饱和环稠合的二氢嘧啶酮或二氢三嗪酮化合物及其药物用途
阅读说明：本技术 饱和环稠合的二氢嘧啶酮或二氢三嗪酮化合物及其药物用途 (Saturated ring-fused dihydropyrimidinone or dihydrotriazinone compounds and pharmaceutical use thereof ) 是由 横田正宏 关法良 渡边英一 藤冈真悟 于 2019-02-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及具有RORγ拮抗剂活性的饱和环稠合的二氢嘧啶酮或二氢三嗪酮化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物及其药物用途。提供了式[I]化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物及其药物用途：<Image he="287" wi="222" file="DEST_PATH_IMAGE002.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中各个取代基的限定是如说明书中所限定。(The present invention relates to saturated ring fused dihydropyrimidinone or dihydrotriazinone compounds having ROR γ antagonist activity or pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the same, and pharmaceutical uses thereof. Provides formula [ I]Compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising them and their pharmaceutical uses: wherein the definitions of the various substituents are as defined in the specification.)
技术领域
本发明涉及具有RORγ拮抗剂活性的饱和环稠合的二氢嘧啶酮或二氢三嗪酮化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物及其药物用途。
背景技术
RORγ(即维甲酸类相关的孤儿受体γ)是核受体，其对于Th17细胞的分化和活化是重要的。RORγt也已知是RORγ的剪接变异体(非专利文献1)。RORγ和RORγt的区别仅在于它们的N-末端结构域并且共享相同的配体结合结构域和DNA结合结构域。据报道除Th17细胞之外RORγ也在其它组织中表达(非专利文献1)。
RORγ的抑制可抑制Th17细胞的分化和活化。Th17细胞中产生的IL-17参与各种趋化因子、细胞因子、金属蛋白酶和其它炎性介质的诱导和中性粒细胞的迁移，因此IL-17的抑制可以导致抑制这样的诱导和迁移(非专利文献2和3)。已知Th17细胞涉及自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、贝切特氏病、结节病、原田氏病、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多肌痛、I型糖尿病、移植物抗宿主病、斑秃和白癜风)、变应性疾病、干眼症、纤维化(例如肺纤维化和原发性胆汁性肝硬化)和癌症(例如恶性黑素瘤和***癌)。
脂肪组织中的RORγ与脂肪形成的调节有关，RORγ的抑制可改善胰岛素抵抗(非专利文献4)。已知脂肪组织参与代谢疾病(例如肝脂肪变性)。
还已知IL-17和Th17细胞涉及缺血、心肌病、高血压和牙周炎。
例如，对于类风湿性关节炎，报道了给予抗IL-17抗体可以改善与胶原诱导的关节炎相关的肿胀和关节破坏(非专利文献5)。还报道了在使用IL-17缺失小鼠的实验中，与胶原诱导的关节炎相关的肿胀和关节破坏可以得到改善(非专利文献6)。
对于银屑病，报道了在临床试验中给予抗IL-17抗体在治疗银屑病中是有效的(非专利文献7)。抗IL-17抗体已投放市场用于银屑病(非专利文献8)。
对于炎性肠病例如克罗恩病和溃疡性结肠炎，在由T细胞的适应性转移诱发的结肠炎模型中，RORγ-KO小鼠来源的T细胞的适应性转移不增加粘膜中的IL-17，从而可以抑制结肠炎的发病(非专利文献9)。还报道了在临床试验中抗IL-23抗体，即抗活化Th17细胞的IL-23的抗体，在治疗克罗恩病中是有效的(非专利文献20)。
对于多发性硬化，在RORγ-KO小鼠中可以抑制小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型(其是多发性硬化动物模型)的疾病状态(非专利文献10)。还报道了在临床试验中抗IL-17A抗体可以改善复发缓解型多发性硬化中的MRI观察(非专利文献21)。
对于系统性红斑狼疮，报道了在RORγt-KO小鼠(其是肾小球肾炎动物模型)中给予抗IL-17抗体可以抑制GBM肾炎模型的发病(非专利文献11)。给予抗IL-17抗体也潜在地抑制与SLE相关的肾炎(非专利文献12)。
对于强直性脊柱炎，报道了给予抗IL-17抗体在治疗强直性脊柱炎中是有效的(非专利文献13)。
对于葡萄膜炎，报道了给予抗IL-17抗体在治疗与贝切特氏病、结节病和原田氏病相关的葡萄膜炎中是有效的(非专利文献7)。
对于风湿性多肌痛，目前正在针对风湿性多肌痛的临床试验中评价抗IL-17抗体的功效。
对于I型糖尿病，在NOD小鼠模型(其是I型糖尿病模型)中给予抗IL-17抗体可以抑制疾病状态的发展(非专利文献14)。目前正在临床试验中评价抗IL-17A抗体的功效(非专利文献22)。
对于移植物抗宿主病，报道了在小鼠移植模型中，RORγ-KO小鼠来源的细胞的转染可以改善存活率和宿主中的排斥(非专利文献19)。
对于斑秃，目前正在临床试验中评价抗IL-17A抗体的功效(非专利文献25)。
对于白癜风，在患者血清和病理组织中分别识别了IL-17和Th17细胞的增加(非专利文献34)。
对于变应性疾病例如哮喘，在OVA致敏模型中在RORγ-KO小鼠中表现出减轻的嗜酸性粒细胞性肺部炎症、减少的CD4+淋巴细胞数和Th2细胞因子/趋化因子水平的降低，其然后可以抑制变应性反应(非专利文献15)。目前正在特应性皮炎的临床试验中评价抗IL-17A抗体的功效(非专利文献23)。目前正在针对哮喘的临床试验中评价抗IL-23抗体的功效(非专利文献24)。
对于干眼症，报道了在干眼症动物模型中Th17细胞增加，并且目前正在针对干眼症患者的临床试验中评价抗IL-17抗体的功效(非专利文献16)。
对于纤维化，在博来霉素诱导的肺纤维化模型(其是肺纤维化动物模型)中，给予抗IL-17抗体可以抑制肺中的炎症和纤维化并延长动物的存活(非专利文献17)。
对于原发性胆汁性肝硬化，报道了原发性胆汁性肝硬化患者的病变区域中Th17细胞增加，并且目前正在临床试验中评价抗IL-23抗体的功效(非专利文献18)。
对于恶性黑素瘤，目前正在临床试验中评价抗IL-17抗体的功效(非专利文献26和27)。
对于***癌，认识到抗IL-17抗体治疗减少Pten缺失小鼠中微侵袭性***癌的形成(非专利文献28)。
对于胰岛素抵抗，在RORγ KO小鼠中通过喂食高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗可得到抑制(非专利文献4)。
对于肝脂肪变性，认识到在酒精肝疾病模型中抗IL-17抗体改善病理组织上的脂肪变性(非专利文献29)。
对于非酒精脂肪肝疾病，认识到在高脂肪饮食诱导的非酒精脂肪肝疾病模型中，抗IL-17抗体治疗改善肝功能，减弱肝脂质积累，抑制枯否细胞活化，和降低促炎细胞因子水平(非专利文献30)。
对于缺血和心肌病，报道了IL-17A通过调节心肌细胞凋亡和中性粒细胞浸润而有助于心肌缺血/再灌注损伤。认识到抗IL-17A抗体治疗或IL-17A敲除(knockout)减小了梗塞大小，改善了心脏功能，并因此改善了缺血/再灌注损伤(非专利文献31)。
对于高血压，报道了通过给予血管紧张素II，采用抗IL-17A或IL-17RA抗体的治疗抑制了血压升高(非专利文献32)。
对于牙周炎，在实验性牙周炎模型中发现Th17细胞或IL-17增加。报道了采用RORγ拮抗剂，GSK805，或抗IL-17A抗体的治疗减少了模型中的骨丢失(非专利文献33)。
基于这些发现，RORγ拮抗剂被认为有益于预防或治疗自身免疫性疾病、变应性疾病、干眼症、纤维化、癌症(例如恶性黑素瘤和***癌)、代谢疾病、缺血、心肌病、高血压和牙周病。
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发明内容
本发明提供了具有RORγ拮抗剂活性的饱和环稠合的二氢嘧啶酮或二氢三嗪酮化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物以及它们的医疗用途。本发明的一个方面包括以下说明性实施方案。
[第1项]
式[I]的化合物：
其中R1是
(1)C1-8烷基，
(2)卤代C1-8烷基，
(3)C3-8环烷基，任选被相同或不同的1-3个选自组A1的取代基取代，或
(4)C3-8环烷基-C1-4烷基，其中C3-8环烷基基团可任选被相同或不同的1-3个选自组A1的取代基取代，
组A1是
(1)卤素，
(2)C1-4烷基，和
(3)卤代C1-4烷基，
X1是
(1)键，或
(2)-O-，
R2是
(1)氢，或
(2)卤素，
R3是
(1)氢，或
(2)-Y3-COO-R30，
Y3是
(1)C1-8亚烷基，
(2)C3-8亚环烷基，
(3)桥连的C5-8亚环烷基，或
(4)C6-14亚芳基，
R30是
(1)氢，或
(2)C1-4烷基，
X2是
(1) =C(R4)-，或
(2) =N-，
R4是
(1)氢，或
(2)C1-4烷基，
X3是
(1)-C(R5)(R6)-，
X4是
(1)键，或
(2)-C(R7)(R8)-，
X5是
(1)-C(R9)(R10)-，
(2)-N(R11)-，或
(3)-O-，
R5和R6各自独立是
(1)氢，
(2)C1-4烷基，
(3)卤代C1-4烷基，
(4)氰基-C1-4烷基，或
(5)被一个选自-O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53和-O-S(O)2-R63的取代基取代的C1-4烷基，
R7、R8、R9和R10各自独立是
(1)氢，
(2)卤素，
(3)氰基，
(4)羟基，
(5)C1-4烷基，
(6)卤代C1-4烷基，
(7)氰基-C1-4烷基，
(8)C1-4烷氧基，或
(9)被一个选自-O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53和-O-S(O)2-R63的取代基取代的C1-4烷基，
R51、R52和R53各自独立是
(1)氢，
(2)C1-4烷基，或
(3)C6-14芳基-C1-4烷基，
R61、R62和R63各自独立是
(1)C1-4烷基，
R71、R72、R73、R74、R75和R76各自独立是
(1)氢，或
(2)C1-4烷基，
R11是
(1)-CO-R111，或
(2)-COO-R112，
R111是
(1)C1-4烷基，
R112是
(1)C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐。
[第2项]
根据第1项所述的化合物，其具有式[II]的结构：
其中各个变量的限定是如第1项中所限定，或其药学上可接受的盐。
[第3项]
根据第1或2项所述的化合物，其中X2为=N-，或其药学上可接受的盐。
[第4项]
根据第1或2项所述的化合物，其中X2为=C(R4)-且R4为氢，或其药学上可接受的盐。
[第5项]
根据第1至4项中任一项所述的化合物，其中R3为氢，或其药学上可接受的盐。
[第6项]
根据第1至4项中任一项所述的化合物，其中R3为-Y3-COO-R30，
Y3是
(1)C1-8亚烷基，
(2)C3-8亚环烷基，或
(3)桥连的C5-8亚环烷基，
R30为氢或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐。
[第7项]
根据第1至6项中任一项所述的化合物，其中R2为卤素，或其药学上可接受的盐。
[第8项]
根据第1至7项中任一项所述的化合物，其中R1为C1-8烷基且X1为键，或其药学上可接受的盐。
[第9项]
根据第1至8项中任一项所述的化合物，其中R5和R6各自独立为氢或C1-4烷基，或其药学上可接受的盐。
[第10项]
根据第1至9项中任一项所述的化合物，其中X4为键或-C(R7)(R8)-且R7和R8均为氢，或其药学上可接受的盐。
[第11项]
根据第1至10项中任一项所述的化合物，其中X5为-C(R9)(R10)-或-O-且R9和R10均为氢，或其药学上可接受的盐。
[第12项]
根据第1项所述的化合物，其选自以下化合物组：
或其药学上可接受的盐。
[第13项]
药物组合物，其包含根据第1至12项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[第14项]
RORγ拮抗剂，其包含根据第1至12项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[第15项]
疾病的治疗剂或预防剂，其包含根据第1至12项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病选自自身免疫性疾病、变应性疾病、干眼症、纤维化、癌症、代谢疾病、缺血、心肌病、高血压和牙周病。
[第16项]
拮抗RORγ的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的根据第1至12项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[第17项]
治疗或预防疾病的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的根据第1至12项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病选自自身免疫性疾病、变应性疾病、干眼症、纤维化、癌症、代谢疾病、缺血、心肌病、高血压和牙周病。
[第18项]
根据第1至12项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在RORγ拮抗剂制备中的用途。
[第19项]
根据第1至12项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在疾病治疗剂或预防剂的制备中的用途，所述疾病选自自身免疫性疾病、变应性疾病、干眼症、纤维化、癌症、代谢疾病、缺血、心肌病、高血压和牙周病。
[第20项]
根据第1至12项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于RORγ拮抗剂中。
[第21项]
根据第1至12项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防选自自身免疫性疾病、变应性疾病、干眼症、纤维化、癌症、代谢疾病、缺血、心肌病、高血压和牙周病的疾病。
[第22项]
商业包装，其包括根据第13项所述的药物组合物和关于所述药物组合物的药品说明书(package insert)，所述药品说明书描述所述药物组合物可用于治疗或预防选自自身免疫性疾病、变应性疾病、干眼症、纤维化、癌症、代谢疾病、缺血、心肌病、高血压和牙周病的疾病。
[第23项]
试剂盒，其包括根据第13项所述的药物组合物和关于所述药物组合物的药品说明书，所述药品说明书描述所述药物组合物可用于治疗或预防选自自身免疫性疾病、变应性疾病、干眼症、纤维化、癌症、代谢疾病、缺血、心肌病、高血压和牙周病的疾病。
具体实施方式
本文中所用术语的定义如以下所示。
在不完全结构中如下所示的波浪线显示结合位点：
术语"卤素"包括氟、氯、溴和碘。优选的"卤素"是氟、氯或溴。
术语"C1-4烷基"是指具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基团。"C1-4烷基"基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语"C1-8烷基"是指具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基团。"C1-8烷基"基团包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、5-甲基己基、４-甲基己基、4,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3,4-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、2-乙基戊基、庚-4-基、正辛基、6-甲基庚基、5,5-二甲基己基、４,5-二甲基己基、4-乙基己基、3-乙基己基、2-丙基戊基和辛-4-基。
术语"C1-8亚烷基"是指衍生自具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃的二价基团。"C1-8亚烷基"基团包括例如以下基团：
术语"卤代C1-4烷基"是指被1-5个独立地选自术语"卤素"的组的卤素原子取代的"C1-4烷基"基团。"卤代C1-4烷基"基团包括例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氟丁基和4,4,4-三氟丁基。
术语"卤代C1-8烷基"是指被1-9个独立地选自术语"卤素"的组的卤素原子取代的"C1-8烷基"基团。"卤代C1-8烷基"基团包括例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基、5-氟戊基、5,5,5-三氟戊基、4,4,5,5,5-五氟戊基、3,3,4,4,5,5,5-七氟戊基、6-氟己基、6,6,6-三氟己基、7-氟庚基、7,7,7-三氟庚基、8-氟辛基、8,8,8-三氟辛基和7,7,8,8,8-五氟辛基。
术语"氰基-C1-4烷基"是指被一个氰基取代的"C1-4烷基"基团。"氰基-C1-4烷基"基团包括例如氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、2-氰基丙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基和2-氰基-2-甲基丙基。
术语"C1-4烷氧基"是指"C1-4烷基"基团键合到氧原子且该基团通过该氧原子键合到另一基团的那些。"C1-4烷氧基"基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语"C3-8环烷基"是指具有3-8个碳原子的单环饱和烃基团。"C3-8环烷基"基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语"C3-8环烷基-C1-4烷基"是指被一个选自"C3-8环烷基"的组的环烷基取代的"C1-4烷基"基团。"C3-8环烷基-C1-4烷基"基团包括例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基、2-环辛基乙基、1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、1-环庚基乙基、1-环辛基乙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基、3-环庚基丙基和3-环辛基丙基。
术语"C3-8亚环烷基"是指衍生自具有3-8个碳原子的单环饱和烃基团的二价基团。"C3-8亚环烷基"基团包括例如以下基团：
术语"桥连的C5-8亚环烷基"是指衍生自具有5-8个碳原子的桥连环状饱和烃基团的二价基团。"桥连的C5-8亚环烷基"基团包括例如以下基团：
术语"C6-14芳基"是指具有6-14个碳原子的芳族烃基团。"C6-14芳基"基团包括例如苯基、萘基、蒽基、茚基、薁基、芴基、菲基和并环戊二烯基。
术语"C6-14芳基-C1-4烷基"是指被一个选自"C6-14芳基"的组的芳基取代的"C1-4烷基"基团。"C6-14芳基-C1-4烷基"基团包括例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、蒽-1-基甲基、蒽-2-基甲基和蒽-9-基甲基。
术语"C6-14亚芳基"是指衍生自具有6-14个碳原子的芳族烃基团的二价基团。"C6-14亚芳基"基团包括例如以下基团：
对于术语"取代"，例如R1中的表述"C3-8环烷基，任选被相同或不同的1-3个选自组A1的取代基取代"是指未取代的C3-8环烷基或其中C3-8环烷基中任何可替代氢原子被相同或不同的1-3个选自组A1的取代基取代的基团，组A1即由以下组成的组：(1)卤素、(2) C1-4烷基和(3)卤代C1-4烷基。这种取代的C3-8环烷基包括例如以下基团：
术语"式[I]的化合物"在本文中也可称为"化合物[I]"。在一个实施方案中，化合物[I]是式[II]的化合物：
其中各个变量的限定是如以上所限定。术语"式[II]的化合物"在本文中也可称为"化合物[II]"。
化合物[I]和化合物[II]的不完全结构和取代基的实施方案如以下所示，但是化合物[I]和化合物[II]的各个不完全结构或取代基不限于那些实施方案；化合物[I]和化合物[II]包括任选地选自各个不完全结构或取代基中的实施方案的两个或更多个实施方案的任意组合。
化合物[I]的以下不完全结构：
是指以下不完全结构中的任一种：
一种优选的结构是下列不完全结构中的任一种：
一种更优选的结构是下列不完全结构中的任一种：
一种进一步优选的结构是下列不完全结构中的任一种：
化合物[II]的以下不完全结构：
是指以下不完全结构中的任一种：
。
一种优选的结构是下列不完全结构中的任一种：
一种更优选的结构是下列不完全结构中的任一种：
一种进一步优选的结构是下列不完全结构中的任一种：
化合物[I]的以下不完全结构的另一个实施方案：
包括以下不完全结构：
这种不完全结构是指以下不完全结构中的任一种：
一种优选的结构是以下不完全结构中的任一种：
一种更优选的结构是下列不完全结构中的任一种：
一种进一步的优选结构是下列不完全结构中的任一种：
R1优选为C1-8烷基，或被相同或不同的1至3个选自组A1的取代基取代的C3-8环烷基，更优选为C1-8烷基。
组A1优选为卤素和C1-4烷基。
X1优选为键。
-X1-R1不完全结构优选为以下结构中的任一个：
R2优选为卤素，更优选为氯。
R3优选为-Y3-COO-R30。
Y3优选为C1-8亚烷基、C3-8亚环烷基或桥连的C5-8亚环烷基，更优选为C3-8亚环烷基或桥连的C5-8亚环烷基。
Y3中的C1-8亚烷基优选为以下基团中的任一个：
。
Y3中的C3-8亚环烷基优选是以下基团：
。
Y3中的桥连的C5-8亚环烷基优选是以下基团中的任一个：
。
Y3中的C6-14亚芳基优选为以下基团：
。
R30优选为氢或乙基，更优选为氢。
R4优选为氢或甲基，更优选为氢。
R5和R6优选各自独立为氢、C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、或被一个选自以下的取代基取代的C1-4烷基：-O-R51、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62和-O-S(O)2-R63，更优选各自独立为氢或C1-4烷基。
在一个实施方案中，R5和R6选自以下选项：
(A)二者均为氢；
(B)一个是氢，另一个是C1-4烷基，优选甲基；
(C)二者均为C1-4烷基，优选二者均为甲基；
(D)一个是氢，另一个是氰基-C1-4烷基，优选氰基甲基；或
(E)一个是氢，另一个是被选自以下的一个取代基取代的C1-4烷基、优选甲基或乙基：-O-R51、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62和-O-S(O)2-R63。
R7和R8优选各自独立为氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、或被-O-R51取代的C1-4烷基，更优选二者均为氢。
在一个实施方案中，R7和R8选自以下选项：
(A)二者均为氢；
(B)二者均为卤素，优选二者均为氟；
(C)二者均为C1-4烷基，优选二者均为甲基；或
(D)一个是氢，另一个是氰基、C1-4烷基(优选甲基、乙基或异丙基)、卤代C1-4烷基(优选三氟甲基)、C1-4烷氧基(优选甲氧基)、或被一个-O-R51取代的C1-4烷基(优选甲基)。
R9和R10优选各自独立为氢或C1-4烷基，更优选二者均为氢。
在一个实施方案中，R9和R10选自以下选项：
(A)二者均为氢；或
(B)二者均为甲基。
在一个实施方案中，X2为=N-且R3为氢。
在另一个实施方案中，X2为=C(R4)-且R3为-Y3-COO-R30。
术语"药学上可接受的盐"可以是本领域中已知的没有过度毒性的任何盐。具体地，它包括例如与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐和与有机碱的盐。药学上可接受的盐的各种形式是本领域中公知的，并且例如在以下参考文献中列出：
(a) Berge等, J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977);
(b) Stahl等, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection,and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002);
(c) Paulekuhn等, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
根据已知方法，化合物[I]可以与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱反应以得到其各种药学上可接受的盐。
与无机酸的此类盐包括例如与氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸和硫酸的盐。优选的盐包括与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸和氢溴酸的盐。
与有机酸的此类盐包括例如与乙酸、己二酸、藻酸、4-氨基水杨酸、脱水亚甲基柠檬酸、苯甲酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、碳酸、柠檬酸、乙底酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、葡庚糖酸、乙醇酰阿散酸、羟基萘甲酸、2-羟基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亚甲基双(水杨酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、果胶酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、丹宁酸、酒石酸、茶酸(teoclic acid)、硫氰酸、三氟乙酸、对-甲苯磺酸、十一酸、天冬氨酸和谷氨酸的盐。优选的盐包括与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖醛酸、油酸、双羟萘酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和2-羟基-1-乙磺酸的盐。
与无机碱的此类盐包括例如与锂、钠、钾、镁、钙、钡、铝、锌、铋和铵的盐。优选的盐包括与钠、钾、钙、镁和锌的盐。
与有机碱的此类盐包括例如与槟榔碱、甜菜碱、胆碱、克立咪唑、乙二胺、N-甲基葡糖胺、N-苄基苯乙胺、三(羟甲基)甲基胺、精氨酸和赖氨酸的盐。优选的盐包括与三(羟甲基)甲基胺、N-甲基葡糖胺和赖氨酸的盐。
优选的"药学上可接受的盐"包括盐酸盐和钠盐。
化合物[I]或其药学上可接受的盐可以以溶剂合物形式存在。
术语"溶剂合物"是指化合物[I]或其药学上可接受的盐与溶剂分子配位并包括水合物。这种溶剂合物优选是药学上可接受的溶剂合物，并且包括化合物[I]或其药学上可接受的盐的水合物、乙醇化物和与二甲亚砜的溶剂合物。
具体地，这种溶剂合物包括化合物[I]的半水合物、一水合物、二水合物或一乙醇化物，或化合物[I]的盐酸盐的一水合物或其二盐酸盐的2/3乙醇化物。这种溶剂合物可以根据已知方法获得。
化合物[I]或其药学上可接受的盐可以以其互变异构形式存在。此类化合物[I]或其药学上可接受的盐可以以各种互变异构形式存在或以其互变异构体的混合物的形式存在。
化合物[I]或其药学上可接受的盐可以具有认为是顺式/反式异构体的立体异构体。此类化合物[I]或其药学上可接受的盐可以以其顺式或反式形式存在，或以其顺式和反式异构体的混合物的形式存在。
化合物[I]或其药学上可接受的盐可以具有一个或多个不对称碳原子。此类化合物[I]或其药学上可接受的盐可以以单一对映体形式或单一非对映体形式存在，或以其对映体或非对映体的混合物的形式存在。
化合物[I]或其药学上可接受的盐可以以其阻转异构体形式存在。此类化合物[I]或其药学上可接受的盐可以以各种阻转异构体形式存在或以其阻转异构体的混合物的形式存在。
化合物[I]或其药学上可接受的盐可以同时包含导致上述异构体的多个结构特征。化合物[I]或其药学上可接受的盐可以以任何比例包含上述异构体。
除非另有说明，否则本文中没有说明立体化学的结构式、化学结构或化合物名称包括可获得的任何上述异构体。例如，以下结构：
除非另有说明，否则包括以下所有：
(1)下列两种(即S-和R-)对映体的外消旋物：
(2)所述S-对映体；和
(3)所述R-对映体。
非对映体混合物可以通过常规方法例如色谱法和结晶分离成各种非对映体。各种非对映体也可用立体化学单一的起始原料或通过具有立体选择性反应的合成方法制备。
对映体混合物可以通过本领域中公知的方法分离成各种单一对映体。
例如，可以使对映体混合物与称为手性助剂的基本上纯的对映体反应以形成非对映体混合物，之后通过普通方法例如分级结晶和色谱法从非对映体混合物中分离以得到具有提高的异构体比率的单一非对映体或基本上纯的单一非对映体。然后，通过在断裂反应中除去增加的手性助剂，可以将分离的非对映体转化成所需的对映体。
对映体混合物也可通过色谱方法使用本领域中公知的手性固定相直接分离成各种对映体。或者，任一种对映体可以使用基本上纯的光学活性起始原料或通过使用手性助剂或不对称催化剂的前手性中间体的立体选择性合成即不对称诱导来获得。
绝对构型可以通过结晶产物或中间体的X射线晶体学来测定。用具有已知构型和不对称中心的试剂衍生的结晶产物或中间体可任选地用于测定中。
化合物[I]或其药学上可接受的盐可以用同位素原子例如2H、3H、14C和35S标记。
例如，化合物[I]的任何氢原子包括氕1H (H)、氘2H (D)和氚3H (T)。例如，当R1的C1-8烷基是乙基时，除了-CH2CH3之外该乙基还包括-CD2CD3和-CT2CT3。
化合物[I]或其药学上可接受的盐优选是基本上纯化的化合物[I]或其药学上可接受的盐。更优选的是具有80%或更高的纯度的化合物[I]或其药学上可接受的盐。
根据药物制剂领域中的已知方法，本文中的药物组合物可以通过例如将化合物[I]或其药学上可接受的盐与至少一种或更多种药学上可接受的载体以适当的量混合来制备。化合物[I]或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的含量(在本文中也称为"治疗有效量")根据剂型和剂量变化，并且例如为组合物重量的0.1-100%。
化合物[I]或其药学上可接受的盐的剂型包括口服制剂例如片剂、胶囊、颗粒、粉末、锭剂、糖浆、乳剂和悬浮液，以及肠胃外制剂例如外用制剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、鼻制剂和肺制剂。
术语"药学上可接受的载体"包括用于制剂材料的各种常规有机或无机载体物质，例如固体制剂中的赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂和润滑剂；液体制剂中的溶剂、加溶试剂、悬浮剂、张度剂、缓冲剂和抚慰剂；和半固体制剂中的基质(base)、乳化剂、润湿剂、稳定剂、稳定化剂、分散剂、增塑剂、pH调节剂、吸收促进剂、胶凝剂、防腐剂、填充剂、加溶剂、加溶试剂和悬浮剂。防腐试剂、抗氧化剂、着色剂或甜味剂也可任选地用作添加剂。
这样的"赋形剂"包括例如乳糖、绵白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和***胶。
这样的"崩解剂"包括例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和结晶纤维素。
这样的"粘合剂"包括例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、绵白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠和***胶。
这样的"流化剂"包括例如轻质无水硅酸和硬脂酸镁。
这样的"润滑剂"包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
这样的"溶剂"包括例如净化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油和橄榄油。
这样的"加溶试剂"包括例如丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。
这样的"悬浮剂"包括例如苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素和单硬脂酸甘油酯。
这样的"张度剂"包括例如葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠和D-甘露醇。
这样的"缓冲剂"包括例如磷酸氢二钠、乙酸钠、碳酸钠和柠檬酸钠。
这样的"抚慰剂"包括例如苯甲醇。
这样的"基质"包括例如水，动物或植物油例如橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油和蓖麻油，低级醇例如乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇和苯酚，高级脂肪酸及其酯，蜡，高级醇，多元醇，烃例如白凡士林、液体石蜡和石蜡，亲水性凡士林，纯化羊毛脂，吸收性软膏，含水羊毛脂，亲水性软膏，淀粉，支链淀粉，***胶，黄蓍胶，明胶，葡聚糖，纤维素衍生物例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素，合成聚合物例如羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮，丙二醇，聚乙二醇例如聚乙二醇200-600，和它们中任何两种或更多种的组合。
这样的"防腐试剂"包括例如对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠和山梨酸。
这样的"抗氧化剂"包括例如亚硫酸钠和抗坏血酸。
这样的"着色剂"包括例如食品染料例如食品红No.2和No.3和食品黄No.4和No.5和β-胡萝卜素。
这样的"甜味剂"包括例如糖精钠、甘草酸二钾和阿斯巴甜。
本文中的药物组合物可以口服或肠胃外例如局部、直肠、静脉、肌内和皮下给予人以及除人以外的哺乳动物例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、羊和猴。剂量可以根据待给予的对象、疾病、症状、剂型、给予途径等而变化。例如，在口服给予成年患者时，活性成分化合物[I]的剂量通常为约0.01 mg至约1g/天，其可以一次给予或以分割量数次给予。
试剂盒例如用于给药、治疗和/或预防的试剂盒、包装例如包装的商品、和药品套装和/或箱也是有用的，其包含含有化合物[I]或其药学上可接受的盐作为活性成分或活性剂的药物组合物以及关于该组合物的书面材料，该书面材料指明该组合物可以或应该用于治疗和/或预防。这样的试剂盒、包装和药品套装可以包括一个或多个填充有所述药物组合物或用于所述组合物的一种或多种活性成分和其它药物或药品(或成分)的容器。这样的试剂盒、包装和药品套装的例子包括适用于治疗和/或预防预期疾病的商业试剂盒、商业包装和商业药品套装。包含在这样的试剂盒、包装和药品套装中的书面材料包括政府组织指定形式的注意事项或药品说明书，该政府组织管理药物或生物产品的制造、使用或销售，这确保所述政府组织对关于给予人的产品的制造、使用或销售的批准。所述试剂盒、包装和药品套装可以包括被配置用于适当的给予步骤以及被配置从而能够实现更优选的医学治疗和/或预防包括治疗和/或预防预期疾病的包装产品以及结构。
化合物[I]或其药学上可接受的盐具有RORγ拮抗作用并且可用于RORγ拮抗剂。
术语"具有RORγ拮抗剂活性"、"具有RORγ拮抗作用"或"拮抗RORγ"是指RORγ的功能被拮抗，优选被特异性拮抗，至消失或降低其活性，并且包括例如根据以下测试实施例1中所描述的条件拮抗，优选特异性拮抗，RORγ的功能。
术语"RORγ拮抗剂"是指拮抗RORγ的功能的任何物质，优选特异性拮抗RORγ的功能的任何物质。
术语"RORγ"优选是"人RORγ"。
化合物[I]或其药学上可接受的盐具有RORγ拮抗作用，并且预期对涉及RORγ的功能的疾病有效。
具体而言，预期化合物[I]或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防选自自身免疫性疾病、变应性疾病、干眼症、纤维化、癌症、代谢疾病、缺血、心肌病、高血压和牙周病的疾病。
术语"自身免疫性疾病"是指其中对象的免疫系统对其甚至正常细胞和组织过度反应并攻击而引起症状的疾病的通称，并具体包括类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病例如克罗恩病和溃疡性结肠炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、贝切特氏病、结节病、原田氏病、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多肌痛、I型糖尿病、移植物抗宿主疾病、斑秃和白癜风。
术语"变应性疾病"是指来源于其中针对某一抗原免疫反应过度发生的状态的疾病，并具体包括特应性皮炎、变应性鼻炎例如花粉***反应、变应性结膜炎、过敏性胃肠炎、哮喘例如支气管哮喘和小儿哮喘、食物过敏、药物过敏和荨麻疹。
术语"纤维化"是指具有增加的纤维***的病症，并具体包括肺纤维化和原发性胆汁性肝硬化。
术语"癌症"包括恶性黑素瘤和***癌。
术语"代谢疾病"是指由代谢更新异常引起的疾病或包括代谢异常作为构成发病机制的要素的疾病，并包括例如糖尿病例如I型糖尿病和II型糖尿病、肝脂肪变性和非酒精脂肪肝疾病。
本文中所用的术语"治疗"还包括改善症状、防止变得严重、维持缓解、防止恶化和防止复发。
本文中所用的术语"预防"是指抑制症状的发病。
只要本文中公开的实施方案与说明书的另一部分中公开的另一实施方案兼容，则这些实施方案的任何两个或更多个的组合也意在包括在本发明中。
制备化合物[I]或其药学上可接受的盐的一般方法如下所示。然而，制备化合物[I]或其药学上可接受的盐的方法并不意在限于此。除非另有说明，否则所述一般方法中的各种化合物的盐可以选自上述"药学上可接受的盐"。
各步骤中得到的各种化合物如果需要可以通过已知方法例如蒸馏、重结晶和柱色谱法进行分离和/或纯化，但各反应可以任选不分离和/或纯化而进行至顺序步骤。
在本文中室温是指没有控制的温度，并且作为一个实施方案包括1℃至40℃。
本文中所用的缩写如以下所限定。
IPA：异丙醇
Hex.：正己烷
DMSO：二甲亚砜
NOE：核欧沃豪斯效应
DsPhSO3N3：对-十二烷基苯磺酰叠氮
DMEAD：偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯
TBAI：四丁基碘化铵
PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓
THF：四氢呋喃
WSC·HCl：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DMAP：二甲基氨基吡啶
LDA：二异丙基氨基化锂
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DIBAL-H：氢化二异丁基铝
TFA：三氟乙酸
NaHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠
HMDS：双(三甲基甲硅烷基)胺
TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基
TBAF：四丁基氟化铵。
[制备方法1]：化合物[I-1]或其盐的制备
其中X2是=C(R4)-的化合物[I]或其盐可以通过例如以下制备方法1获得。
在该方案中，R1、R2、R3、R4、X1、X3、X4和X5的限定是如以上所限定，和
L1为卤素，例如选自氯、溴和碘。
(步骤1-1)
化合物[13]或其盐可以通过在有机金属试剂和路易斯酸存在下在溶剂中化合物[11]与化合物[12]或其盐的反应来制备。
这样的溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；烃溶剂例如甲苯；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是四氢呋喃。
这样的有机金属试剂包括例如正丁基锂和叔丁基锂。在此优选的有机金属试剂是正丁基锂。
这样的路易斯酸包括三氟化硼-***络合物。
反应温度在此为例如-102℃至-69℃，优选-78℃至-70℃。
化合物[11]是市售可得的，或者可以通过已知方法由市售可得的产品制备。
化合物[12]或其盐可以通过例如以下制备方法1A-1R中的任一种制备。
(步骤1-2)
化合物[14]或其盐可以通过在金属试剂和酸的存在下在溶剂中化合物[13]或其盐的还原来制备。
这样的金属试剂包括例如锌和铁。在此优选的金属试剂是锌。
这样的酸包括例如乙酸、三氟乙酸、盐酸和硫酸。在此优选的酸是乙酸或盐酸。
这样的溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；醇溶剂如甲醇；水；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是四氢呋喃、甲醇或水。
反应温度在此为例如0℃至80℃，优选室温至80℃。
化合物[14]或其盐也可以通过在催化量的钯存在下在溶剂中化合物[13]或其盐的氢化来制备。这样的溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；醇溶剂例如乙醇；酯溶剂例如乙酸乙酯；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是四氢呋喃、乙醇或乙酸乙酯。反应温度在此为室温。
(步骤1-3)
化合物[16]或其盐可通过在溶剂中化合物[14]或其盐与化合物[15]或其盐的反应制备。
这样的溶剂包括例如烃溶剂例如甲苯；醚溶剂例如四氢呋喃；卤化溶剂例如二氯甲烷；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷。
反应温度在此为例如0℃至80℃，优选0℃至室温。
反应也可在任选加入三乙胺的情况下进行。
(步骤1-4)
化合物[I-1]或其盐可以通过在氧化剂存在下在溶剂中化合物[16]或其盐的氧化，之后环化来制备。
这样的溶剂包括例如卤化溶剂例如氯仿；酯溶剂例如乙酸乙酯；腈溶剂例如乙腈；醚溶剂例如环戊基甲基醚；羧酸溶剂例如乙酸；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、环戊基甲基醚或乙酸。
这样的氧化剂包括例如2-氮杂金刚烷-N-氧基、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基和Dess-Martin试剂。反应也可以在任选加入辅助氧化剂例如(二乙酰氧基碘)苯和次氯酸钠的情况下进行。在此优选的氧化剂是2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基和(二乙酰氧基碘)苯的混合物。
环化中的酸包括盐酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸。在此优选的酸是三氟乙酸。
反应温度在此为例如0℃至80℃，优选0℃至室温。
[制备方法1A]：化合物[I-1A]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-且R4为氢(化合物[I-1A])：
其中R1、R2、R3、X1、X3、X4和X5的限定是如以上所限定，或其盐，可通过例如在制备方法1中使用在如下制备方法1A中获得的化合物[12a]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，X3、X4和X5的限定是如以上所限定。
(步骤1A-1)
化合物[A2]或其盐可通过在溶剂中化合物[A1]或其盐的氧化来制备。
这样的溶剂包括例如酯溶剂例如乙酸乙酯；烃溶剂例如甲苯；亚砜溶剂例如二甲亚砜；醚溶剂例如四氢呋喃；和卤化溶剂例如氯仿。在此优选的溶剂是氯仿或二氯甲烷。
在此氧化剂包括例如2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基、二甲亚砜、三氧化硫-吡啶络合物、碘酰基苯甲酸、氯铬酸吡啶鎓和Dess-Martin试剂。在此优选的氧化剂是2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基。
反应温度在此为例如-78℃至室温，优选0℃至室温。
反应也可在任选加入(二乙酰氧基碘)苯的情况下进行。
(步骤1A-2)
化合物[A3]或其盐可通过在溶剂中化合物[A2]或其盐与盐酸羟胺的反应制备。
这样的溶剂包括例如醇溶剂例如乙醇；烃溶剂例如甲苯；卤化溶剂例如二氯甲烷；醚溶剂例如四氢呋喃；酰胺溶剂例如二甲基甲酰胺；腈溶剂例如乙腈；水；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是乙醇、甲苯、四氢呋喃或水。
反应温度在此为室温至120℃。
反应也可在任选加入乙酸钠的情况下进行。
(步骤1A-3)
化合物[12a]或其盐可以通过在氧化剂存在下在溶剂中化合物[A3]或其盐的环化来制备。
这样的氧化剂包括例如(二乙酰氧基碘)苯、次氯酸钠、氯胺T和N-氯琥珀酰亚胺。在此优选的氧化剂是(二乙酰氧基碘)苯或次氯酸钠。
当(二乙酰氧基碘)苯用于氧化剂时，酸用于添加剂。这样的酸包括三氟乙酸。在此使用的溶剂包括例如醇溶剂例如甲醇；卤化溶剂例如二氯甲烷；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是甲醇或二氯甲烷。反应温度在此为0℃至室温。
当次氯酸钠水溶液用于氧化剂时，碱用于添加剂。这样的碱包括例如三乙胺和吡啶。在此优选的碱是三乙胺。在此使用的溶剂包括例如卤化溶剂例如二氯甲烷；醇溶剂例如乙醇；腈溶剂例如乙腈；醚溶剂例如叔丁基甲基醚；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是二氯甲烷。反应温度在此为例如0℃至室温，并且优选为室温。
[制备方法1B]：化合物[I-1B]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4是氢，X4是键，且X5是-O- (化合物[I-1B])：
其中R1、R2、R3、X1和X3的限定是如以上所限定，或其盐，可通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1B中得到的化合物[12b]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，X3的限定是如以上所限定，和
G1为羧基的保护基，例如选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
(步骤1B-1)
化合物[B3]或其盐可通过在催化剂存在下在溶剂中或在没有任何溶剂的情况下化合物[B1]与化合物[B2]或其盐的反应来制备。
这样的溶剂包括例如卤化溶剂例如二氯甲烷；酯溶剂例如乙酸乙酯；醚溶剂例如***；烃溶剂例如苯；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此，没有溶剂或二氯甲烷是优选的。
这样的催化剂包括例如乙酸铑(II)二聚体二水合物、氯化铟(III)和氯化铁(III)。在此优选的催化剂是乙酸铑(II)二聚体二水合物。
反应温度在此为室温。
(步骤1B-2)
化合物[B4]或其盐可通过在溶剂中化合物[B3]或其盐的还原来制备。
这样的溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；卤化溶剂例如二氯甲烷；烃溶剂例如甲苯；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
在此使用的还原剂包括例如氢化二异丁基铝和氢化锂铝。在此优选的还原剂是氢化二异丁基铝。
反应温度在此为例如-78℃至室温，优选-78℃至0℃。
(步骤1B-3)
化合物[B5]或其盐可以以与步骤1A-2类似的方式由化合物[B4]或其盐制备。
(步骤1B-4)
化合物[12b]或其盐可以以与步骤1A-3类似的方式由化合物[B5]或其盐制备。
[制备方法1C]：化合物[I-1C]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4是氢，X4是键，X5是-C(R9)(R10)-，且R9和R10均为氢(化合物[I-1C])：
其中R1、R2、R3、X1和X3的限定是如以上所限定，或其盐，可通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1C中得到的化合物[12c]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，X3和G1的限定是如以上所限定。
[制备方法1D]：化合物[I-1D]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4是氢，X3是-C(R5)(R6)-，R5是氢，R6是C1-4烷基，X4是-C(R7)(R8)-，R7和R8各自独立是氢或C1-4烷基，X5是-C(R9)(R10)-，且R9和R10均为氢(化合物[I-1D])：
其中R6D为C1-4烷基，
R7D和R8D各自独立为氢或C1-4烷基，和
R1、R2、R3和X1的限定是如以上所限定，或其盐，可通过例如在上述制备方法1使用如下制备方法1D中得到的化合物[12d]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，G1、R6D、R7D和R8D的限定是如以上所限定。
[制备方法1E]：化合物[I-1E]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4为氢，且X5为-O- (化合物[I-1E])：
其中R1、R2、R3、X1、X3和X4的限定是如以上所限定，或其盐，可通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1E中获得的化合物[12e]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，X3和X4的限定是如以上所限定。
(步骤1E-1)
化合物[E3]可通过在碱存在下在溶剂中化合物[E1]与化合物[E2]的反应制备。
这样的溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；烃溶剂例如甲苯；醇溶剂例如甲醇；酰胺溶剂例如二甲基甲酰胺；亚砜溶剂例如二甲亚砜；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是四氢呋喃。
这样的碱包括例如氢化钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、二异丙基氨基化锂和正丁基锂。在此优选的碱是氢化钠。
反应温度在此为例如0℃至140℃，优选0℃至室温。
(步骤1E-2)
化合物[E4]可以通过在酸存在下在溶剂中处理化合物[E3]来制备。
这样的溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；卤素溶剂例如二氯甲烷；醇溶剂例如甲醇；水；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是四氢呋喃或水。
这样的酸包括例如盐酸、硫酸、乙酸、磷酸、三氟化硼-***络合物、三甲基甲硅烷基碘、碘和离子交换树脂。在此优选的酸是盐酸。
反应温度在此为例如0℃至120℃，优选为60℃。
(步骤1E-3)
化合物[E5]或其盐可以以与步骤1A-2类似的方式由化合物[E4]制备。
(步骤1E-4)
化合物[12e]或其盐可以以与步骤1A-3类似的方式由化合物[E5]或其盐制备。
[制备方法1F]：化合物[I-1F]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4是氢，X3是-C(R5)(R6)-，R5是氢，R6是C1-4烷基，X4是键，X5是-C(R9)(R10)-，和R9和R10各自独立是氢或C1-4烷基(化合物[I-1F])：
其中R9F和R10F各自独立为氢或C1-4烷基，和
R1、R2、R3、R6D和X1的限定是如以上所限定，或其盐，可以通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1F中得到的化合物[12f]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，R6D、R9F和R10F的限定是如以上所限定。
[制备方法1G]：化合物[I-1A]或其盐的替代制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-且R4为氢(化合物[I-1A])：
其中R1、R2、R3、X1、X3、X4和X5的限定是如以上所限定，或其盐，可通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1G中获得的化合物[12a]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，RG1和RG2各自独立为C1-4烷基，和X3、X4和X5的限定是如以上所限定。
(步骤1G-1)
化合物[G3]或其盐可通过在碱存在下在溶剂中化合物[G1]或其盐与化合物[G2]的反应来制备。
这样的溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；烃溶剂例如甲苯；亚砜溶剂例如二甲亚砜；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是四氢呋喃。
这样的碱包括氢化钠和二异丙基氨基化锂。
反应温度在此为例如-78℃至110℃，优选-78℃至65℃。
反应也可在任选加入18-冠-6-醚的情况下进行。
(步骤1G-2)
化合物[G5]或其盐可通过在酸存在下在溶剂中用化合物[G4]保护化合物[G3]或其盐的羰基来制备。
这样的溶剂包括例如烃溶剂例如甲苯；卤化溶剂例如二氯甲烷；腈溶剂例如乙腈；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是甲苯。
这样的酸包括例如对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶鎓。在此优选的酸是对甲苯磺酸。
反应温度在此为例如室温至120℃，优选100℃至120℃。
(步骤1G-3)
化合物[G6]或其盐可通过在溶剂中化合物[G5]或其盐的还原来制备。
这样的溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；烃溶剂例如甲苯；卤化溶剂例如二氯甲烷；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是四氢呋喃或甲苯。
在此使用的还原剂包括例如氢化锂铝和氢化二异丁基铝。在此优选的还原剂是氢化二异丁基铝。
反应温度在此为例如-78℃至65℃，优选-78℃至室温。
(步骤1G-4)
化合物[G8]或其盐可通过在溶剂中化合物[G6]或其盐与化合物[G7]的Mitsunobu反应制备。
这样的溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；卤化溶剂例如二氯甲烷；烃溶剂例如甲苯；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是四氢呋喃或二氯甲烷。
Mitsunobu反应中使用的试剂包括例如三苯基膦或三丁基膦与偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二哌啶酰胺的混合物。Mitsunobu反应中使用的优选试剂是三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的混合物。
反应温度在此为例如0℃至80℃，优选0℃至室温。
(步骤1G-5)
化合物[G9]或其盐可通过在溶剂中除去化合物[G8]或其盐的邻苯二甲酰基来制备。
这样的溶剂包括例如醇溶剂例如乙醇；卤化溶剂例如二氯甲烷；醚溶剂例如***；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是乙醇或二氯甲烷。
用于除去邻苯二甲酰基的试剂包括例如甲基肼、肼和乙醇胺。用于除去邻苯二甲酰基的优选试剂是甲基肼或肼。
反应温度在此为例如0℃至100℃，优选室温至100℃。
(步骤1G-6)
化合物[12a]或其盐可以通过在酸存在下在溶剂中除去化合物[G9]或其盐的缩醛基，之后在碱存在下分子内环化来制备。
这样的溶剂包括例如醇溶剂例如甲醇；醚溶剂例如四氢呋喃；卤化溶剂例如二氯甲烷；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是甲醇或四氢呋喃。
这样的酸包括例如盐酸、乙酸和对甲苯磺酸。在此优选的酸是盐酸或对甲苯磺酸。
这样的碱包括例如碳酸钾、乙酸钠和三乙胺。在此优选的碱是碳酸钾。
反应温度在此为例如0℃至120℃，优选0℃至室温。
[制备方法1H]：化合物[I-1H]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4是氢，X3是-C(R5)(R6)-，R5是氢，R6是C1-4烷基，X4是-C(R7)(R8)-，R7是C1-4烷基，R8是氢，X5是-C(R9)(R10)-，且R9和R10均为氢(化合物[I-1H])：
其中R7H为C1-4烷基，和
R1、R2、R3、R6D和X1的限定是如以上所限定，或其盐，可以通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1H中得到的化合物[12h]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，R6D、R7H和G1的限定是如以上所限定。
[制备方法1I]：化合物[I-1I]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4是氢，X3是-C(R5)(R6)-，R5是氢，R6是C1-4烷基，X4是-C(R7)(R8)-，R7是C1-4烷基，R8是氢，X5是-C(R9)(R10)-，且R9和R10均为氢(化合物[I-1I])：
其中R1、R2、R3、R6D、R7H和X1的限定是如以上所限定，或其盐，可通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1I中获得的化合物[12i]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，R6D、R7H和G1的限定是如以上所限定。
[制备方法1J]：化合物[I-1J]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-且R4为C1-4烷基(化合物[I-1J])：
其中R4J是C1-4烷基，和
R1、R2、R3、X1、X3、X4和X5的限定是如以上所限定，或其盐，可以通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1J中得到的化合物[12j]或其盐代替化合物[12]或其盐来得到。
在该方案中，X3、X4、X5和R4J的限定是如以上所限定。
[制备方法1K]：化合物[I-1K]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4是氢，X3是-C(R5)(R6)-，R5是氢，和R6是：
(1)卤代C1-4烷基，
(2)氰基-C1-4烷基，或
(3)C1-4烷基，其被一个选自-O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53和-O-S(O)2-R63的取代基取代(化合物[I-1K])：
其中R6K是：
(1)卤代C1-4烷基，
(2)氰基-C1-4烷基，或
(3)C1-4烷基，其被一个选自-O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53和-O-S(O)2-R63的取代基取代，和
R1、R2、R3、X1、X4和X5的限定是如以上所限定，或其一部分盐，可通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1K中得到的化合物[12k]或其盐代替化合物[12]或其盐，或通过将所得化合物的苄基醚基团转化为各种取代基来得到。
在该方案中，X4、X5和G1的限定是如以上所限定。
[制备方法1M]：化合物[I-1M]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4是氢，X3是-C(R5)(R6)-，R5和R6均为氢，X4是键，且X5是-C(R9)(R10)- (化合物[I-1M])：
其中R1、R2、R3、R9、R10和X1的限定是如以上所限定，或其盐，可通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1M中获得的化合物[12m]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，R9和R10的限定是如以上所限定。
[制备方法1N]：化合物[I-1N]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4是氢，X3是-C(R5)(R6)-，R5是氢，R6是：
(1)卤代C1-4烷基，
(2)氰基-C1-4烷基，或
(3)C1-4烷基，其被一个选自-O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53和-O-S(O)2-R63的取代基取代，和
X4是键(化合物[I-1N])：
其中R1、R2、R3、R6K、X1和X5的限定是如以上所限定，或其一部分盐，可通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1N中得到的化合物[12n]或其盐代替化合物[12]或其盐，或通过将所得化合物的苄基醚基团转化为各种取代基来得到。
在该方案中，X5和G1的限定是如以上所限定。
[制备方法1P]：化合物[I-1P]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4为氢，X4为键，且X5为-N(R11)- (化合物[I-1P])：
其中R1、R2、R3、R11、X1和X3的限定是如以上所限定，或其盐，可通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1P中获得的化合物[12p]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，R11、X3和G1的限定是如以上所限定。
(步骤1P-1)
化合物[P2]或其盐可以以与步骤1B-2类似的方式由化合物[P1]或其盐制备。
(步骤1P-2)
化合物[P3]或其盐可以以与步骤1A-2类似的方式由化合物[P2]或其盐制备。
(步骤1P-3)
化合物[12p]或其盐可以以与步骤1A-3类似的方式由化合物[P3]或其盐制备。
[制备方法1Q]：化合物[I-1Q]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4是氢，X3是-C(R5)(R6)-，R5和R6各自独立是C1-4烷基，X4是键，X5是-C(R9)(R10)-，和R9和R10均为氢(化合物[I-1Q])：
其中R5Q为C1-4烷基，和
R1、R2、R3、R6D和X1的限定是如以上所限定，或其盐，可以通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1Q中得到的化合物[12q]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，R5Q和R6D的限定是如以上所限定。
[制备方法1R]：化合物[I-1R]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=C(R4)-，R4是氢，X4是-C(R7)(R8)-，R7和R8均为氢，X5是-C(R9)(R10)-，且R9和R10均为氢(化合物[I-1R])：
其中R1、R2、R3、X1和X3的限定是如以上所限定，或其盐，可通过例如在上述制备方法1中使用如下制备方法1R中获得的化合物[12r]或其盐代替化合物[12]或其盐来获得。
在该方案中，X3和G1的限定是如以上所限定。
[制备方法1S]：制备方法1中使用的化合物[11]的制备
化合物[11]：
其中R1、R2、X1和L1的限定是如以上所限定，
可以通过例如如下所示的化合物[S1]的交叉偶联反应制备，当X1是键时，R1是C1-8烷基，任选取代的C3-8环烷基，或任选取代的C3-8环烷基-C1-4烷基(即化合物[11s]或[11t])。
在该方案中，R2和L1的限定是如以上所限定，
L2为卤素(例如碘)或三氟甲磺酰氧基，
R1S为C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烷基-C1-4烷基，
RW1为硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐，
RW2为锌或卤化锌，
R1T为C2-8烷基，或任选取代的C3-8环烷基-C2-4烷基，和
R100T为三甲基甲硅烷基或具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。
这样的交叉偶联反应包括文献例如F. Diederich, P. J. Stang (1998).Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Weinheim, Germany, Wiley-VCH中描述的方法，其包括Suzuki偶联、Negishi偶联和Sonogashira偶联。
化合物[S1]优选为其中L1为溴且L2为碘的化合物，更优选为如下所示的化合物。
对于化合物[S2]、化合物[S3]和化合物[S4]，例如可以使用市售可得的产品例如异丁基硼酸、1-己基硼酸频哪醇酯、(3,3-二甲基丁基)三氟硼酸钾、丁基溴化锌和环己基乙炔，或者这些化合物可以根据已知方法由具有氯、溴或碘的相应市售可得化合物例如1-氯-3,3-二甲基丁烷和溴甲基-环己烷制备。
其中RW1为硼酸的化合物[S2]可通过由市售可得的化合物例如R1-Br和镁制备格氏试剂，之后与例如硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯反应来制备。
其中RW1是硼酸酯的化合物[S2]可通过例如硼酸化合物与频哪醇的反应制备。
其中RW1是三氟硼酸盐的化合物[S2]可通过例如硼酸化合物与氟化氢钾(potassium hydrogen fluoride)的反应制备。
化合物[S3]可由例如市售可得的化合物例如R1-I和锌制备。
锌的活化剂包括碘、三甲基甲硅烷基氯和1,2-二溴乙烷，并且这些试剂可以单独使用或以它们中的任何两种或更多种组合使用。优选的活化剂是三甲基甲硅烷基氯或1,2-二溴乙烷。
对于化合物[S4]，可以使用市售可得的产品例如3,3-二甲基-1-丁炔、环己基乙炔和苯基乙炔。
化合物[11t]可以通过用催化剂例如钯碳、铂碳和铑-氧化铝将Sonogashira反应中得到的亚炔基化合物催化氢化以转化为烷基化合物来得到。
各步骤中的溶剂包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。在此优选的溶剂是四氢呋喃或N,N-二甲基乙酰胺。
各步骤中的反应温度包括室温至80℃。优选的反应温度在此为室温。
[制备方法1Z]：制备方法1中使用的化合物[15]或其盐的制备
化合物[15]或其盐可以是市售可得的产品例如6-异氰酸根合己酸乙酯、2-异氰酸根合-2-甲基-丙酸甲酯、3-异氰酸根合-丙酸甲酯、3-异氰酸根合-丙酸乙酯、4-异氰酸根合-环己烷甲酸甲酯和4-异氰酸根合苯甲酸乙酯，或者也可以通过例如如下所示的制备方法1Z获得。
在该方案中，R3的限定是如以上所限定。
化合物[15]或其盐可以通过在溶剂中在碱存在下化合物[Z1]例如市售可得产品例如3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸、3-(甲氧基羰基)双环[2.1.1]戊烷-1-甲酸、1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸、和3-[1-(乙氧基羰基)环丙基]丙酸的叠氮化反应，之后进行Curtius重排来制备。
这样的溶剂包括例如苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是甲苯。
在此叠氮化试剂包括例如二苯基磷酰基叠氮化物(diphenylphosphoryl azide)。
这样的碱包括例如三乙胺和二异丙基乙基胺。在此优选的碱是三乙胺。
反应温度在此为例如0℃至140℃，优选100℃至120℃。
当在由本文中说明的制备方法1Z获得的化合物[15]或其盐中R3为-Y3-COO-R30且R30为C1-4烷基时，其中R30为氢的化合物[I-1]可通过在制备方法1中由上述化合物[15]或其盐制备其中R30为C1-4烷基的化合物[I-1]，之后按照已知方法水解来获得。
[制备方法2]：化合物[I-2A]或其盐的制备
化合物[I]，其中X2是=N-，X3是-C(R5)(R6)-，R3是氢和R5是氢 (化合物[I-2A])，或其盐，可以通过例如如下制备方法2获得。
在该方案中，R1、R2、R6、X1、X4、X5和L1的限定是如以上所限定。
(步骤2-1)
化合物[22]或其盐可通过在溶剂中化合物[21]或其盐的氧化来制备。
这样的溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；酯溶剂例如乙酸乙酯；烃溶剂例如甲苯；卤化溶剂例如二氯甲烷；腈溶剂例如乙腈；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是二氯甲烷。
在此使用的氧化剂包括例如三氧化硫-吡啶络合物、二甲亚砜、氯铬酸吡啶鎓和Dess-Martin试剂。在此优选的氧化剂是三氧化硫-吡啶络合物。
反应温度在此为例如-60℃至60℃，优选0℃至室温。
(步骤2-2)
化合物[24]或其盐可通过在碱存在下在溶剂中化合物[22]或其盐与化合物[23]或其盐的反应制备。
这样的溶剂包括例如醇溶剂例如乙醇；卤化溶剂例如氯仿；烃溶剂例如氯苯；以及它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是乙醇或水。
这样的碱包括例如碳酸氢钠和三乙胺。在此优选的碱是碳酸氢钠。
反应温度在此为例如-10℃至100℃，优选0℃至室温。
(步骤2-3)
化合物[26]或其盐可通过在溶剂中化合物[24]或其盐与化合物[11]或其盐的反应制备。
这样的溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃。在此优选的溶剂是四氢呋喃或***。
在此使用的试剂包括例如有机金属试剂例如正丁基锂和格氏试剂例如镁。在此优选的试剂是正丁基锂。
反应温度在此为-78℃至室温。
(步骤2-4)
化合物[I-2A]或其盐可通过在溶剂中化合物[26]或其盐的氧化来制备。
这样的溶剂包括卤化溶剂例如二氯甲烷。在此优选的溶剂是二氯甲烷。
在此使用的氧化剂包括间氯过苯甲酸。
反应温度在此为室温。
实施例
本发明采用实施例和测试实施例进行更详细的说明，但本发明并不意在限于此。
1H-NMR谱在CDCl3、DMSO-D6或MeOH-D4中用四甲基硅烷作为内标测量，并且所有δ值都以ppm显示。谱数据中的符号的含义如下。
s：单峰
d：二重峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双二重峰
ddd：双双二重峰
brs：宽单峰
m：多重峰
J：耦合常数。
实施例1
(步骤1)
4-溴-2-氯-1-(2,2-二甲基-丙氧基)苯
在氮气下，将4-溴-2-氯-苯酚(100g)和碳酸铯(126g)混合在N,N-二甲基甲酰胺(800mL)中，并在室温下向其中加入1-碘-2,2-二甲基-丙醇(100 mL)。将反应溶液在100℃加热下搅拌2天。将反应溶液缓慢冷却至室温，然后向其中加入水(500 mL)和正己烷(500 mL)。分离溶液。有机层用20w/w%亚硫酸钠水溶液(100 mL)、2N氢氧化钠水溶液(100 mL)、水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100 mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩，得到标题化合物(138g)。
(步骤2)
3-甲硫基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[1,2,4]三嗪
在氮气下，将环戊烷-1,2-二酮(580 mg)混合在1M碳酸氢钠水溶液(6.0 mL)和乙醇(6.0 mL)中，然后在室温下向其中加入S-甲基异硫代氨基脲氢碘酸盐(S-methylisothiosemicarbazide hydroiodide)(1.38g)。将反应溶液在室温下搅拌1天。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，并分离反应溶液。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(20g，乙酸乙酯/氯仿=1/5)纯化，得到标题化合物(520 mg)。
(步骤3)
4a-[3-氯-4-(2,2-二氢-丙氧基)苯基]-3-甲硫基-4a,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[1,2,4]三嗪
在氮气下混合镁(30 mg)和***(2.0 mL)，然后在室温下向其中加入一滴***在碘中的混合溶液。将反应溶液在室温下搅拌30分钟。在室温下向反应溶液中加入4-溴-2-氯-1-(2,2-二甲基-丙氧基)苯(420 mg)在***(2.0 mL)中的混合溶液。将反应溶液在60℃加热下搅拌4小时。将反应溶液缓慢冷却至室温，然后向反应溶液中加入3-甲硫基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[1,2,4]三嗪(100 mg)在四氢呋喃(2 mL)中的混合溶液。将反应溶液在室温下搅拌1天。在冰冷却下向反应溶液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并分离反应溶液。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。将所得残留物通过薄层硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/氯仿=1/3)纯化，得到标题化合物(17.4 mg)。
(步骤4)
4a-[3-氯-4-(2,2-二甲基-丙氧基)苯基]-2,4,4a,5,6,7-六氢-环戊二烯并[1,2,4]三嗪-3-酮
将4a-[3-氯-4-(2,2-二氢-丙氧基)苯基]-3-甲硫基-4a,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[1,2,4]三嗪(17.4 mg)和二氯甲烷(0.5 mL)在氮气下混合，并在冰冷却下向其中加入间氯过苯甲酸(包含75 wt%水，26 mg)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向反应溶液中加入20w/w%亚硫酸钠水溶液(5 mL)和乙酸乙酯(10 mL)。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(5 mL)和饱和氯化钠水溶液(5 mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将所得残留物通过薄层硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿=1/15)纯化，得到标题化合物(4.2 mg)。
实施例3
(步骤1)
7,7-二甲基-1,4-二氧杂-螺[4.4]壬烷-6-甲酸甲酯
在氮气下将2,2-二甲基-5-氧代-环戊烷甲酸甲酯(3.58g)混合在乙二醇(1.76 mL)和甲苯(40 mL)中，并在室温下向其中加入对甲苯磺酸一水合物(200 mg)。将反应溶液在140℃加热下搅拌3小时以除去水。将所得物缓慢冷却至室温。然后，向反应溶液中加入1M碳酸钠水溶液(1.1 mL)和乙酸乙酯，并且分离溶液。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(4.24g)。
(步骤2)
(7,7-二甲基-1,4-二氧杂-螺[4.4]壬-6-基)甲醇
在氮气下混合氢化锂铝(1.6g)和四氢呋喃(30 mL)，并在冰冷却下向其中加入7,7-二甲基-1,4-二氧杂-螺[4.4]壬-6-甲酸甲酯(4.24g)在四氢呋喃(10 mL)中的混合溶液。将反应溶液在室温下搅拌1小时。然后，在冰冷却下，向其中依次加入水(1.6 mL)、2N氢氧化钠水溶液(1.6 mL)和水(4.8 mL)。向其中加入Celite(20g)和硫酸镁(20g)，室温下搅拌混合物1小时。用四氢呋喃(100 mL)稀释反应溶液，并通过Celite除去所得固体。然后，在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物。
(步骤3)
2-(7,7-二甲基-1,4-二氧杂-螺[4.4]壬-6-基甲氧基)异噁唑-1,3-二酮
在氮气下将(7,7-二甲基-1,4-二氧杂-螺[4.4]壬-6-基)甲醇、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.14g)和三苯基膦(8.26g)混合在四氢呋喃(50 mL)中，并在冰冷却下向其中加入偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(7.37g)。将反应溶液在室温下搅拌3小时。将反应溶液在降低的压力下浓缩，并向其中加入乙酸乙酯和水。分离溶液。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(200g，乙酸乙酯/正己烷=1/3)纯化，得到标题化合物(1.58g)。
(步骤4)
O-(7,7-二甲基-1,4-二氧杂-螺[4.4]壬-6-基甲基)-羟基胺
在氮气下混合2-(7,7-二甲基-1,4-二氧杂-螺[4.4]壬-6-基甲氧基)异噁唑-1,3-二酮(1.58g)和氯仿(20 mL)，在冰冷却下向其中加入N-甲基肼(0.3 mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。将反应溶液通过Celite过滤，然后将滤液在降低的压力下浓缩，得到标题化合物的粗产物(1.61g)。
(步骤5)
4,4-二甲基-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯并[c]异噁唑
在氮气下混合O-(7,7-二甲基-1,4-二氧杂-螺[4.4]壬-6-基甲基)-羟基胺(1.61g)和四氢呋喃(10 mL)，并在室温下向其中加入3N盐酸(5 mL)。将反应溶液在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入碳酸钾(2.1g)和***，并分离溶液。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(20g，***/正己烷=1/1)纯化，得到标题化合物(573 mg)。
(步骤6)
6a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4,4-二甲基-六氢-环戊二烯并[c]异噁唑
在氩气下将4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)苯(702 mg)混合在甲苯(7.0 mL)和四氢呋喃(2.8 mL)中，并在-78℃冷却下向其中滴加1.6M正丁基锂/正己烷溶液(1.55 mL)。在-78℃冷却下搅拌反应溶液1小时(反应溶液A)。混合4,4-二甲基-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯并[c]异噁唑(173 mg)和甲苯(10 mL)，并在-78℃冷却下，向其中加入三氟化硼-***络合物(0.314 mL)和反应溶液A。搅拌反应溶液1小时，然后在-78℃下向其中加入氯化铵水溶液(5 mL)和乙酸乙酯。分离溶液。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(10g，***/正己烷=1/1)纯化，得到标题化合物(364 mg)。
(步骤7)
{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二甲基-环戊基}甲醇
在氮气下将6a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4,4-二甲基-六氢-环戊二烯并[c]异噁唑(320 mg)混合在乙酸(4.5 mL)、四氢呋喃(1.5 mL)和水(1.5 mL)中，并在60℃加热下向其中分两份加入锌粉(640 mg)。在60℃加热下搅拌反应溶液1.5小时。将反应溶液在室温下通过Celite过滤，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物与氯仿(30 mL)和28w/w%氨水(7.5 mL)混合并分离。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩，得到标题化合物的粗产物(383 mg)。
(步骤8)
3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-羟甲基-3,3-二甲基-环戊基}脲基)丙酸乙酯
在氮气下混合{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二甲基-环戊基}甲醇(190 mg)和四氢呋喃(2.0 mL)，并向其中加入3-异氰酸根合-丙酸乙酯(0.076 mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。将反应溶液在降低的压力下浓缩，并将所得残留物通过硅胶柱色谱法(10g，乙酸乙酯/氯仿=2/3)纯化，得到标题化合物(163 mg)。
(步骤9)
3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并嘧啶-3-基}丙酸乙酯
在氮气下将3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-羟甲基-3,3-二甲基-环戊基}脲基)丙酸乙酯和二氯甲烷(1.5 mL)混合，并在室温下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(109 mg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(2.7 mg)。在室温下搅拌反应溶液16小时，然后在室温下向其中加入三氟乙酸(0.1 mL)。将混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(2 mL)和乙酸乙酯，并分离溶液。向其中加入碳酸钠水溶液(30mL)，并分离混合物。有机层用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过薄层硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/氯仿=1/10)纯化，得到标题化合物的外消旋物。然后，通过制备手性柱色谱法(IA，异丙醇/正己烷=7/93，15 ml/min)纯化该外消旋物，得到标题化合物(55.1 mg，94.5% ee)。
(步骤10)
3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并嘧啶-3-基}丙酸盐
在氮气下混合3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并嘧啶-3-基}丙酸乙酯(55 mg)和甲醇(0.5 mL)，并在冰冷却下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.24 mL)。将反应溶液在室温下搅拌4小时。在冰冷却下向反应溶液中加入2N盐酸(0.24 mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩，得到标题化合物(44.0 mg)。
实施例7
(步骤1)
(1,1-二甲基烯丙氧基)乙酸乙酯
在氮气下将2-甲基-3-丁烯-2-醇(4.6 mL)和乙酸铑(II)(97 mg)混合，并在水冷却下用2小时向其中滴加重氮基乙酸乙酯(4.6 mL)。将混合物搅拌1小时，然后在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷(乙酸乙酯/正己烷=1/5-＞1/2))纯化，得到标题化合物(3.65g)。
(步骤2)
(1,1-二甲基烯丙氧基)乙醛肟
在氮气下混合(1,1-二甲基烯丙氧基)乙酸乙酯(1.65g)和甲苯(150 mL)，并在-78℃冷却下向其中滴加1M氢化二异丁基铝/甲苯溶液(14 mL)。将混合物搅拌30分钟，然后在冰冷却下将反应溶液加入到1N盐酸(15 mL)中。将混合物搅拌1小时，然后分离。将盐酸羟胺(910mg)混合在乙醇(10 mL)和水(2.5 mL)中，并在冰冷却下用20分钟向其中滴加4N氢氧化钠水溶液(3.35 mL)。向其中加入所得有机层，并将混合物在室温下搅拌1小时。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷(乙酸乙酯/正己烷=1/3-＞2/3))纯化，得到标题化合物的几何异构体混合物(1:4)(774 mg)。
(步骤3)
4,4-二甲基-3a,4-二氢-3H,6H-呋喃并[3,4-c]异噁唑
混合(1,1-二甲基烯丙氧基)乙醛肟(774 mg)和二氯甲烷(40 mL)，并在冰冷却下向其中加入三乙胺(65 mL)。然后，用15分钟向其中滴加安替佛民(10 mL)，然后搅拌混合物30分钟。然后，向其中加入氯仿。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷(乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，得到标题化合物(771 mg)。
(步骤4)
6a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4,4-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-c]异噁唑
将4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)苯(1.23g)混合在四氢呋喃(5 mL)和甲苯(12 mL)中，然后在-78℃冷却下向其中滴加1.6M正丁基锂/正己烷溶液(2.66 mL)。将反应溶液在-78℃搅拌1小时(反应溶液A)。将4,4-二甲基-3a,4-二氢-3H,6H-呋喃并[3,4-c]异噁唑(300mg)和甲苯(18 mL)混合，在-78℃冷却下向其中加入三氟化硼-***络合物(0.537 mL)。搅拌混合物10分钟。然后，在-78℃冷却下向其中滴加反应溶液A。搅拌反应溶液1小时，然后在-78℃冷却下向其中加入氯化铵水溶液(8 mL)。用乙酸乙酯萃取混合物，并在降低的压力下浓缩有机层。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷(乙酸乙酯/正己烷=1/5-＞1/3))纯化，得到标题化合物(439 mg)。
(步骤5)
{4-氨基-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃-3-基}甲醇
将6a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4,4-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-c]异噁唑(411 mg)混合在乙酸(6 mL)、四氢呋喃(2 mL)和水(2 mL)中，并在60℃加热下向其中加入锌粉(800 mg)。将混合物在60℃加热下搅拌3小时，然后在室温下向反应溶液中滴加氨水(10 mL)。反应溶液用氯仿萃取(15 mL，三次)，有机层用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩，得到标题化合物的粗产物(229 mg)。
(步骤6)
4-(3-{3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4-羟甲基-5,5-二甲基-四氢-呋喃-3-基}脲基)苯甲酸乙酯
混合{4-氨基-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃-3-基}甲醇(125 mg)和四氢呋喃(2.5 mL)，在冰冷却下向其中加入4-乙氧基羰基苯基异氰酸酯(70mg)。将混合物在室温下搅拌51分钟，然后将反应溶液在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷(乙酸乙酯/正己烷=1/10-＞1/6-＞1/2-＞1/1))纯化，得到标题化合物(142 mg)。
(步骤7)
4-{(S)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二甲基-2-氧代-1,2,7,7a-四氢-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯甲酸乙酯
混合4-(3-{3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4-羟甲基-5,5-二甲基-四氢-呋喃-3-基}脲基)苯甲酸乙酯(124 mg)和氯仿(3 mL)，在室温下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(75 mg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(3.6 mg)。将混合物在室温下搅拌7小时，然后在冰冷却下向其中加入硫代硫酸钠水溶液。混合物用氯仿萃取，有机层用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物混合在环戊基甲基醚(5 mL)中，在冰冷却下向其中加入4N氯化氢/环戊基甲基醚溶液(0.137 mL)。在冰冷却下搅拌混合物2小时，然后在室温下搅拌1小时。将混合物在40℃加热下搅拌1小时，然后将反应溶液在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过薄层硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷=1/1)纯化，得到标题化合物的外消旋物(73.2 mg)。将该外消旋物用循环制备液相色谱仪纯化，得到标题化合物的单一对映体(30.8 mg)。
所述制备色谱法的纯化条件如下所示。
制备装置：循环制备液相色谱仪LC-92XX NEXT SERIES，Japan AnalyticalIndustry Co., Ltd.
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cm x 25 cm
流动相：正己烷:2-丙醇 = 80:20
流速：10.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
所得化合物用手性柱的测量显示了对于具有＞99% ee光学纯度的所得对映体保留时间为6.5分钟。苯基上相反对映体的保留时间为8.8分钟。
手性柱的分析条件如下所示。
测量装置：HPLC系统，Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46 cm
柱温：30℃
流动相：己烷:2-丙醇 = 80:20
流速：1.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
(步骤8)
4-{(S)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二甲基-2-氧代-1,2,7,7a-四氢-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯甲酸
混合4-{(S)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二甲基-2-氧代-1,2,7,7a-四氢-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯甲酸乙酯(28.0 mg)和乙醇(1 mL)，并在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.110 mL)。在室温下搅拌反应溶液4小时30分钟，然后向其中加入2N盐酸(0.136 mL)。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(22.1 mg)。
实施例10
(步骤1)
4-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-羟甲基-3,3-二甲基-环戊基}脲基)苯甲酸乙酯
在氮气下将{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二甲基-环戊基}甲醇(166 mg)与四氢呋喃(2 mL)混合，并在冰冷却下向其中加入4-异氰酸根合苯甲酸乙酯(94mg)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。将反应溶液浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷(乙酸乙酯/正己烷= 25/1-＞1/1))纯化，得到标题化合物(144 mg)。
(步骤2)
4-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并嘧啶-3-基}苯甲酸乙酯
在氮气下混合4-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-羟甲基-3,3-二甲基-环戊基}脲基)苯甲酸乙酯(135 mg)和二氯甲烷(5 mL)，并在室温下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(82 mg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(4 mg)。将反应溶液在室温下搅拌3.5小时，然后在室温下向其中加入三氟乙酸(78μL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在冰冷却下向其中加入硫代硫酸钠水溶液和氯仿。分离混合物。有机层用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过薄层硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷= 1/1，Rf = 0.5)纯化，得到标题化合物的外消旋物(91 mg)。将该外消旋物用循环制备液相色谱仪纯化，得到标题化合物的单一对映体(23 mg)。
制备色谱法的纯化条件如下所示。
制备装置：循环制备液相色谱仪LC-92XX NEXT SERIES，Japan AnalyticalIndustry Co., Ltd.
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cm
流动相：正己烷/2-丙醇 = 80/20
流速：10.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
所得化合物用手性柱的测量显示了对于具有＞99% ee光学纯度的所得对映体保留时间为12.8分钟。相反对映体的保留时间为10.6分钟。
手性柱的分析条件如下所示。
测量装置：HPLC系统，Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46 cm x 15 cm
柱温：40℃
流动相：正己烷/2-丙醇 = 90/10
流速：1.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
(步骤3)
4-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并嘧啶-3-基}苯甲酸
在氮气下混合4-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并嘧啶-3-基}苯甲酸乙酯(21 mg)和乙醇(1 mL)，并在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(82μL)。将反应溶液在60℃加热下搅拌1小时，然后在降低的压力下浓缩。在室温下向所得残留物中加入2N盐酸和水，并在室温下搅拌所得浆液。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(16 mg)。
实施例27
(步骤1)
6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-乙烯基-己酸乙酯
混合(E)-6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)己-2-烯-1-醇(10.1g)和原甲酸三乙酯(102 mL)，并向其中加入丙酸酯(51 mL)。将反应溶液在150℃加热下搅拌3.5小时。将反应溶液在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.33(乙酸乙酯/正己烷= 5/95))纯化，得到标题化合物(13.2g)。
(步骤2)
6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-乙烯基-己-1-醇
在氩气下混合6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-乙烯基-己酸乙酯(11.5g)和四氢呋喃(231 mL)，并在-78℃冷却下向其中滴加1M氢化二异丁基铝/甲苯溶液(92.2 mL)。在冰冷却下搅拌反应溶液1小时。在冰冷却下向反应溶液中滴加罗谢尔盐水溶液(231 mL)。将反应溶液在室温下搅拌16小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并分离溶液。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩。将所得残留物与甲苯共沸，得到标题化合物的粗产物(11.3g)。
(步骤3)
[4-(2-苄氧基-乙基)己-5-烯基氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷
在氩气下混合氢化钠(2.73g)和二甲基甲酰胺(125 mL)，并在冰冷却下向其中滴加6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-乙烯基-己-1-醇(12.6g)在二甲基甲酰胺(60 mL)中的混合溶液。将反应溶液在冰冷却下搅拌1小时。在冰冷却下向反应溶液中滴加苄基溴(8.41mL)在二甲基甲酰胺(60 mL)中的混合溶液。将反应溶液在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入氯化铵水溶液(125 mL)、水(60 mL)和乙酸乙酯/正己烷=1/3，并分离溶液。水层用乙酸乙酯/正己烷=1/3萃取。将合并的有机层用水(三次)和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.36(乙酸乙酯/正己烷=10/90))纯化，得到标题化合物(19.5g)。
(步骤4)
4-(2-苄氧基-乙基)己-5-烯-1-醇
在氩气下混合[4-(2-苄氧基-乙基)己-5-烯基氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(12.88g)和四氢呋喃(130 mL)，并在冰冷却下向其中滴加1M四正丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(55.4mL)。将反应溶液在室温下搅拌19.5小时。向反应溶液中加入水(100 mL)和乙酸乙酯，并分离溶液。水层用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物(8.43g)。
(步骤5)
4-(2-苄氧基-乙基)己-5-烯醛
在氮气下将4-(2-苄氧基-乙基)己-5-烯-1-醇(7.14g)和(二乙酰氧基碘)苯(10.7g)混合在氯仿(72 mL)中，并在室温下向其中加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(0.477g)。将反应溶液在室温下搅拌22小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(10 mL)、硫代硫酸钠(0.723g)和乙酸乙酯，并分离溶液。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf =0.50(乙酸乙酯/正己烷= 20/80))纯化，得到标题化合物(7.24g)。
(步骤6)
4-(2-苄氧基-乙基)己-5-烯醛肟
在氮气下混合4-(2-苄氧基-乙基)己-5-烯醛(5.94g)、乙醇(51.2 mL)和水(25.6 mL)，并在室温下向其中加入乙酸钠(15.4g)和盐酸羟胺(7.78g)。将反应溶液在60℃加热下搅拌21.5小时。将反应溶液在降低的压力下浓缩，并向其中加入甲苯。分离溶液。水层用甲苯萃取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤(两次)，然后用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.27(乙酸乙酯/正己烷= 20/80))纯化，得到标题化合物(7.38g)。
(步骤7)
4-(2-苄氧基-乙基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯并[c]异噁唑
将4-(2-苄氧基-乙基)己-5-烯醛肟(5.90g)和三乙胺(2.04 mL)混合在二氯甲烷(118mL)中，然后在水冷却下向其中加入次氯酸钠5水合物(3.61g)在水(53.1 mL)中的混合水溶液。将反应溶液在室温下搅拌3.5小时。在水冷却下向反应溶液中加入次氯酸钠5水合物(4.95g)在水(53.1 mL)中的混合溶液。将反应溶液在室温下搅拌17小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并分离溶液。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.27(乙酸乙酯/正己烷= 30/70))和(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：丙酮/氯仿)纯化，得到标题化合物(2.34g)。
(步骤8)
4-(2-苄氧基-乙基)-6a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]六氢-环戊二烯并[c]异噁唑
该步骤根据实施例3步骤6实施。
(步骤9)
{2-氨基-5-(2-苄氧基-乙基)-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]环戊基}甲醇
该步骤根据实施例3步骤7实施。
(步骤10)
3-(3-{3-(2-苄氧基-乙基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-羟甲基-环戊基}脲基)丙酸乙酯
该步骤根据实施例3步骤8实施。
(步骤11)
3-{5-(2-苄氧基-乙基)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并嘧啶-3-基}丙酸乙酯
该步骤根据实施例3步骤9实施。
(步骤12)
3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并嘧啶-3-基}丙酸乙酯
在氮气下混合3-{5-(2-苄氧基-乙基)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并嘧啶-3-基}丙酸乙酯(0.100g)和二氯甲烷(2 mL)，并在-78℃冷却下向其中滴加1.01M三溴化硼/二氯甲烷溶液(0.42 mL)。将反应溶液在-78℃冷却下搅拌1小时。在-78℃冷却下向反应溶液中加入三乙胺(0.42 mL)在甲醇(0.42 mL)中的混合溶液。将反应溶液在室温下搅拌10分钟。向反应溶液中滴加水(0.5 mL)。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并分离溶液。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.07(乙酸乙酯/正己烷=2/3))和(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：丙酮/氯仿，Rf = 0.43(丙酮/氯仿=3/7))纯化，之后通过薄层硅胶柱色谱法(丙酮/氯仿=1/4)纯化，得到标题化合物(18.8 mg)。
(步骤13)
3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并嘧啶-3-基}丙酸乙酯
在氮气下混合3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并嘧啶-3-基}丙酸乙酯(52 mg)和乙腈(0.75 mL)，并在室温下向其中加入甲基碘(0.75 mL)和氧化银(I)(38 mg)。在80℃加热下搅拌反应溶液。用Celite除去所得固体，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过薄层硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷=1/1)和薄层硅胶柱色谱法(丙酮/氯仿=7/93)纯化，得到标题化合物(15.5 mg)。
(步骤14)
3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并嘧啶-3-基}丙酸盐
该步骤根据实施例3步骤10实施。
实施例34
(步骤1)
2,2,3-三甲基戊-4-烯-1-醇
在氩气下混合氢化锂铝(4.0g)和四氢呋喃(210 mL)，并在冰冷却下向其中加入2,2,3-三甲基戊-4-烯酸(5.0g)在四氢呋喃(70 mL)中的混合溶液。在冰冷却下搅拌混合物20分钟，然后在加热至回流的情况下将反应溶液搅拌2小时30分钟。然后在冰冷却下向其中依次滴加水(4 mL)、2N氢氧化钠(4 mL)和水(12 mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入Celite(4g)和硫酸镁(4g)，并用过滤器除去Celite，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物(4.2g)。
(步骤2)
2,2,3-三甲基-戊-4-烯-1-醇甲磺酸酯
在氩气下将2,2,3-三甲基戊-4-烯-1-醇(4.2g)和三乙胺(7.2 mL)混合在氯仿(50 mL)中，并在冰冷却下向其中滴加甲磺酰氯(3.8 mL)在氯仿(15 mL)中的混合溶液。将反应溶液在冰冷却下搅拌5分钟，然后升温至室温。在室温下搅拌反应溶液3小时，然后向其中加入水(13 mL)。在室温下搅拌溶液，然后向其中加入乙酸乙酯(20 mL)。分离溶液。水层用乙酸乙酯(20 mL)萃取一次。有机层用1N盐酸(12 mL)、饱和碳酸氢钠(12 mL)、和饱和氯化钠水溶液(12 mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物(7.1g)。
(步骤3)
5-碘-3,4,4-三甲基戊-1-烯
在氮气下混合2,2,3-三甲基-戊-4-烯-1-醇甲磺酸酯(7.1g)和N-甲基吡啶酮(65 mL)，并在室温下向其中加入碘化钠(24g)。将反应溶液在140℃加热4小时20分钟。然后在室温下向其中加入20w/w%硫代硫酸钠水溶液(31 mL)，并搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯/正己烷=1/2(50 mL)萃取反应溶液两次。将有机层用水(21 mL)(两次)、20w/w%硫代硫酸钠水溶液(21 mL)和饱和氯化钠水溶液(21 mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物(5.4g)。
(步骤4)
3,3,4-三甲基己-5-烯腈
在氩气下混合5-碘-3,4,4-三甲基戊-1-烯(3.8g)和二甲亚砜(42 mL)，并在室温下向其中加入氰化四乙基铵(6.8g)。将反应溶液在80℃加热下搅拌7小时。在室温下向反应溶液中加入水(21 mL)，并用乙酸乙酯/正己烷=1/2混合溶剂(21 mL，两次)萃取水层。有机层用水(12 mL，三次)和饱和氯化钠水溶液(12 mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物与根据实施例34步骤4分开合成的粗产物(0.5g)合并并通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，5/95到30/70)纯化，然后与正己烷共沸，得到标题化合物(2.0g)。
(步骤5)
3,3,4-三甲基己-5-烯醛
在氩气下混合3,3,4-三甲基己-5-烯腈(2.0g)和二氯甲烷(150 mL)，并在-78℃冷却下向其中滴加1.02M氢化二异丁基铝/正己烷溶液(22 mL)。将反应溶液在-78℃冷却下搅拌15分钟。将反应溶液逐渐升温至0℃并在冰冷却下搅拌2小时。然后在冰冷却下向其中滴加罗谢尔盐饱和水溶液(150 mL)。将反应溶液在室温下搅拌2小时。水层用乙酸乙酯/正己烷=1/2(20 mL，两次)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(6 mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物(1.8g)。
(步骤6)
3,3,4-三甲基己-5-烯醛肟
在氩气下将3,3,4-三甲基己-5-烯醛(1.8g)混合在乙醇(30 mL)和水(15 mL)中，并在室温下向其中加入乙酸钠(7.4g)和盐酸羟胺(3.1g)。将反应溶液在60℃加热下搅拌1天。将反应溶液在降低的压力下浓缩，并向其中加入乙酸乙酯和水。分离溶液。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(两次)，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物与乙酸乙酯混合，并将所得固体用Celite过滤。然后在降低的压力下浓缩滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，5/95到20/80)纯化，得到标题化合物(1.7g)。
(步骤7)
4,5,5-三甲基-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯并[c]异噁唑
在氮气下混合庚-6-醛肟(1.7g)和甲醇(34 mL)，并在氯化钠-冰冷却下向其中加入三氟乙酸(0.25 mL)，之后经40分钟加入(二乙酰氧基碘)苯(5.1g)。将反应溶液在冰冷却下搅拌20分钟，并在室温下搅拌35分钟。然后，在冰冷却下向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(17mL)和亚硫酸钠(0.75g)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液在降低的压力下浓缩。水层用乙酸乙酯(10 mL，两次)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(5 mL，两次)洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=5/95到30/70)纯化，之后通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：丙酮/正己烷=5/95到20/80)进一步纯化，然后与正己烷共沸，得到标题化合物(0.87g)。
(步骤8)
6a-(3-氯-4-(3,3-二甲基丁基)苯基)-4,5,5-三甲基六氢-1H-环戊二烯并[c]异噁唑
该步骤根据实施例3步骤6实施。
(步骤9)
(2-氨基-2-(3-氯-4-(3,3-二甲基丁基)苯基)-4,4,5-三甲基环戊基)甲醇
该步骤根据实施例3步骤7实施。
(步骤10)
3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-(羟甲基)-3,4,4-三甲基环戊基}脲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
该步骤根据实施例54步骤8实施。
(步骤11)
3-{(S)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,6,6-三甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-3H-环戊二烯并[d]嘧啶-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
该步骤根据实施例54步骤9实施。
用手性制备柱实施纯化。制备柱的纯化条件如下所示。
制备装置：循环制备液相色谱仪LC-92XX NEXT SERIES，Japan AnalyticalIndustry Co., Ltd.
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cm x 25 cmL
流动相：正己烷/2-丙醇= 92/8
流速：10.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
用手性柱的测量显示了对于具有＞99% ee纯度的所得标题化合物保留时间为6.0分钟(标题化合物的对映体的保留时间为8.5分钟)。手性柱的分析条件如下所示。
测量装置：HPLC系统，Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46 cm
柱温：30℃
流动相：正己烷/2-丙醇 = 90/10
流速：1.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
(步骤12)
3-{(S)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,6,6-三甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-3H-环戊二烯并[d]嘧啶-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
该步骤根据实施例54步骤10实施。
实施例54
(步骤1)
庚-6-烯醛
在氮气下将庚-6-烯-1-醇(150g)和(二乙酰氧基碘)苯(508g)混合在氯仿(1500 mL)中，并在室温下向其中加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(20.5g)在氯仿(20.0 mL)中的混合溶液。将反应溶液在室温下搅拌3天。然后在水冷却下向其中加入碳酸钠(278g)和硫代硫酸钠(208g)的水溶液(1500 mL)，在室温下搅拌混合物1小时，然后分离。水层用氯仿(1000 mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物在降低的压力下蒸馏(85℃，70mmHg)，得到标题化合物的粗产物(214g，包含46.4w%碘苯)。
(步骤2)
庚-6-烯醛肟
在氮气下将庚-6-烯醛(214g，包含46.4w%碘苯)混合于水(1149 mL)和乙醇(2298 mL)中，然后在室温下向其中加入乙酸钠(151g)和盐酸羟胺(107g)。将反应溶液在室温下搅拌2天。将反应溶液在降低的压力下浓缩，并向其中加入乙酸乙酯和水。分离溶液。水层用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在降低的压力下浓缩。将所得残留物与乙酸乙酯混合，并将所得固体用Celite过滤。将滤液在降低的压力下浓缩，得到标题化合物的粗产物(203g，包含24.5w%乙酸乙酯，2.5w%乙醇和9.2w%碘苯)(几何异构体混合物)。
(步骤3)
3,3a,4,5,6,7-六氢-苯并[c]异噁唑
在氮气下混合庚-6-烯醛肟(203g，包含24.5w%乙酸乙酯，2.5w%乙醇和9.2w%碘苯)和甲醇(2333 mL)，并在盐-冰冷却下向其中加入三氟乙酸(17.5 mL)，之后经1小时加入(二乙酰氧基碘)苯(384g)。将反应溶液在室温下搅拌3小时。然后在冰冷却下，向其中加入碳酸钠(194g)和亚硫酸钠(57.8g)的水溶液(1000 mL)，并将溶液在室温下搅拌1小时。在降低的压力下浓缩反应溶液，并向其中加入水(2500 mL)。水层用乙酸乙酯(1200 mL，两次)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(两次)，并在降低的压力下浓缩。将所得残留物与根据实施例54步骤1-2分开合成的粗产物(45.0g)合并并通过硅胶柱色谱法(YamazenCorporation，自动化精制设备，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.25(乙酸乙酯/正己烷=1/4))纯化，然后与正己烷共沸，得到标题化合物(92.2g，包含2.5w%正己烷)。
(步骤4)
7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]八氢-苯并[c]异噁唑
在氩气下混合4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)苯(119g)和四氢呋喃(210 mL)，并在-78℃冷却下向其中加入2.69M正丁基锂/正己烷溶液(100 mL)。在-78℃冷却下，将反应溶液搅拌2.5小时(反应溶液A)。将3,3a,4,5,6,7-六氢-苯并[c]异噁唑(33.4g)混合在甲苯(900mL)和四氢呋喃(180 mL)中，并在-78℃冷却下向其中加入三氟化硼-***络合物(37.7 mL)和反应溶液A。将反应溶液搅拌2小时，然后在-78℃冷却下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(240 mL)。在室温下搅拌混合物，然后向其中加入甲苯(300 mL)和水(240 mL)。分离混合物。有机层用13w/w%氯化钠水溶液(400 mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后在降低的压力下对滤液进行浓缩，得到标题化合物的粗产物(107g)。
(步骤5)
{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]环己基}甲醇
在氮气下将7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]八氢-苯并[c]异噁唑(107g)混合在乙酸(600 mL)、四氢呋喃(180 mL)和水(180 mL)中，并在80℃加热下向其中分5份加入锌粉(24.4g)。将反应溶液在80℃加热下搅拌30分钟。在室温下用Celite过滤反应溶液，然后在降低的压力下浓缩滤液。将所得残留物混合在乙酸乙酯(1000 mL)和28w/w%氨水(140 mL)中，并分离混合物。有机层用20w/w%碳酸钠水溶液(200 mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(99.6g)。
(步骤6)
{(R)-2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]环己基}甲醇(2S,3S)-2,3-双-苯甲酰氧基-琥珀酸酯
在氮气下混合{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]环己基}甲醇(99.6g)和四氢呋喃(245 mL)，并在85℃加热下向其中加入(2S,3S)-2,3-双-苯甲酰氧基-琥珀酸(94.0g)在四氢呋喃(345 mL)中的混合溶液。将反应溶液在85℃加热下搅拌5.5小时。将溶液搅拌13.5小时同时缓慢冷却至室温，然后通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(62.2g)。
(步骤7)
{(R)-2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]环己基}甲醇
在氮气下混合{(R)-2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]环己基}甲醇 (2S,3S)-2,3-双-苯甲酰氧基-琥珀酸酯(62.2g)和四氢呋喃(290 mL)。将反应溶液在85℃加热下搅拌6小时。将溶液搅拌13.5小时同时缓慢冷却至室温，然后通过过滤收集沉淀的固体，得到{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]环己基}甲醇 (2S,3S)-2,3-双-苯甲酰氧基-琥珀酸酯(59.5g)。将所得{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]环己基}甲醇 (2S,3S)-2,3-双-苯甲酰氧基-琥珀酸酯混合在乙酸乙酯(600 mL)和甲醇(60 mL)中，并在冰冷却下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(150 mL)。在室温下分离混合物。有机层用20w/w%碳酸钠水溶液(第一轮135 mL，第二轮50 mL)、13w/w%氯化钠水溶液(130 mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩，得到标题化合物(25.5g)。
(步骤8)
3-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-羟甲基-环己基}脲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
在氮气下混合3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(14.7g)和甲苯(135 mL)，并在室温下向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(20.3 mL)和三乙胺(13.1 mL)。将反应溶液在100℃加热下搅拌1小时。在冰冷却下，经35分钟将反应溶液滴加到{(R)-2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]环己基}甲醇(25.5g)在四氢呋喃(135 mL)中的混合溶液中。将反应溶液在室温下搅拌26小时，然后通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(21.3g)。向滤液中加入乙酸乙酯(400 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150 mL)，并分离混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(150 mL)、水(100 mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物与乙酸乙酯(50 mL)混合，并在70℃加热下搅拌1.5小时。将反应溶液在室温下搅拌2小时，然后通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(13.9g)。
用手性柱的测量显示了对于具有＞99% ee纯度的所得标题化合物保留时间为9.4分钟(标题化合物的对映体的保留时间为12.3分钟)。手性柱的条件如下所示。
测量装置：HPLC系统，Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
柱：Daicel CHIRALPAK OZ-3R 0.46 cm
柱温：40℃
流动相：0.1v/v%甲酸水溶液/0.1v/v%甲酸-乙腈溶液=45/55
流速：1.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
(步骤9)
3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
在氮气下混合3-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-羟甲基-环己基}脲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(16.7g)和氯仿(495 mL)，并在室温下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(11.9g)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(0.527g)。将反应溶液在室温下搅拌21.5小时，然后在室温下向其中加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(0.527g)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后在室温下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(1.20g)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(0.527g)。在室温下搅拌混合物17小时，然后在室温下向其中加入20w/w%亚硫酸钠水溶液(200 mL)和20w/w%碳酸钠水溶液(30 mL)。分离混合物。有机层用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物与甲苯(300 mL)混合，并在室温下向其中加入五氟苯胺三氟甲磺酸盐(0.561g)。将反应溶液加热至100℃搅拌2小时，然后在室温下向其中加入三氟乙酸(10 mL)。将反应溶液在室温下搅拌15小时，然后在降低的压力下浓缩。将所得残留物与根据实施例54步骤1-8分开合成的粗产物(48.3g)合并并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷= 1/4-＞1/2-＞1/1)纯化，得到标题化合物(35.3g)。
(步骤10)
3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
在氮气下将3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(35.3g)混合在四氢呋喃(150 mL)和甲醇(600 mL)中，并在冰冷却下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(72 mL)。在室温下搅拌反应溶液17.5小时，然后向其中加入水(300 mL)。将反应溶液在降低的压力下浓缩。在冰冷却下，向所得残留物中加入2N盐酸(90 mL)，并将混合物用乙酸乙酯/甲醇=100/1(1010 mL)萃取。有机层用13w/w%氯化钠水溶液(200 mL，两次)和饱和氯化钠水溶液(两次)洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物混合在乙酸乙酯(55 mL)和正己烷(220 mL)中，并在55℃加热下搅拌9小时。将反应溶液搅拌9小时同时缓慢冷却至室温，然后通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(22.8g)。
通过单晶X-射线结构分析测定了标题化合物的不对称碳的绝对构型。
(中间步骤1)
4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯
在氩气下混合4-溴-2-氯-1-碘-苯(325g)、3,3-二甲基-丁-1-炔(97g)、双(三苯基膦基)二氯化钯(II)(14.3g)、碘化亚铜(I)(7.80g)、三苯基膦(10.7g)和二异丙胺(2.17L)，并在100℃加热下搅拌15小时。然后在室温下向其中加入正己烷(2.20L)，并用Celite过滤沉淀的固体。然后在降低的压力下浓缩滤液。将所得残留物与正己烷(2.00L)和硅胶(327g)混合，并在室温下搅拌17小时。用过滤器除去所得固体，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(316g)。
(中间步骤2)
4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)苯
将4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯(66.0g)与乙醇(330 mL)混合，并向其中加入5w/w%铂/活性炭(13.2g)。在常压和氢气下搅拌反应溶液6小时，然后用氮气置换反应容器中的气体。向反应溶液中加入Celite并用过滤器除去，然后在降低的压力下浓缩滤液。将所得残留物与乙醇(330 mL)混合，并向其中加入5w/w%铂/活性炭(13.6g)。在0.1 MPa氢气下搅拌反应溶液55小时，然后用氮气置换反应容器中的气体。向反应溶液中加入Celite并用过滤器除去，然后在降低的压力下浓缩滤液。将所得残留物与正己烷(200 mL)混合，并分离混合物。用水洗涤有机层。所有水层用正己烷(20 mL)萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到粗产物A(61.0g)。
将4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯(10.0g)与乙醇(50.0 mL)混合，并向其中加入5w/w%铂/活性炭(2.03g)。将反应溶液在常压和氢气下搅拌18小时，然后用氮气置换反应容器中的气体。向反应溶液中加入Celite并用过滤器除去，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到粗产物B(9.81g)。
将4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯(82.1g)与乙醇(411 mL)混合，并向其中加入5w/w%铂/活性炭(16.7g)。将反应溶液在常压和氢气下搅拌26小时，然后用氮气置换反应容器中的气体。向反应溶液中加入Celite并用过滤器除去，然后在降低的压力下浓缩滤液。将所得残留物与正己烷(250 mL)和水(20 mL)混合，并分离。用水洗涤有机层。所有水层用正己烷(50 mL)萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到粗产物C(78.4g)。
将4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯(82.1g)与乙醇(411 mL)混合，并向其中加入5w/w%铂/活性炭(16.7g)。将反应溶液在常压和氢气下搅拌26小时，然后用氮气置换反应容器中的气体。向反应溶液中加入Celite并用过滤器除去，然后在降低的压力下浓缩滤液。将所得残留物与正己烷(250 mL)和水(20 mL)混合，并分离混合物。用水洗涤有机层。所有水层用正己烷(50 mL)萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到粗产物D(74.9g)。
将4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯(82.1g)与乙醇(410 mL)混合，并向其中加入5w/w%铂/活性炭(16.4g)。将反应溶液在常压和氢气下搅拌27小时，然后用氮气置换反应容器中的气体。向反应溶液中加入Celite并用过滤器除去，然后在降低的压力下浓缩滤液。将所得残留物与正己烷(250 mL)和水(20 mL)混合，并分离混合物。用水洗涤有机层。所有水层用正己烷(50 mL)萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到粗产物E(74.4g)。
将粗产物A、B、C、D和E的标题化合物(298.51g)与正己烷(2.00L)和硅胶(150g)混合，并在室温下搅拌3小时。用过滤器除去所得固体，然后在降低的压力下浓缩滤液。将所得残留物与甲苯(300 mL)共沸，得到标题化合物的粗产物(304g)。
实施例63
(步骤1)
8,8-二氟-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-6-甲酸乙酯
在氮气下混合5,5-二氟-2-氧代-环己烷甲酸乙酯(4.45g)和甲苯(53 mL)，并在室温下向其中加入乙二醇(1.45 mL)和对甲苯磺酸一水合物(205 mg)。将反应溶液在140℃加热下搅拌脱水1天。然后，在冰冷却下，向其中加入碳酸钠(114 mg)在水(18 mL)中的混合水溶液，并分离混合物。水层用乙酸乙酯萃取(两次)。将有机层用水(三次)和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.38(乙酸乙酯/正己烷=1/4))纯化，得到标题化合物的粗产物(3.46g，包含15w%乙酸乙酯)。
(步骤2)
(8,8-二氟-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-6-基)甲醇
在氩气下混合氢化锂铝(886 mg)和四氢呋喃(12 mL)，并在冰冷却下经1小时向其中滴加与甲苯共沸的8,8-二氟-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-6-甲酸乙酯(2.92g)在四氢呋喃(18mL)中的混合溶液。将反应溶液在冰冷却下搅拌20分钟，并在室温下搅拌4小时。在冰冷却下，向反应溶液中缓慢加入水(0.886 mL)、2N氢氧化钠水溶液(0.886 mL)和水(2.66 mL)。将反应溶液在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入Celite(1g)、硫酸镁(1g)和乙酸乙酯(30 mL)，并将混合物搅拌30分钟。用Celite除去固体，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(3.06g，包含22w%乙酸乙酯)。
(步骤3)
2-(8,8-二氟-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-6-基甲氧基)-异吲哚-1,3-二酮
混合(8,8-二氟-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-6-基)甲醇(2.38g)和四氢呋喃(36 mL)，并在冰冷却下向其中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.79g)和三苯基膦(4.49g)。在冰冷却下，经40分钟向混合溶液中分8份加入偶氮二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯(4.01g)。将反应溶液在室温下搅拌15小时。在降低的压力下浓缩反应溶液，所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.46(乙酸乙酯/正己烷=2/3))纯化，得到标题化合物的粗产物(3.44g)。
(步骤4)
O-((8,8-二氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-6-基)甲基)羟基胺
混合2-(8,8-二氟-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-6-基甲氧基)-异吲哚-1,3-二酮(3.44g)和氯仿(34 mL)，并在冰冷却下经5分钟向其中加入甲基肼(0.619 mL)在氯仿(2 mL)中的混合溶液。将反应溶液在室温下搅拌2小时。用Celite除去固体，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(3.49g，包含38w%氯仿)。
(步骤5)
5,5-二氟-3,3a,4,5,6,7-六氢苯并[c]异噁唑
混合O-(8,8-二氟-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-6-基甲基)-羟基胺(2.17g，包含38w%氯仿)和四氢呋喃(19.5 mL)，然后在冰冷却下向其中缓慢加入6N盐酸(4.87 mL)。在室温下搅拌反应溶液1小时，然后向其中加入四氢呋喃(20 mL)。将混合物进一步搅拌4小时。向反应溶液中加入水(5 mL)，并将混合物在60℃加热下搅拌6小时。然后在冰冷却下向其中加入碳酸钾(4.04g)，并将混合物在降低的压力下浓缩，然后用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(两次)，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.19(乙酸乙酯/正己烷=2/3))纯化，得到标题化合物(1.11g)。
(步骤6)
7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二氟-八氢-苯并[c]异噁唑
在氩气下混合4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-苯(1.26g)和四氢呋喃(5 mL)，并在-78℃冷却下向其中滴加1.54M正丁基锂/正己烷溶液(2.42 mL)。反应溶液在-78℃冷却下搅拌1小时(反应溶液A)。将5,5-二氟-3,3a,4,5,6,7-六氢-苯并[c]异噁唑(500 mg)和甲苯(12.5 mL)混合，并在-78℃冷却下向其中加入三氟化硼-***络合物(0.464 mL)和反应溶液A。在-78℃搅拌反应溶液3小时，然后向其中加入饱和氯化钠水溶液(16 mL)。将水层在室温下用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(两次)，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.43(乙酸乙酯/正己烷=1/4))纯化，得到标题化合物的粗产物(1.09g，包含8w%乙酸乙酯)。
(步骤7)
{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二氟-环己基}甲醇
在氮气下混合7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二氟-八氢-苯并[c]异噁唑(1.00g)、乙酸(15 mL)、四氢呋喃(10 mL)和水(5 mL)，并在60℃加热下向其中分5份加入锌粉(1.83g)。将反应溶液在60℃加热下搅拌4小时。然后在冰冷却下向其中加入28w/w%氨水(25 mL)，并将混合物用环戊基甲基醚萃取(三次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(1.41g，包含31w%环戊基甲基醚)。
(步骤8)
3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4,4-二氟-2-羟甲基-环己基}脲基)丙酸乙酯
在氩气下混合{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二氟-环己基}甲醇(300 mg，包含31w%环戊基甲基醚)和四氢呋喃(3 mL)，并在冰冷却下向其中加入3-异氰酸根合-丙酸乙酯(0.122 mL)。将反应溶液在室温下搅拌24小时。然后向其中加入N,N,N'-三甲基乙二胺，并将混合物在室温下搅拌10分钟。在降低的压力下浓缩有机层。然后向其中加入乙酸乙酯，并将混合物用10w/w%柠檬酸水溶液、10w/w%氯化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.41(乙酸乙酯/正己烷=1/2))纯化，得到标题化合物的粗产物(496 mg，包含21w%乙酸乙酯)。
(步骤9)
3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-6,6-二氟-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}丙酸乙酯
混合3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4,4-二氟-2-羟甲基-环己基}脲基)丙酸乙酯(366 mg)和氯仿(3.7 mL)，并在室温下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(266 mg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(11 mg)。反应溶液在室温下搅拌24小时，然后在室温下向其中加入20w/w%亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。水层用乙酸乙酯萃取(两次)并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。混合所得残留物和甲苯(7.3 mL)，并在室温下向其中加入五氟苯胺三氟甲磺酸盐(12.1 mg)。将反应溶液在120℃加热下搅拌6小时，然后将反应溶液在降低的压力下浓缩。在室温下向所得残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将水层用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.37(乙酸乙酯/正己烷=2/3))纯化，得到标题化合物的粗产物(330 mg，包含18w%乙酸乙酯)。
(步骤10)
3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-6,6-二氟-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}丙酸
将3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-6,6-二氟-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}丙酸乙酯(25 mg)混合在四氢呋喃(0.25 mL)和甲醇(0.25 mL)中，并在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.518 mL)。将反应溶液在室温下搅拌16小时，然后将反应溶液在降低的压力下浓缩。在冰冷却下，向所得残留物中加入水和2N盐酸(0.518 mL)，并且通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(23.6 mg)。
实施例68
(步骤1)
7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5-甲氧基-八氢-苯并[c]异噁唑
在氩气下将4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-苯(1.3g)混合在甲苯(11 mL)和四氢呋喃(4.4 mL)中，并在-78℃冷却下向其中滴加2.66M正丁基锂/正己烷溶液(1.45 mL)。在-78℃冷却下搅拌反应溶液1小时(反应溶液A)。将5-甲氧基-3,3a,4,5,6,7-六氢苯并[c]异噁唑(0.5g)和甲苯(32 mL)混合，并在-78℃冷却下向其中加入三氟化硼-***络合物(0.49mL)和反应溶液A。在-78℃冷却下搅拌反应溶液2小时，然后向其中加入氯化铵的饱和水溶液。在室温下搅拌混合物，然后向其中加入乙酸乙酯和水。分离混合物。水层用氯仿萃取。在降低的压力下浓缩有机层，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷=1/9-＞2/3)纯化粗产物，得到标题化合物(0.68g)。
(步骤2)
{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5-甲氧基-环己基}甲醇
在氮气下将7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5-甲氧基-八氢-苯并[c]异噁唑(0.66g)混合在乙酸(10 mL)、四氢呋喃(3.3 mL)和水(3.3 mL)中，并在室温下向其中分份加入锌粉(1.24g)。将反应溶液在60℃加热下搅拌1小时30分钟。然后在冰冷却下，向其中加入28w/w%氨水(15 mL)，并在室温下搅拌混合物。向反应溶液中加入氯仿、甲醇和水，并分离混合物。有机层用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯=0/1-＞1/99)纯化，得到标题化合物(0.75g)。
(步骤3)
3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-羟甲基-4-甲氧基-环己基}脲基)丙酸乙酯
混合{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5-甲氧基-环己基}甲醇(0.18g)和四氢呋喃(3 mL)，并在冰冷却下向其中加入3-异氰酸根合-丙酸乙酯(74μL)。将反应溶液在室温下搅拌40分钟，然后在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯=0/1-＞1/99)纯化，得到标题化合物(0.26g)。
(步骤4)
3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}丙酸乙酯
在氮气下混合3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-羟甲基-4-甲氧基-环己基}脲基)丙酸乙酯(0.257g)和二氯甲烷(3 mL)，并在冰冷却下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(0.18g)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(8 mg)。将反应溶液在室温下搅拌3小时，然后在室温下向其中加入乙酸乙酯、硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液。分离混合物。将有机层用水洗涤，然后用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。混合所得残留物和甲苯(4 mL)，并在室温下向其中加入五氟苯胺三氟甲磺酸盐(8 mg)。将反应溶液在120℃加热下搅拌1小时30分钟，然后在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷=1/4-＞1/2-＞1/1)纯化，得到标题化合物的非对映体混合物(0.19g)。将该非对映体混合物用循环制备液相色谱仪纯化，得到标题化合物的单一对映体(40 mg)。
制备色谱法的纯化条件如下所示。
制备装置：循环制备液相色谱仪LC-92XX NEXT SERIES，Japan AnalyticalIndustry Co., Ltd.
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cm
流动相：正己烷:2-丙醇=85:15
流速：10.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
所得化合物用手性柱的测量显示了对于具有＞99% ee光学纯度的所得对映体保留时间为7.8分钟。相反对映体的保留时间为5.2分钟。
手性柱的分析条件如下所示。
测量装置：HPLC系统，Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46 cm x 15 cm
柱温：40℃
流动相：正己烷:2-丙醇 = 85:15
流速：1.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
(步骤5)
3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}丙酸
混合3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}丙酸乙酯(36 mg)和乙醇(1 mL)，并在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.11 mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时30分钟，然后在降低的压力下浓缩。在室温向所得残留物中加入1N盐酸(0.23 mL)和水，然后通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(27.4 mg)。
实施例77
(步骤1)
3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-羟甲基-4-甲氧基-环己基}脲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
在氩气下混合3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(96 mg)和甲苯(2 mL)，并在室温下向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.13 mL)和三乙胺(0.087 mL)。将反应溶液在120℃加热下搅拌1小时。在冰冷却下，将反应溶液滴加到{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5-甲氧基-环己基}甲醇(200 mg)在四氢呋喃(3 mL)中的混合溶液中。将反应溶液在室温下搅拌2小时，然后在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯=0/1-＞1/99)纯化，得到标题化合物(0.29g)。
(步骤2)
3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
混合3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-羟甲基-4-甲氧基-环己基}脲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.287g)和二氯甲烷(7 mL)，并在冰冷却下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(0.195g)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(9 mg)。将反应溶液在室温下搅拌14小时30分钟，然后在室温下向其中加入乙酸乙酯、硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。分离混合物并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。混合所得残留物和甲苯(3 mL)，然后在室温下向其中加入五氟苯胺三氟甲磺酸盐(9 mg)。将反应溶液在120℃加热下搅拌1小时，然后在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷=1/4-＞1/2-＞1/1)纯化，得到标题化合物的非对映体混合物(0.20g)。将该非对映体混合物用循环制备液相色谱仪纯化，得到标题化合物的单一对映体(78 mg)。
制备色谱法的纯化条件如下所示。
制备装置：循环制备液相色谱仪LC-92XX NEXT SERIES，Japan AnalyticalIndustry Co., Ltd.
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cm
流动相：正己烷:2-丙醇 = 85:15
流速：10.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
所得化合物用手性柱的测量显示了对于具有＞99% ee光学纯度的所得对映体保留时间为6.5分钟。相反对映体的保留时间为4.0分钟。
手性柱的分析条件如下所示。
测量装置：HPLC系统，Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46 cm
柱温：40℃
流动相：正己烷:2-丙醇=85:15
流速：1.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
(步骤3)
3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
混合3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(69 mg)和甲醇(2 mL)，并在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.21 mL)。将反应溶液在室温下搅拌2小时，然后在降低的压力下浓缩。在室温下，向所得残留物中加入2N盐酸(0.3 mL)、氯仿和甲醇，并分离混合物。有机层用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩，得到标题化合物(60 mg)。
实施例87
(步骤1)
3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4,4-二氟-2-羟甲基-环己基}脲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
在氩气下混合3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(319 mg)和甲苯(4 mL)，并在室温下向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.445 mL)和三乙胺(0.288 mL)。将反应溶液在120℃加热下搅拌1小时30分钟。向反应溶液中加入四氢呋喃(2 mL)，并在冰冷却下，经10分钟将混合物滴加到{2-氨基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,5-二氟-环己基}甲醇(979 mg，包含31w%环戊基甲基醚)在四氢呋喃(6.5 mL)中的混合溶液中。将反应溶液在室温下搅拌1小时30分钟，然后在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.62(乙酸乙酯/正己烷=1/2))纯化，得到标题化合物(493 mg)。
(步骤2)
3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-6,6-二氟-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
混合3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4,4-二氟-2-羟甲基-环己基}脲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(493 mg)和氯仿(16 mL)，并在室温下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(332 mg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(15 mg)。在室温下搅拌反应溶液16小时，然后在室温下向其中加入硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。水层用氯仿萃取(两次)。有机层用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。混合所得残留物和甲苯(20 mL)，并在室温下向其中加入五氟苯胺三氟甲磺酸盐(16mg)。将反应溶液在120℃加热下搅拌2小时，然后在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.46(乙酸乙酯/正己烷=1/2))纯化，得到标题化合物的外消旋物的粗产物(316 mg)。将该外消旋物用循环制备液相色谱仪纯化，得到标题化合物的单一对映体(112 mg)。
制备色谱法的纯化条件如下所示。
制备装置：循环制备液相色谱仪LC-92XX NEXT SERIES，Japan AnalyticalIndustry Co., Ltd.
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cm
流动相：正己烷:2-丙醇 = 85:15
流速：10.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
所得化合物用手性柱的测量显示了对于具有＞99% ee光学纯度的所得对映体保留时间为5.2分钟。相反对映体的保留时间为3.1分钟。
手性柱的分析条件如下所示。
测量装置：HPLC系统，Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46 cm x 15 cm
柱温：40℃
流动相：正己烷:2-丙醇= 80:20
流速：1.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
(步骤3)
3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-6,6-二氟-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
混合3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-6,6-二氟-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(94 mg)和甲醇(2 mL)，并在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.28 mL)。将反应溶液在室温下搅拌26小时，然后在降低的压力下浓缩。在冰冷却下向所得残留物中加入2N盐酸(0.28 mL)和水，并将混合物用氯仿和甲醇的混合溶液萃取。有机层用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩，得到标题化合物(73.0 mg)。
实施例109
(步骤1)
4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-3,4-二甲基-戊-1-烯
在氩气下混合60w%氢化钠(5.17g)和四氢呋喃(66 mL)，并在冰冷却下，向其中缓慢加入2,3-二甲基-戊-4-烯-2-醇(5.0g)在四氢呋喃(11 mL)中的混合溶液。将反应溶液在冰冷却下搅拌1小时，然后在冰冷却下向其中加入溴乙醛缩二乙醇(20.4 mL)。将反应溶液在80℃加热下搅拌18小时。在冰冷却下向反应溶液中加入水(20 mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后用乙酸乙酯萃取水层(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.24(乙酸乙酯/正己烷=1/19))纯化。在降低的压力下蒸发所得粗产物中包含的溴乙醛缩二乙醇，得到标题化合物的粗产物(2.80g，包含50w%溴乙醛缩二乙醇)。
(步骤2)
(1,1,2-三甲基-丁-3-烯基氧基)乙醛
混合4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-3,4-二甲基-戊-1-烯(2.80g，包含50w%溴乙醛缩二乙醇)和四氢呋喃(12.2 mL)，并在冰冷却下向其中加入2N盐酸(6.1 mL)。将反应溶液在60℃加热下搅拌4小时。在冰冷却下向反应溶液中加入碳酸钾(0.84g)。在降低的压力下浓缩反应溶液，并向其中加入饱和氯化钠水溶液(10 mL)。水层用***萃取(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(2.03g，包含44w%四氢呋喃)。
(步骤3)
(1,1,2-三甲基-丁-3-烯基氧基)乙醛肟
在氩气下将(1,1,2-三甲基-丁-3-烯基氧基)乙醛(2.03g，包含44w%四氢呋喃)混合在乙醇(16.1 mL)和水(8.1 mL)中，并在室温下向其中加入乙酸钠(4.62g)和盐酸羟胺(2.24g)。将反应溶液在60℃加热下搅拌20小时。在降低的压力下浓缩反应溶液，并向其中加入饱和氯化钠水溶液(10 mL)。水层用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(两次)，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.38(乙酸乙酯/正己烷=1/4))纯化，得到标题化合物的粗产物(1.00g，包含32w%乙酸乙酯)。
(步骤4)
4,5,5-三甲基-3,3a,4,5-四氢-7H-吡喃并[3,4-c]异噁唑
混合(1,1,2-三甲基-丁-3-烯基氧基)乙醛肟(1.00g，包含32w%乙酸乙酯)和甲醇(13.5mL)，并在冰冷却下向其中缓慢地加入三氟乙酸(0.101 mL)。在冰冷却下，经1小时向反应溶液中加入(二乙酰氧基碘)苯(1.70g)。将反应溶液在冰冷却下搅拌20分钟，并在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(7 mL)和亚硫酸钠(248 mg)，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液在降低的压力下浓缩，并用乙酸乙酯萃取残留物(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(两次)，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.24(乙酸乙酯/正己烷=1/4))纯化，得到标题化合物(495 mg)。
(步骤5)
7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4,5,5-三甲基-六氢-吡喃并[3,4-c]异噁唑
在氩气下将4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-苯(0.553g)混合到四氢呋喃(2.2 mL)和甲苯(5.53 mL)中，然后在-78℃冷却下向其中滴加1.54M正丁基锂/正己烷溶液(1.25mL)。在-78℃冷却下搅拌反应溶液1小时(反应溶液A)。将4,5,5-三甲基-3,3a,4,5-四氢-7H-吡喃并[3,4-c]异噁唑(250 mg)和甲苯(15 mL)混合，并在-78℃冷却下向其中加入三氟化硼-***络合物(0.241 mL)。搅拌混合物10分钟。然后在-78℃冷却下，经25分钟向其中缓慢滴加反应溶液A。搅拌反应溶液3小时，然后在-78℃冷却下，向其中加入氯化铵饱和水溶液(8 mL)。室温下搅拌混合物30分钟。水层用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(两次)，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf =0.48(乙酸乙酯/正己烷=1/4))纯化，得到标题化合物的粗产物(511 mg，包含23w%乙酸乙酯)。
(步骤6)
{5-氨基-5-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2,2,3-三甲基-四氢-吡喃-4-基}甲醇
将7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4,5,5-三甲基-六氢-吡喃并[3,4-c]异噁唑(392 mg)混合在乙酸(5.9 mL)、四氢呋喃(2 mL)和水(2 mL)中，并在60℃加热下经25分钟向其中分5份加入锌粉(700 mg)。反应溶液在60℃加热下搅拌3小时。在冰冷却下向反应溶液中加入28w/w%氨水(10 mL)，并用环戊基甲基醚萃取水层(三次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(467 mg，包含21w%环戊基甲基醚)。
(步骤7)
3-(3-{3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4-羟甲基-5,6,6-三甲基-四氢-吡喃-3-基}脲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
在氩气下混合3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(197 mg)和甲苯(4 mL)，并在室温下向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.270 mL)和三乙胺(0.174 mL)。将反应溶液在120℃加热下搅拌1小时。向反应溶液中加入四氢呋喃(4 mL)，并将混合物在冰冷却下经10分钟滴加到{5-氨基-5-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2,2,3-三甲基-四氢-吡喃-4-基}甲醇(467 mg，包含21w%环戊基甲基醚)在四氢呋喃(4 mL)中的混合溶液中。在室温下搅拌反应溶液13小时，然后向其中加入N,N,N'-三甲基乙二胺(0.0195 mL)。将反应溶液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：丙酮/正己烷，Rf = 0.50(丙酮/正己烷=2/3))纯化，得到标题化合物的粗产物(511 mg，包含5w%乙酸乙酯)。
(步骤8)
3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,6,6-三甲基-2-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢-吡喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
混合3-(3-{3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4-羟甲基-5,6,6-三甲基-四氢-吡喃-3-基}脲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(511 mg，包含5w%乙酸乙酯)和氯仿(4.8mL)，并在室温下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(330 mg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(14.1 mg)。在室温下搅拌反应溶液19小时，然后在室温下向其中加入20w/w%亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。水层用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。混合所得残留物和甲苯(9.7 mL)，并在室温下向其中加入五氟苯胺三氟甲磺酸盐(15 mg)。将反应溶液在120℃加热下搅拌1小时30分钟，然后在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.40(乙酸乙酯/正己烷=2/3))纯化，得到标题化合物的非对映体混合物(434 mg)。将该非对映体混合物用循环制备液相色谱仪纯化，得到标题化合物的单一对映体(39.8 mg)。
制备色谱法的纯化条件如下所示。
制备装置：循环制备液相色谱仪LC-92XX NEXT SERIES，Japan AnalyticalIndustry Co., Ltd.
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cm x 25 cm
流动相：正己烷:2-丙醇= 85:15
流速：10.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
所得化合物用手性柱的测量显示了对于具有＞99% ee光学纯度的所得对映体保留时间为7.6分钟。甲基上非对映体的保留时间为9.8分钟，和苯基上非对映体以及相反对映体的保留时间为3.9分钟。
手性柱的分析条件如下所示。
测量装置：HPLC系统，Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46 cm x 15 cm
柱温：30℃
流动相：正己烷:2-丙醇 = 85:15
流速：1.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
(步骤9)
3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,6,6-三甲基-2-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢-吡喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
在氮气下，将3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,6,6-三甲基-2-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢-吡喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(39.8 mg)混合在四氢呋喃(0.398 mL)和甲醇(0.398 mL)中，并在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.0791 mL)。将反应溶液在室温下搅拌16小时，然后在降低的压力下浓缩。向所得残留物中加入水(1 mL)，然后在冰冷却下向其中加入2N盐酸(0.0791 mL)。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(19.7 mg)。
实施例114
(步骤1)
3-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-2-羟甲基-3,4-二甲基-环己基}脲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
在氩气下，将3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(97.9 mg)混合在甲苯(2 mL)和四氢呋喃(2 mL)中，并在室温下向其中加入三乙胺(0.866 mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.134 mL)。将反应溶液在120℃加热下搅拌1小时。在冰冷却下，将反应溶液滴加到{(5S,6R)-2-氨基-2-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-环己基}甲醇(200 mg)在四氢呋喃(4 mL)中的混合溶液中。在室温下搅拌反应溶液13小时，然后向其中加入三甲基乙二胺(0.129 mL)。在降低的压力下浓缩反应溶液，然后将所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：丙酮/正己烷)纯化，得到标题化合物(328mg)。
(步骤2)
3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
混合3-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-2-羟甲基-3,4-二甲基-环己基}脲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(216 mg)和氯仿(2.2 mL)，并在室温下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(139 mg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(6.0mg)。在室温下搅拌反应溶液14小时，然后在室温下向其中加入20w/w%亚硫酸钠水溶液和5w/w%碳酸氢钠水溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。混合所得残留物和甲苯(4.3 mL)，然后在室温下向其中加入五氟苯胺三氟甲磺酸盐(6.3 mg)。将反应溶液在120℃加热下搅拌3小时30分钟，然后在微波辐射(100W，120℃)下搅拌30分钟。在降低的压力下浓缩反应溶液，然后通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷)纯化所得残留物，得到标题化合物的非对映体混合物(61.2 mg)。将该非对映体混合物用循环制备液相色谱仪纯化，得到标题化合物的单一对映体(18.0 mg)。
制备色谱法的纯化条件如下所示。
制备装置：循环制备液相色谱仪LC-92XX NEXT SERIES，Japan AnalyticalIndustry Co., Ltd.
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cm
流动相：正己烷:2-丙醇 = 88:12
流速：10.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
所得化合物用手性柱的测量显示了对于具有＞99% ee光学纯度的所得对映体保留时间为8.0分钟。苯基上相反对映体的保留时间为4.8分钟。
手性柱的分析条件如下所示。
测量装置：HPLC系统，Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46 cm
柱温：30℃
流动相：正己烷:2-丙醇 = 85:15
流速：1.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
(步骤3)
3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
将3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(18.0 mg)混合在四氢呋喃(0.18 mL)和甲醇(0.18 mL)中，然后在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.0329 mL)。将反应溶液在室温下搅拌7小时30分钟，然后在降低的压力下浓缩。向所得残留物中加入水(1 mL)，然后在冰冷却下向其中加入2N盐酸(0.0329 mL)。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(14.7 mg)。
实施例115
(步骤1)
(2R,3S)-2,3-二甲基-戊-4-烯酸甲氧基-甲基-酰胺
在氮气下，将(2R,3S)-2,3-二甲基-戊-4-烯酸(3.5g)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.0g)和1-羟基苯并***一水合物(6.3g)混合在二甲基甲酰胺(20 mL)中，并在冰冷却下向其中加入三乙胺(7.6 mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(7.9g)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后向其中加入水(175 mL)，并且水层用乙酸乙酯/正己烷=1/1萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸、和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.25(乙酸乙酯/正己烷=1/4))纯化，得到标题化合物(4.4g)。
(步骤2)
(2R,3S)-2,3-二甲基-戊-4-烯醛
在氮气下混合(2R,3S)-2,3-二甲基-戊-4-烯酸甲氧基-甲基-酰胺(4.4g)和四氢呋喃(44 mL)，并在-78℃冷却下向其中滴加1.02M氢化二异丁基铝/正己烷溶液(30 mL)。在-78℃冷却下搅拌混合物2.5小时，然后向其中滴加1.5M硫酸水溶液(41 mL)。在冰冷却下搅拌混合物2小时，然后用甲基叔丁基醚萃取水层。有机层用1.0M硫酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(3.7g，包含39w%四氢呋喃)。
(步骤3)
(E)-(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-2,6-二烯酸乙酯
在氮气下混合氢化钠(960 mg)和四氢呋喃(34 mL)，并在冰冷却下向其中滴加二苯基膦酰乙酸乙酯(5.2 mL)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后在冰冷却下向其中滴加(2R,3S)-2,3-二甲基-戊-4-烯醛(2.24g)在四氢呋喃(22 mL)中的混合溶液。将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后在室温下向其中加入饱和氯化铵水溶液和水，并在降低的压力下蒸发有机溶剂。水层用乙酸乙酯萃取，以及有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物(3.2g)。
(步骤4)
(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-6-烯酸乙酯
在氮气下将(E)-(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-2,6-二烯酸乙酯(3.2g)混合在四氢呋喃(45mL)和甲醇(26 mL)中，并向其中加入氯化亚铜(I)。然后在冰冷却下向其中加入硼氢化钠(4.7g)。在冰冷却下搅拌反应溶液5小时。向反应溶液中加入1N盐酸(33 mL)。用过滤器除去不溶物，并且在降低的压力下浓缩滤液。向所得残留物中加入乙酸乙酯，并分离混合物。用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。将所得物用硫酸镁干燥，然后用过滤器除去硫酸镁。在降低的压力下浓缩滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1)纯化，然后与正己烷共沸，得到标题化合物(2.8g，包含6w% (E)-(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-2,6-二烯酸乙酯)。
(步骤5)
(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-6-烯醛
在氮气下混合(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-6-烯酸乙酯(2.8g)和二氯甲烷(150 mL)，并在-78℃冷却下向其中滴加1.02M氢化二异丁基铝/正己烷溶液(19 mL)。在-78℃冷却下搅拌混合物30分钟，然后向其中滴加甲醇(7.6 mL)。然后在冰冷却下向其中加入罗谢尔盐饱和水溶液(76 mL)。然后将混合物在室温下搅拌2小时，并向其中加入***。分离混合物，并用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用硫酸镁干燥溶液，然后用过滤器除去硫酸镁。在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(2.6g)。
(步骤6)
(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-6-烯醛-肟
在氮气下，将(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-6-烯醛(2.1g)混合到水(15 mL)和乙醇(30 mL)中，并在室温下向其中加入乙酸钠(8.7g)和盐酸羟胺(4.2g)。将反应溶液在60℃加热下搅拌过夜。将反应溶液在降低的压力下浓缩，并向其中加入乙酸乙酯和水。分离溶液。水层用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.1(乙酸乙酯/正己烷=1/10))纯化，得到标题化合物(2.0g)。
(步骤7)
(4R,5S)-4,5-二甲基-3,3a,4,5,6,7-六氢-苯并[c]异噁唑
在氮气下混合(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-6-烯醛-肟(2.0g)和甲醇(40 mL)，并在氯化钠-冰冷却下向其中加入三氟乙酸(0.3 mL)和(二乙酰氧基碘)苯(5.5g)。在冰冷却下将反应溶液搅拌20分钟，并在室温下搅拌1小时。然后在冰冷却下向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20 ml)和亚硫酸钠(0.8g)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液在降低的压力下浓缩，并将水层用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(两次)，并用硫酸钠干燥。然后用过滤器除去硫酸钠，并将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.1(乙酸乙酯/正己烷=1/20))纯化，得到标题化合物(1.4g)。
(步骤8)
(4R,5S)-7a-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-4,5-二甲基-八氢-苯并[c]异噁唑
在氩气下混合4-溴-1-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-2-氯-苯(648 mg)和四氢呋喃(2.6 mL)，并在-78℃冷却下向其中滴加1.5M正丁基锂/正己烷溶液(13 mL)。在-78℃冷却下搅拌反应溶液1小时(反应溶液A)。在-78℃冷却下向(4R,5S)-4,5-二甲基-3,3a,4,5,6,7-六氢-苯并[c]异噁唑(245 mg)在甲苯(6.5 mL)中的混合溶液中加入三氟化硼-***络合物和反应溶液A。搅拌反应溶液2小时，然后在-78℃冷却下向其中加入饱和氯化铵水溶液(8mL)。在室温下搅拌混合物，然后向其中加入乙酸乙酯。分离混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.30(乙酸乙酯/正己烷=1/10))纯化，得到标题化合物(357 mg，包含13w%乙酸乙酯)。
(步骤9)
{(5S,6R)-2-氨基-2-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-环己基}甲醇
在氮气下，将(4R,5S)-7a-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-4,5-二甲基-八氢-苯并[c]异噁唑(311 mg)混合在乙酸(4.7 mL)、四氢呋喃(1.6 mL)和水(1.6 mL)中，并在60℃加热下向其中分数份加入锌粉(510 mg)。在60℃加热下搅拌反应溶液2小时20分钟。在冰冷却下向反应溶液中滴加氨水(8 ml)。将水层用环戊基甲基醚萃取(三次)，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩，得到标题化合物的粗产物(492 mg)。
(步骤10)
4-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-2-羟甲基-3,4-二甲基-环己基}脲基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯
在氮气下混合3-(甲氧基羰基)双环[2.1.1]戊烷-1-甲酸(59 mg)和甲苯(1.2 mL)，并在室温下向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(75μL)和三乙胺(49μL)。在120℃加热下将反应溶液搅拌1小时。在冰冷却下，将反应溶液滴加到{(5S,6R)-2-氨基-2-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-环己基}甲醇(112 mg)在四氢呋喃(2.3 mL)中的混合溶液中。将反应溶液在室温下搅拌13小时，然后向其中加入N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(7.2μL)。将混合物在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：丙酮/正己烷，Rf = 0.40(丙酮/正己烷=1/4))纯化，得到标题化合物(201 mg，包含31w%乙酸乙酯)。
(步骤11)
4-{(5R,6S)-8a-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯
在氮气下混合4-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-2-羟甲基-3,4-二甲基-环己基}脲基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯(140 mg)和氯仿(1.4 mL)，并在室温下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(88 mg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(3.8 mg)。将反应溶液在室温下搅拌14小时，然后在室温下向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物与甲苯(2.8 mL)混合，并在室温下向其中加入五氟苯胺三氟甲磺酸盐(4mg)。将反应溶液在120℃加热下搅拌7小时，然后将反应溶液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.25(乙酸乙酯/正己烷=3/7))纯化，得到标题化合物(36 mg)。
将该外消旋物用循环制备液相色谱仪纯化，得到标题化合物的单一对映体(9mg)。
制备色谱法的纯化条件如下所示。
制备装置：循环制备液相色谱仪LC-92XX NEXT SERIES，Japan AnalyticalIndustry Co., Ltd.
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cm
流动相：正己烷/2-丙醇 = 85/15
流速：10.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
所得化合物用手性柱的测量显示了对于具有＞99% ee光学纯度的所得对映体保留时间为6.9分钟。相反对映体的保留时间为10.3分钟。
手性柱的分析条件如下所示。
测量装置：HPLC系统， Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46 cm x 15 cm
柱温：40℃
流动相：正己烷/2-丙醇 = 85/15
流速：1.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
(步骤12)
4-{(5R,6S)-8a-[4-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[2.1.1]己烷-1-甲酸
在氮气下，将3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢-2H-喹唑啉-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(8.7 mg)混合在四氢呋喃(87μL)和甲醇(136μL)中，并在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(16μL)。在室温下搅拌反应溶液8小时，然后向其中加入水(1 mL)，之后在冰冷却下加入2N盐酸。然后在冰冷却下搅拌混合物，并通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(7 mg)。
(中间步骤1)
1-(4-溴-2-氯-苯基)-3,3-二甲基-丁-1-醇
在氩气下混合4-溴-2-氯-1-碘-苯(10g)和四氢呋喃(100 mL)，并在-40℃冷却下向其中滴加2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液(17 mL)。在-40℃冷却下搅拌混合物1.5小时，然后向其中滴加3,3-二甲基丁醛(4.8 mL)。在-40℃冷却下搅拌混合物1小时20分钟，然后在冰冷却下向其中加入2N盐酸(17 mL)。然后向其中加入乙酸乙酯，并分离混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。然后用过滤器除去硫酸镁，并将滤液在降低的压力下浓缩并与甲苯共沸，得到标题化合物(9.8g，包含9.0w%甲苯)。
(中间步骤2)
4-溴-2-氯-1-((E)-3,3-二甲基-丁-1-烯基)苯
混合1-(4-溴-2-氯-苯基)-3,3-二甲基-丁-1-醇(800 mg)和甲苯(12 mL)，并在室温下向其中加入五氟苯铵三氟甲磺酸盐(494 mg)。将混合物在120℃加热下搅拌3小时，然后将反应溶液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.8(乙酸乙酯/正己烷=5/95))纯化，得到标题化合物(9.5g，包含16w%乙酸乙酯)。
(中间步骤3)
4-溴-1-(3-叔丁基-2,2-二氟-环丙基)-2-氯-苯
在室温在氩气下，向4-溴-2-氯-1-((E)-3,3-二甲基-丁-1-烯基)苯(800 mg)中加入四正丁基溴化铵(48 mg)和(溴二氟甲基)三甲基硅烷(0.69 mL)。在110℃加热下搅拌混合物过夜，然后向其中加入溴化四正丁基铵(48 mg)和(溴二氟甲基)三甲基硅烷(0.69 mL)。在120℃加热下搅拌混合物8小时。然后在室温下向其中加入水(12 mL)和乙酸乙酯，并分离混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。然后用过滤器除去硫酸镁，所得残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.75(乙酸乙酯/正己烷=5/95))纯化，得到标题化合物(697 mg，包含7w%甲苯)。
实施例118
(步骤1)
(E)-4,4,5-三甲基庚-2,6-二烯酸乙酯
在冰冷却下和氩气下，混合60wt%氢化钠(1.1g)和四氢呋喃(28 mL)，并向其中滴加膦酰基乙酸三乙酯(6.4g)。将反应溶液在室温下搅拌30分钟。然后在冰冷却下，向其中滴加2,2,3-三甲基戊-4-烯醛在四氢呋喃(28 mL)中的混合溶液。将反应溶液在冰冷却下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌12.5小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液(22 mL)和水(6mL)，并将混合物在降低的压力下浓缩。产生的水层用乙酸乙酯(20 mL，两次)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(10 mL，两次)洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(3.2g)。
(步骤2)
4,4,5-三甲基庚-6-烯酸乙酯
在氩气下，将(E)-4,4,5-三甲基庚-2,6-二烯酸乙酯(3.2g)和氯化亚铜(I)(1.6g)混合在四氢呋喃(44 mL)和甲醇(25 mL)中，并在冰冷却下，经1小时向其中加入硼氢化钠。在冰冷却下搅拌反应溶液2小时，然后向其中加入1N盐酸(32 mL)。用过滤器除去固体物质，然后用乙酸乙酯和水洗涤所得物。在降低的压力下浓缩滤液。将所得水层用乙酸乙酯(10 mL)萃取两次。有机层用1N盐酸(9 mL)和饱和氯化钠水溶液(9 mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。向所得残留物中加入硅胶(15g)、乙酸乙酯(16 mL)和正己烷(16 mL)，并将混合物搅拌30分钟。用过滤器除去硅胶，然后用乙酸乙酯/正己烷=1/1混合溶剂(64 mL)洗涤滤液。在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(3.4g)。
(步骤3)
4,4,5-三甲基庚-6-烯醛
在氩气下混合4,4,5-三甲基庚-6-烯酸乙酯(3.4g)和二氯甲烷(170 mL)，并在-78℃冷却下向其中滴加1.02M氢化二异丁基铝/正己烷溶液(25 mL)。将反应溶液在-78℃冷却下搅拌2小时。在-78℃冷却下向反应溶液中加入甲醇(10 mL)。将反应溶液升温至0℃，并向其中加入罗谢尔盐饱和水溶液(85 mL)。将反应溶液在室温下搅拌3小时。水层用***(40 mL，两次)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(10 mL，两次)洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后在降低的压力下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(2.5g)。
(步骤4)
4,4,5-三甲基庚-6-烯醛肟
在氩气下将4,4,5-三甲基庚-6-烯醛(1.9g)混合到乙醇(25 mL)和水(12 mL)中，并在室温下向其中加入乙酸钠(7.0g)和盐酸羟胺(3.4g)。将反应溶液在60℃加热下搅拌14.5小时。将反应溶液在降低的压力下浓缩，并向其中加入乙酸乙酯和水。分离混合物。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(两次)，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，5/95到20/80)纯化，得到标题化合物(1.8g)。
(步骤5)
4,5,5-三甲基-3,3a,4,5,6,7-六氢苯并[c]异噁唑
在氮气下混合4,4,5-三甲基庚-6-烯醛肟(1.8g)和甲醇(36 mL)，并在氯化钠-冰冷却下向其中加入三氟乙酸(0.27 mL)，之后经1小时加入(二乙酰氧基碘)苯(4.5g)。将反应溶液在冰冷却下搅拌20分钟并在室温下搅拌1.5小时。然后在冰冷却下，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(18 mL)和亚硫酸钠(0.66g)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液在降低的压力下浓缩。水层用乙酸乙酯(10 mL，两次)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(5mL，两次)洗涤，并用硫酸钠干燥。用过滤器除去硫酸钠，然后将滤液在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=5/95到30/70)纯化，然后通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：丙酮/正己烷=5/95到20/80)进一步纯化，并与正己烷共沸，得到标题化合物(0.42g)。
(步骤6)
7a-(3-氯-4-(3,3-二甲基丁基)苯基)-4,5,5-三甲基八氢苯并[c]异噁唑
该步骤根据实施例3步骤6实施。
(步骤7)
(2-氨基-2-(3-氯-4-(3,3-二甲基丁基)苯基)-5,5,6-三甲基环己基)甲醇
该步骤根据实施例3步骤7实施。
(步骤8)
3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2-(羟甲基)-3,4,4-三甲基环己基}脲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
该步骤根据实施例54步骤8实施。
(步骤9)
3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,6,6-三甲基-2-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢喹唑啉-3(2H)-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
该步骤根据实施例54步骤9实施。产物用手性制备柱纯化。制备柱的纯化条件如下所示。
制备装置：循环制备液相色谱仪LC-92XX NEXT SERIES，Japan AnalyticalIndustry Co., Ltd.
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cm x 25 cmL
流动相：正己烷/2-丙醇 = 90/10
流速：10.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
用手性柱测量显示了对于具有＞99% ee纯度的所得标题化合物保留时间为11.2分钟(标题化合物的对映体的保留时间为4.2分钟)。手性柱的分析条件如下所示。
测量装置：HPLC系统，Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm x 15 cmL
柱温：30℃
流动相：正己烷/2-丙醇 = 90/10
流速：1.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
(步骤10)
3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,6,6-三甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,7a-六氢-3H-环戊二烯并[d]嘧啶-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
该步骤根据实施例54步骤10实施。
实施例120
(步骤1)
4-(3-{3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4-羟甲基-5,6,6-三甲基-四氢-吡喃-3-基}脲基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯
在氩气下混合双环[2.1.1]己烷-1,4-二甲酸甲酯(144 mg)和甲苯(2.89 mL)，并在室温下向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.183 mL)和三乙胺(0.118 mL)。将反应溶液在120℃加热下搅拌1小时。向反应溶液中加入四氢呋喃(2.89 mL)，并在冰冷却下将混合物经10分钟滴加到{5-氨基-5-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-2,2,3-三甲基-四氢-吡喃-4-基}甲醇(251 mg，包含21w%环戊基甲基醚)在四氢呋喃(5.02 mL)中的混合溶液中。将反应溶液在室温下搅拌13小时，然后向其中加入N,N,N'-三甲基乙二胺(0.0176 mL)。在降低的压力下浓缩反应溶液，并将所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：丙酮/正己烷，Rf = 0.29(丙酮/正己烷=1/2))纯化，得到标题化合物的粗产物(906 mg，包含67w%乙酸乙酯)。
(步骤2)
4-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,6,6-三甲基-2-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢-吡喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}双环[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯
混合4-(3-{3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-4-羟甲基-5,6,6-三甲基-四氢-吡喃-3-基}脲基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯(906 mg，包含67w%乙酸乙酯)和氯仿(3.0mL)，然后在室温下向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(202 mg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(8.6 mg)。在室温下搅拌反应溶液14小时，然后在室温下向其中加入20w/w%亚硫酸钠水溶液(2 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2 mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。水层用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。用过滤器除去硫酸镁，然后将滤液在降低的压力下浓缩。混合所得残留物和甲苯(6.1 mL)，然后在室温下向其中加入五氟苯胺三氟甲磺酸盐(9.1 mg)。将反应溶液在120℃加热下搅拌2小时，然后在降低的压力下浓缩。将所得残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage快速纯化系统，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷，Rf = 0.42(乙酸乙酯/正己烷=2/3))纯化，得到标题化合物的非对映体混合物(245 mg)。将该非对映体混合物用循环制备液相色谱仪纯化，得到标题化合物的单一对映体(50.3 mg)。
制备色谱法的纯化条件如下所示。
制备装置：循环制备液相色谱仪LC-92XX NEXT SERIES，Japan AnalyticalIndustry Co., Ltd.
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cm
流动相：正己烷:2-丙醇 = 85:15
流速：10.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
所得化合物用手性柱的测量显示了对于具有＞99% ee光学纯度的所得对映体保留时间为12.9分钟。甲基上非对映体的保留时间为10.6分钟，苯基上非对映体以及相反对映体的保留时间为6.6或7.5分钟。
手性柱的分析条件如下所示。
测量装置：HPLC系统，Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46 cm x 15 cm
柱温：30℃
流动相：正己烷:2-丙醇 = 85:15
流速：1.0 mL/min
检测：UV(254 nm)
(步骤3)
4-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,6,6-三甲基-2-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢-吡喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}双环[2.1.1]己烷-1-甲酸
将4-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)苯基]-5,6,6-三甲基-2-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢-吡喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}双环[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯(50.3 mg)混合在四氢呋喃(0.553 mL)和甲醇(0.553 mL)中，然后在室温下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.0951 mL)。将反应溶液在室温下搅拌16小时，然后在降低的压力下浓缩。向所得残留物加入水(1 mL)，并在冰冷却下向其中加入2N盐酸(0.0951 mL)。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(42.4 mg)。
以下表格示出了上述实施例化合物和根据任何上述实施例方法制备的实施例化合物的结构、结构信息和物理性质数据。
在所述表格中，"手性柱IA-3"是指CHIRALPAK IA-3分析柱(产品代号：80524；内径：4.6 mm，长度：150 mm，粒度：3μm；Daicel Corporation)。
"手性柱AS-3R"是指CHIRALPAK AS-3R分析柱(产品代号：20824；内径：4.6 mm，长度：150 mm，粒度：3μm；Daicel Corporation)。
根据以下规律性估计了每个实施例化合物的结构中显示的对映体的各绝对构型：
1)对于实施例化合物的甲酯或乙酯衍生物手性柱的保留时间的一定规律性；和
2)实施例化合物的每种对映体对RORγ转录的活性抑制程度的一定规律性(参见测试实施例1)；
条件是通过单晶X射线结构分析测定了实施例54化合物的绝对构型。
在以下表格中，结构信息中描述的术语"甲酯衍生物"或"乙酯衍生物"分别是指对应于每个实施例化合物的甲酯衍生物或乙酯衍生物。
[测试实施例1]
针对RORγ转录的抑制活性的体外检测
通过报道基因检测的以下测试方法A或B之一评价了测试化合物针对RORγ转录的抑制活性。
(测试方法A)
基于人RORγ(Genbank登记号NM_005060.3)和小鼠RORγ(Genbank登记号NM_011281.2)的序列获得了编码人和小鼠RORγ配体结合结构域(LBD)的cDNA(LBD序列：人RORγ为从Ser253至Lys518；小鼠RORγ为从Ile251至Lys516)。
将人和小鼠RORγ的LBD cDNA***表达GAL4-DNA结合结构域融合蛋白的pFA-CMV载体(Stratagene)中。所得质粒在下文中分别称为GAL4-hRORγ质粒和GAL4-mRORγ质粒。
将GAL4-hRORγ质粒或GAL4-mRORγ质粒与pG5-Luc(Promega)瞬时共转染到中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)中，其中pG5-Luc是以GAL4依赖性方式表达萤火虫荧光素酶的报告质粒。
TransIT(注册商标) CHO转染试剂盒(Mirus)被用于用所述质粒共转染CHO细胞。在检测前一天，将CHO细胞悬浮在含有10%(v/v)胎牛血清的HAM F-12 Nutrient培养基中，并各自以6×106细胞/175cm2细胞培养瓶接种。将54μL TransIT(注册商标) CHO试剂加入到含有1.16 mL无胎牛血清的HAM F-12 Nutrient培养基的15 mL试管中，然后混合并在室温下孵育10分钟。将36μL含有400 ng GAL4-hRORγ质粒、9000 ng pG5-Luc质粒和8600 ngpcDNA3质粒的质粒溶液加入试管中并轻轻混合。在小鼠检测的情况下，替代性地加入含有250 ng GAL4-mRORγ质粒、9000 ng pG5-Luc质粒和8750 ng pcDNA3质粒的质粒溶液。将混合物在室温下孵育10分钟。然后将各自9μL CHO Mojo试剂加入到每个试管中并轻轻混合。将混合物在室温下孵育10分钟。将所得转染试剂应用于细胞培养物。在37℃、5% CO2孵育4小时后，通过胰蛋白酶处理收获质粒转染的CHO细胞。将收集的细胞重悬于培养基中，并以8,000细胞/50μL/孔铺板于384孔白色板中。将板在室温下静置1小时，然后在37℃、5% CO2进一步孵育3小时。将测试化合物溶解在DMSO中以得到10 mM浓度。每种溶液用DMSO连续稀释，并在使用前即刻用培养基进一步稀释。将测试化合物溶液以8种不同浓度增添给板中的细胞。DMSO的终浓度为0.2%(v/v)。在加入测试化合物后，将细胞在37℃、5% CO2孵育2天。
通过荧光法用刃天青(Invitrogen)测试了细胞活力。加入测试化合物两天后，用培养基将刃天青稀释至20μM。将各自10μL刃天青稀释溶液加入384孔板中。添加后立即用570 nm激发波长测量615 nm处的荧光(0小时值)。在37℃、5% CO2孵育2小时后，用570nm激发波长测量615 nm处的荧光(2-小时值)。通过从2小时值减去0小时值，计算荧光计数(2h-0h)。将单独用0.2% DMSO处理的细胞中的荧光计数(2h-0h)定义为100%，并且用测试化合物处理后的细胞活力被计算为基于单独0.2% DMSO值的对照百分比，%。当细胞活力为70%或更低时，测试化合物被评价为具有细胞毒性。
使用SteadyLite HTS报告基因检测系统(Perkin Elmer)作为细胞内荧光素酶活性检测了RORγ转录活性。用Extension缓冲液(10 mM Tricine，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，0.02%(v/v) 吐温-20)将StedyLite试剂稀释五倍，以获得荧光素酶底物溶液。在用刃天青测量细胞活力后，在板中将培养基移除并向其中加入荧光素酶底物溶液。在室温下孵育10分钟后，用酶标仪测量各孔的发光。将得自用单独0.2% DMSO处理的空白-对照孔中的发光计数的荧光素酶活性定义为100%，并且测试化合物处理后的荧光素酶活性被计算为基于空白-对照值的对照百分比，%。通过用GraphPad Prism曲线拟合计算了测试化合物的EC50值。在观察到细胞毒性的测试化合物浓度下的发光计数被从数据分析中排除。
(测试方法B)
基于人RORγ(Genbank登记号NM_005060.3)和小鼠RORγ(Genbank登记号NM_011281.2)的序列获得了编码人和小鼠RORγ配体结合结构域(LBD)的cDNA(LBD序列：人RORγ为从Ser253至Lys518；小鼠RORγ为从Ile251至Lys516)。
将人和小鼠RORγ的LBD cDNA***表达GAL4-DNA结合结构域融合蛋白的pFA-CMV载体(Agilent Technologies, Inc.)中。所得质粒在下文中分别称为pFA/hRORγ质粒和pFA/mRORγ质粒。
将pFA/hRORγ质粒或pFA/mRORγ质粒与pG5-Luc(Promega)瞬时共转染到中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)中，其中pG5-Luc是以GAL4依赖性方式表达萤火虫荧光素酶的报告质粒。
TransIT(注册商标) CHO转染试剂盒(Mirus)被用于用所述质粒共转染CHO细胞。在检测前一天，将CHO细胞悬浮在含有10%(v/v)胎牛血清的HAM F-12 Nutrient培养基中，并各自以5.5×106细胞/225cm2细胞培养瓶接种。将72μL TransIT(注册商标) CHO试剂加入到含有1.55 mL的Opti-MEM的2 mL试管中，然后混合并在室温下孵育10分钟。将50.4μL含有300 ng pFA/hRORγ质粒、12000 ng pG5-Luc质粒和11700 ng pcDNA3.1质粒的质粒溶液加入试管中并轻轻混合。在小鼠检测的情况下，替代性地加入含有300 ng pFA/mRORγ质粒、12000 ng pG5-Luc质粒和11700 ng pcDNA3.1质粒的质粒溶液。将混合物在室温下孵育10分钟。然后将各自12μL CHO Mojo试剂加入到每个试管中并轻轻混合。将混合物在室温下孵育10分钟。将所得转染试剂应用于细胞培养物。在37℃、5% CO2孵育4小时后，通过胰蛋白酶处理收获质粒转染的CHO细胞。将收集的细胞重悬于培养基中，并以8,000细胞/35μL/孔铺板于384孔白色板中。将板在室温下静置1小时，然后在37℃、5% CO2进一步孵育3小时。将测试化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中以得到10 mM浓度。每种溶液用DMSO连续稀释，并在使用前即刻用培养基进一步稀释。将测试化合物溶液以6种不同浓度增添给板中的细胞。DMSO的终浓度为0.2%(v/v)。在加入测试化合物后，将细胞在37℃、5% CO2孵育2天。
通过发光法用CellTiter-Glo(Promega)测试了细胞活力。加入测试化合物两天后，将各自40μL CellTiter-Glo加入384孔板中。加入后10分钟，用酶标仪测量各孔的发光。将单独用0.2% DMSO处理的细胞中的发光计数定义为100%，并且用测试化合物处理后的细胞活力被计算为基于单独0.2% DMSO值的对照百分比，%。当细胞活力为70%或更低时，测试化合物被评价为具有细胞毒性。
使用SteadyLite HTS报告基因检测系统(Perkin Elmer)作为细胞内荧光素酶活性检测了RORγ转录活性。用Extension缓冲液(10 mM Tricine，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，0.02%(v/v) 吐温-20)将StedyLite试剂稀释2.5倍，以获得荧光素酶底物溶液。加入测试化合物两天后，将各自40μL荧光素酶底物溶液加入384孔板中。在室温下孵育10分钟后，用酶标仪测量各孔的发光。将得自用单独0.2% DMSO处理的空白-对照孔中的发光计数的荧光素酶活性定义为100%，并且测试化合物处理后的荧光素酶活性被计算为基于空白-对照值的对照百分比，%。通过曲线拟合计算了测试化合物的EC50值。在观察到细胞毒性的测试化合物浓度下的发光计数被从数据分析中排除。
结果示于下表中。
具有(%)的值是用测试化合物处理后的活性，其作为基于用单独0.2% DMSO处理的100%空白对照的对照%值计算。
[制剂实施例]
本发明中的制剂实施例包括例如以下制剂。然而，本发明不意在限于这些制剂实施例。
制剂实施例1(胶囊的制备)
1)实施例1化合物 30 mg
2)微晶纤维素 10mg
3)乳糖 19mg
4)硬脂酸镁 1mg。
将成分1)、2)、3)和4)混合以填充到明胶胶囊中。
制剂实施例2(片剂的制备)
1)实施例1化合物 10 g
2)乳糖 50g
3)玉米淀粉 15g
4)羧甲基纤维素钙 44g
5)硬脂酸镁 1g。
将成分1)、2)和3)的总量和30g成分4)与水合并，真空干燥，然后造粒。将所得粒料与14g成分4)和1g成分5)混合，并用压片机压片。以这种方式，得到1000片，每片含10 mg实施例1化合物。
工业实用性
式[I]化合物或其药学上可接受的盐预期可用于治疗或预防自身免疫性疾病、变应性疾病、干眼症、纤维化、癌症、代谢疾病、缺血、心肌病、高血压和牙周病。