巯基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮的摩尔比为1-1.1:1；5-取代-2-(4-巯基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮与溶剂的用量比为1mmol:6-8ml；缚酸剂与巯基异硫脲盐酸盐类化合物的用量摩尔比为1.4-1.7:1。
该制备方法的合成路线示意如下：
这类邻苯二甲酰亚胺类化合物用于制备抗肿瘤的药物组合物，包括抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、***癌、卵巢癌、***、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮肤癌的药物组合物。
本发明的优点是：本发明按照新药设计理论和方法，首次制备了一种新的邻苯二甲酰亚胺类化合物，以CCK-8法，通过测试这类化合物对人体肺癌细胞A549和人体***细胞Hela的增殖抑制活性，结果表明：这类化合物具有较强的抗癌活性，为研制新的抗癌药物和丰富临床用药品种开辟了新的途径。
具体实施方式
为了寻找疗效好和对多种癌细胞均有抑制活性的抗癌药物，结合对抗癌药物的认识，根据文献报导和申请人实验室多年研究工作成果，合成了多个化合物，并对获得的目标化合物进行体外抗癌活性初筛药理试验。发现这类邻苯二甲酰亚胺类化合物具有较强的抗癌活性，具有开发为新的抗癌药物的前景。
实施例1：
一种邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于：以乙醇和二氯甲烷为溶剂，在缚酸剂存在下，通过5-取代-2-(4-巯基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应制备。具体方法是：在烧瓶中，加入2-(4-巯基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮、正丙巯基异硫脲盐酸盐和乙醇及二氯甲烷，搅拌溶解，在0-5℃下，滴入适量碳酸氢钠水溶液，搅拌反应5-6h后，加水和二氯甲烷萃取得有机相，然后减压浓缩、冷却，析出固体，柱层析提纯，用石油醚-乙酸乙酯(体积比为23:1)洗脱，制得目标物2-(4-(丙基二硫烷基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率85.0％，熔点94.1-94.3℃，制得的产物为a。
实施例2：
一种邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-(4-巯基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮、异丙巯基异硫脲盐酸盐，制得目标物为2-(4-(异丙基二硫烷基)-苯基)异吲哚啉-1,3-二酮。收率85.3％，熔点119.8-120.0℃。制得的产物为b。
实施例3：
一种邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-(4-巯基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮、正丁巯基异硫脲盐酸盐，制得目标物为2-(4-(丁基二硫烷基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮。收率84.1％，熔点94.0-94.3℃。制得的产物为c。
实施例4：
一种邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为5-甲基-2-(4-巯基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮、丙巯基异硫脲盐酸盐，制得目标物5-甲基-2-(4-(丙基二硫烷基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率83.3％，熔点94.1-94.3℃。制得的产物为d。
实施例5：
一种邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为5-甲基-2-(4-巯基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮、二丙巯基异硫脲盐酸盐，制得目标物5-甲基-2-(4-(异丙基二硫烷基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率81.1％，熔点109.1-109.3℃。制得的产物为e。
实施例6：
一种邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为5-甲基-2-(4-巯基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮、丁巯基异硫脲盐酸盐，制得目标物5-甲基-2-(4-(丁基二硫烷基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率86.4％，熔点94.7-94.9℃。制得的产物为f。
体外抗癌活性测定：
以上实施例所制得的产物抗癌活性体外筛选试验：
产物样品以DMSO溶解，受试化合物浓度为5×10-5mol/L，药剂处理48小时，采用CCK-8法测定系列化合物对人体***细胞Hela和人体肺癌细胞A549的增殖抑制率。
检测结果：
1)产物的1H-NMR数据如表1所示：
表1
2)产物增殖抑制率如表2所示：
表2
表2检测结果表明：该类化合物对肿瘤细胞增殖具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。
上述内容，仅是本发明代表性实施例，并非对本发明作任何形式的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。