阅读说明：本技术 一种fgfr抑制剂的制备方法 (Preparation method of FGFR inhibitor ) 是由 林其先 吕文川 袁钧 方建 宋俊 赵伟 梁旭锋 刘永维 沈磊 赵成浩 王永欣 于 2018-07-03 设计创作，主要内容包括：本发明涉及FGFR抑制剂式(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺(I)的合成方法,属于有机合成领域,本发明具有路线安全稳定,操作方便容易纯化,收率高。<Image he="591" wi="638" file="DDA0001718277990000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention relates to FGFR inhibitor of formula (R) -6- (2-fluorophenyl) -N- (3- (2- ((2-methoxyethyl) amino) ethyl) phenyl) -5, 6-dihydrobenzo [ h]The invention discloses a synthetic method of quinazoline-2-amine (I), belonging to the field of organic synthesis.)

一种FGFR抑制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种FGFR抑制剂(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺(I)的新的合成方法。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族是由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)组成，其属于受体酪氨酸激酶家族的激酶，FGF结合导致FGFR二聚化，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活。受体活化足以复元和活化参与如细胞生长、细胞新陈代谢和细胞存活的多元化过程调控的特定下游信号伙伴。因此，在对于肿瘤细胞增殖、迁移、浸润、血管形成、细胞关键性的许多生物过程中，FGF/FGFR信号通路具有多效应作用。

目前多个FGFR抑制剂处于临床阶段，其中Derazantinib，化学名(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺(I)，处于临床三期，用于潜在治疗胆管癌等实体瘤的药物，其中的专利申请WO2017106639中公开了其工艺的合成方法。

首先将(R)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(化合物A)转化成(R,E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(化合物B)，再与3-(2-羟基乙基)苯基胍甲磺酸盐(化合物C)反应得到(R)-2-(3-((6-(2-氟苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基)氨基)苯基)乙醇(化合物D)，然后与甲磺酰氯反应得到(R)-2-(3-((6-(2-氟苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基)氨基)苯基)乙醇甲磺酸酯(化合物E)，2-甲氧基乙胺处理后得到(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺(化合物I)。该方法采用线性合成工艺，对原料手性化合物A的使用效率不高；另外WO2010078421中化合物C的合成繁琐，不易纯化，大大影响目标化合物的工业化生产。

发明内容

为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种制备Derazantinib，(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺(I)或其可药用的盐的合成方法：

其中：

(i)通式(IA)化合物或其盐与式(IB)化合物在溶剂中反应，得到通式(IC)化合物；

(ii)通式(IC)化合物任选脱去保护基PG，得到式(I)化合物；

其中：PG选自氢原子或N保护基。

优选地，PG选自氢原子、甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯。

更优选地，PG选自苄氧基羰基。

本发明的优选方案，一种式(I)化合物的制备方法，其中所述的步骤(i)中：

通式(IA)和通式(IB)的投料摩尔比为3:1～1:3，优选比例为2:1～1:1，更优选比例为1.4:1；

所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮单一或混合溶剂，优选为乙醇和2-甲基四氢呋喃混合溶剂，更优选，V_乙醇：V_{(2-甲基四氢呋喃)}＝1:2；且，

反应温度范围0～150℃，优选反应温度为80℃。

本发明的优选方案，一种式(I)化合物的制备方法，其中所述的步骤(ii)中：

通式(IC)化合物在钯碳存在的条件下，氢气条件下还原；

反应温度范围0～150℃，优选反应温度为25℃；

所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮单一或混合溶剂，优选溶剂为四氢呋喃；

其中：PG选自氢原子、甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯。

本发明的优选方案，一种式(I)化合物的制备方法，其中步骤(ii)中脱去保护基的反应条件选自：

在钯碳催化下，氢气还原反应；

在钯碳催化下，氨气存在下，氢气还原反应；

在钯碳催化下，醋酸存在下，氢气还原反应；

在钯碳催化下，醋酸钾存在下，氢气还原反应；

三甲基碘硅烷在乙腈中反应；

三甲基溴硅烷在三氟醋酸和甲基苯基硫醚中反应；

三溴化硼在二氯甲烷中反应；

三氯化硼在二氯甲烷中反应；

6N盐酸在回流条件下反应；

硼氢化锂在甲醇或乙醇中反应；

硼氢化钠和三甲基氯硅烷在甲醇或乙醇中中反应；

40％氢氧化钾在甲醇和水中反应；

三氟化硼***在乙硫醇和二氯甲烷中反应；

三氟化硼***在二甲硫醚和二氯甲烷中反应；

优选反应条件为：在钯碳存在下，氢气还原反应。

其中：PG选自苄氧基羰基。

一种制备通式(IA)所示的化合物或其盐的合成方法，所述的方法包括：

(a)通式(Ia)化合物与通式(Ib)化合物反应在溶剂中反应，得到通式(Ic)化合物；

(b)通式(Ic)化合物进一步脱去保护基G，得到通式(IA)化合物或其盐。

其中：

G为N的保护基团，优选选自甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或烯丙基氧基羰基；优选为叔丁氧基羰基；

PG选自氢原子或N的保护基团，优选选自氢原子、甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，优选为苄氧基羰基。

一种制备通式(IA)所示的化合物或其盐的合成方法，其中所述的步骤(a)中：

通式(Ia)和通式(Ib)的摩尔比为1:2至2:1，优选比例为1:1；

反应温度范围0～120℃，优选反应温度为50℃；

反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮单一或混合溶剂；优选反应溶剂为2-甲基四氢呋喃。

一种制备通式(IA)所示的化合物或其盐的合成方法，其中所述的步骤(b)中脱去保护基的条件选自：

通式(Ic)化合物在甲醇溶剂中与盐酸反应；

通式(Ic)化合物在二氯甲烷溶剂中与三氟乙酸反应；

通式(Ic)化合物在二氯甲烷中与甲磺酸反应；或者，

通式(Ic)化合物在四氢呋喃中与一水合对甲苯磺酸反应；

优选反应条件为：通式(Ic)化合物在四氢呋喃中与一水合对甲苯磺酸反应。

一种制备通式(IA)所示的化合物或其盐的合成方法，其中所述的通式(IA)的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或磺酸盐。

一种通式(IA)所示的化合物或其盐，其为制备通式(I)化合物的中间体：

其中：

PG选自氢原子或N保护基；

PG优选选自氢原子、甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基或2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯；更优选为苄氧基羰基。

其中所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或磺酸盐。

本发明简单高效地制备通式(IA)的胍类化合物及其盐，并与化合物A((R)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮)反应合成式(I)化合物。相对WO2010078421中化合物C制备方法而言，本发明的通式化合物(IA)及其盐的合成操作方便易纯化，同时由于采用了汇聚式合成策略，效率显著提高。

发明的详细说明

除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：

“甲酰基”是指-C(＝O)CH₃；

“乙酰基”是指-C(＝O)CH₂CH₃；

“甲氧基羰基”是指-C(＝O)OCH₃；

“乙氧基羰基”是指-C(＝O)OCH₂CH₃；

“苄氧基羰基”是指-C(＝O)OCH₂-苯基；

“叔丁氧基羰基”是指-C(＝O)OC(CH₃)₃；

“烯丙基氧基羰基”是指-C(＝O)OCH₂CH＝CH₂；

“苄基”是指-CH₂-苯基；

“对甲氧基苄基”是指p-OCH₃-苄基；

“2-(三甲基硅基)乙氧基甲基”是指；-CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃。

“Boc”是指叔丁氧基羰基；

“Cbz”是指苄氧羰基。

本发明中，化合物A和化合物1h表征同一个结构的化合物；化合物B、式(IB)化合物和化合物1i表征同一个结构的化合物。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。

实施例

实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。¹H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。¹H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。

质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。

CD₃OD：氘代甲醇。

CDCl₃：氘代氯仿。

DMSO-d₆：氘代二甲基亚砜。

氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。

实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。

对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；D：石油醚：二氯甲烷体系；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。

实施例1

(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

第一步

3-硝基苯乙基甲磺酸酯

将2-(3-硝基苯基)乙-1-醇1a(100g，598mmol)溶于1L二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(121g，1.2mol,2eq)，将反应液在冰浴冷却下滴加甲磺酰氯(137g，1.2mol,2eq),加毕室温反应1小时。加入500mL水，分层，水相用二氯甲烷萃取(500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化得到3-硝基苯乙基甲磺酸酯1b(110g,448mmol,黄色液体)，产率：75％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07-8.21(m,2H),7.56-7.65(m,1H),7.49-7.56(m,1H),4.48(t,J＝6.60Hz,2H),3.19(t,J＝6.60Hz,2H),2.96(s,3H)

第二步

2-甲氧基-N-(3-硝基苯乙基)乙-1-胺

将3-硝基苯乙基甲磺酸酯1b(100g,407mmol)溶于500mL 2-甲基四氢呋喃中，搅拌下加入甲氧基乙胺(220g，2.85mol,7eq)，70℃下反应3小时。反应液减压浓缩得到2-甲氧基-N-(3-硝基苯乙基)乙-1-胺1c(92g,407mmol,黄色液体)，产率：100％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01-8.15(m,2H),7.58(m,1H),7.40-7.52(m,1H),3.44-3.59(m,2H),3.35(s,3H),2.96(m,3H),2.77-2.89(m,2H),2.36(br.s.,1H).

第三步

(2-甲氧基乙基)(3-硝基苯乙基)氨基甲酸苄酯

将2-甲氧基-N-(3-硝基苯乙基)乙-1-胺1c(92g，407mmol)，溶于800mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(83g，815mmol,2eq)，冰浴冷却下滴加氯甲酸苄酯(105g,615mmol,1.5eq)，室温反应2小时。在反应液中加入200mL水，二氯甲烷萃取(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(2-甲氧基乙基)(3-硝基苯乙基)氨基甲酸苄酯1d(147g，407mmol,黄色液体)，产率：100％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.48-7.77(m,2H),7.18-7.45(m,5H),4.85-5.18(m,2H),3.48-3.65(m,2H),3.33-3.49(m,4H),3.13-3.32(m,3H),2.95(d,J＝7.34Hz,2H).

第四步

(3-氨基苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯

将(2-甲氧基乙基)(3-硝基苯乙基)氨基甲酸苄酯1d(147g，407mmol)溶于1L乙醇中，搅拌下加入1L氯化铵饱和溶液，冰浴冷却下分批加入锌粉(100g，1.54mol,3.8eq)，滴加完毕后升温至回流反应2小时。反应液在减压下浓缩除去乙醇，水相用乙酸乙酯萃取(500mL×4)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物柱层析纯化得到(3-氨基苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯1e(100g,304mmol,黄色液体)，产率：74％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25-7.57(m,5H),6.96-7.16(m,1H),6.30-6.76(m,3H),5.02-5.27(m,2H),3.18-3.66(m,9H),3.00(br,2H),2.66-2.85(m,2H).

LCMS：M+H⁺＝329.5M+Na⁺＝351.5

第五步

N-[2-[3-[(N,N'-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯基]乙基]-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯

将(3-氨基苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯1e(100g，304mmol)，N,N'-二叔丁氧羰基-1H-1-胍基吡唑(95g,306mmol,1eq)溶于800mL 2-甲基四氢呋喃中，50℃反应3小时，加入N,N’-二甲基乙二胺淬灭。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化得到

N-[2-[3-[(N,N'-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯基]乙基]-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯1f(147g，257mmol,黄色固体)，产率：84％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.68(br.s.,1H),10.13-10.55(m,1H),7.48-7.67(m,1H),7.15-7.48(m,7H),6.75-7.06(m,1H),5.14(d,J＝9.78Hz,2H),3.73(q,J＝7.09Hz,1H),3.20-3.64(m,8H),2.70-2.99(m,2H),1.37-1.73(m,18H)

第六步

(3-胍基苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯

将N-[2-[3-[(N,N'-双(叔丁氧基羰基)胍基)氨基]苯基]乙基]-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯1f(147g,257mmol)，溶于2.2L四氢呋喃中，搅拌下加入一水合对甲苯磺酸(300g,1.57mol,6.0eq)，室温反应过夜。加入碳酸氢钠固体中和，反应液在减压下浓缩，残留物硅胶柱层析纯化得到(3-胍基苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯1g(95g,257mmol,棕色固体)，产率：100％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76(s,1H),7.08-7.44(m,6H),6.88-7.07(m,2H),6.80(br,4H),4.85-5.13(m,2H),3.14-3.70(m,7H),2.66-2.93(m,2H),2.35(s,2H)

LCMS：M+H⁺＝371.3

第七步

(R,E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮

将(R)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮1h(50g,208mmol)溶于100mL DMF-DMA中，80℃下搅拌过夜。反应液冷却后，加1L石油醚，大量固体析出，固体过滤，石油醚洗涤(200mL×2)，烘干得到(R,E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮1i(50g,169mmol,黄色固体)，母液在减压下浓缩，残留物硅胶柱层析纯化得到1i(5g,17mmol,黄色固体)，产率：89％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.92(dd,J＝7.34,1.47Hz,1H),7.52-7.64(m,1H),7.32-7.46(m,2H),7.17-7.33(m,2H),7.05-7.15(m,1H),6.84-6.96(m,2H),4.42-4.53(m,1H),3.10-3.29(m,2H),3.02(s,6H)

第八步

(R)-(3-((6-(2-氟苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-yl)氨基)苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯

将(3-胍基苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯1g(95g,257mmol,1.4eq)溶于400mL乙醇和800mL 2-甲基四氢呋喃溶液中，氩气保护下依次加入乙醇钠(8.7g,128mmol,0.75eq)，(R,E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮1i(55g，186mmol，1.0eq)，80℃反应过夜。硅藻土过滤，不溶物用少量乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩硅胶柱层析纯化得到(R)-(3-((6-(2-氟苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基)氨基)苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯1j(70g，116mmol,淡黄色固体)，产率：62％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35-8.55(m,1H),8.17(br.s.,1H),7.15-7.70(m,12H),7.02-7.14(m,2H),6.70-7.00(m,3H),5.05-5.24(m,2H),4.70(t,J＝6.48Hz,1H),3.50-3.69(m,3H),3.26-3.50(m,6H),3.07-3.26(m,2H),2.78-3.02(m,2H)

LC-MS：M+H⁺＝603.6

第九步

(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

将(R)-(3-((6-(2-氟苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-yl)氨基)苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯1j(70g，116mmol)溶于700mL四氢呋喃中，加入钯碳(7g,10％W/W,6.6mmol,0.57eq)。氢气置换三次，室温反应过夜。硅藻土过滤除去钯碳，硅胶柱层析纯化得到产品(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺(I)(40g，85mmol,类白色固体),产率：73％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.15(br.s.,1H)2.84-2.94(m,4H)2.96-3.04(m,2H)3.17(qd,J＝15.36,6.48Hz,2H)3.35(s,3H)3.53(t,J＝5.14Hz,2H)4.69(t,J＝6.60Hz,1H)6.77(t,J＝7.70Hz,1H)6.88-6.98(m,2H)7.04-7.14(m,2H)7.16-7.25(m,2H)7.31(t,J＝7.82Hz,1H)7.38-7.51(m,2H)7.58(s,1H)7.63(d,J＝8.07Hz,1H)8.17(s,1H)8.44(d,J＝7.58Hz,1H)LCMS：M+H⁺＝469.5(M+2H⁺)/2＝235.1

HPLC：99.27％

ee：>98％

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。