阅读说明：本技术 电荷检测质谱分析 (Charge detection mass spectrometry ) 是由 基思·理查森 杰弗里·马克·布朗 大卫·J.·兰格里奇 于 2019-02-22 设计创作，主要内容包括：本文公开了用于执行电荷检测质谱分析(CDMS)的各种方法和设备。具体地说,公开了用于监测来自CDMS装置的检测器信号以确定所述CDMS装置的离子阱(10)中存在多少个离子的技术。例如,如果不存在离子,则可以提前终止测量。类似地,如果存在多于一个离子,则可以提前终止所述测量,或者可以从所述阱(10)中移除离子,直到留下仅单个离子。还提供了用于增加所述阱(10)中有单个离子的概率的技术。还提供了一种用于衰减离子束的技术。(Various methods and apparatus for performing Charge Detection Mass Spectrometry (CDMS) are disclosed herein. In particular, techniques are disclosed for monitoring detector signals from a CDMS apparatus to determine how many ions are present in an ion trap (10) of the CDMS apparatus. For example, if no ions are present, the measurement may be terminated prematurely. Similarly, if there is more than one ion, the measurement may be terminated prematurely, or ions may be removed from the trap (10) until only a single ion is left. Techniques for increasing the probability of a single ion being in the trap (10) are also provided. A technique for attenuating an ion beam is also provided.)

电荷检测质谱分析

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年2月22日提交的英国专利申请第1802917.3号的优先权和权益。此申请的全部内容通过引用的方式并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及质谱分析的方法，并且具体地涉及用于执行电荷检测质谱分析的方法和装置。还提供了一种用于衰减离子束的方法和装置。

背景技术

电荷检测质谱分析(CDMS)是其中单个离子的质量通过同时测量质荷比(m/z)和所述离子的电荷来确定的一种技术。因此，此方法可以避免对解析与传统质谱分析方法相关的多个电荷状态的需要，尤其是在使用电喷雾离子化的情况下。CDMS技术的实例在Keifer等人“具有几乎完美的电荷准确度的电荷检测质谱分析(Charge Detection MassSpectrometry with Almost Perfect Charge Accuracy)”,《分析化学(Anal.Chem.)》2015,87,10330-10337(DOI:10.1021/acs.analchem.5b02324)中描述。

发明内容

根据第一方面，提供了一种电荷检测质谱分析的方法，所述方法包括：在电荷检测质谱分析装置的离子阱内监测在第一离子捕获事件期间来自所述电荷检测质谱分析装置的电荷检测器的检测器信号，以确定在所述第一离子捕获事件期间所述离子阱内存在多少个离子。

所述方法可以进一步包括：当确定在所述第一离子捕获事件期间所述离子阱内不存在离子时，终止所述第一离子捕获事件和/或发起第二离子捕获事件。

所述方法可以另外或可替代地包括：当确定在所述第一离子捕获事件期间所述离子阱内存在多于一个离子时，终止所述第一离子捕获事件和/或发起第二离子捕获事件。

在实施例中，当确定在所述第一离子捕获事件期间所述离子阱内存在多于一个离子时，所述方法可以包括从所述离子阱中喷射或以其它方式移除所述离子中的一个或多个离子。例如，所述方法可以包括从所述离子阱中喷射或以其它方式移除所有所述离子，并且发起第二离子捕获事件。然而，还设想的是，所述方法可以包括从所述离子阱中喷射或以其它方式移除少于所有所述离子。例如，所述方法可以包括从所述离子阱中喷射或以其它方式移除所述离子中的一个或多个离子，使得(或直到)仅单个离子留在所述离子阱内。

例如，可以基于由所述电荷检测质谱分析装置记录在图谱中的质量数量和/或基于由所述电荷检测质谱分析装置检测到的总电荷来确定所述电荷检测质谱分析装置的所述离子阱内存在的离子的数量。在实施例中，通过分析来自电荷检测器的瞬变检测器信号来确定离子阱内存在的离子的数量。例如，在实施例中，可以在小于约1秒的发起离子捕获事件的时间内，如在约0.5秒内进行确定。在实施例中，可以在0.2秒内或在0.1秒内进行确定。

在第一方面的方法的实施例中的任何一个实施例中，所述方法通常使用电荷检测质谱分析装置来执行。电荷检测质谱分析装置通常可以包括用于容纳待分析的一个或多个离子的离子阱以及位于离子阱内的用于确定待分析的一个或多个离子的电荷的(至少一个)电荷检测器。电荷检测器可以包括一个或多个电荷检测电极。电荷检测质谱分析装置还可以包括用于处理例如从电荷检测器获得的信号的控制电路系统。电荷检测质谱分析装置通常可以包括质谱仪的一部分。因此，质谱仪的各种离子引导或操纵组件可以设置在电荷检测质谱分析装置的上游和/或下游。

因此，根据第二方面，提供了一种电荷检测质谱分析装置，其包括：离子阱，所述离子阱用于容纳待分析的一个或多个离子；在所述离子阱内的一个或多个电荷检测器，所述一个或多个电荷检测器用于确定所述待分析的一个或多个离子的电荷；以及控制电路系统，所述控制电路系统用于监测在第一离子捕获事件期间来自所述一个或多个电荷检测器的检测器信号，以确定在所述第一离子捕获事件期间所述离子阱内存在多少个离子。

在不相互矛盾的程度上，在第二方面中的本发明可以包含关于本发明的第一方面描述的任何一个或所有特征，并且反之亦然。因此，即使在本文中没有明确陈述，所述装置也可以包括用于执行本文描述的方法或发明的步骤中的任何一个步骤的适合的构件或电路系统。

具体地说，当确定在所述第一离子捕获事件期间所述离子阱内不存在离子时，所述控制电路系统可以被配置成终止所述第一离子捕获事件和/或发起第二离子捕获事件。

另外或可替代地，当确定在所述第一离子捕获事件期间所述离子阱内存在多于一个离子时，所述控制电路系统可以被配置成终止所述第一离子捕获事件和/或发起第二离子捕获事件。

在实施例中，当确定在所述第一离子捕获事件期间所述离子阱内存在多于一个离子时，所述控制电路系统可以被配置成从所述离子阱中喷射或以其它方式移除所述离子中的一个或多个离子。例如，控制电路系统可以使所有离子从离子阱中喷射或以其它方式被移除，并且然后发起第二离子捕获事件。然而，还设想的是，可以从离子阱中喷射(移除)少于所有离子。例如，控制电路系统可以被配置成从离子阱中喷射或以其它方式移除离子中的一个或多个离子，使得仅单个离子留在离子阱内。

可以使用适合的信号处理电路系统来确定电荷检测质谱分析装置的离子阱内存在的离子的数量。信号处理电路系统可以例如被配置成基本上实时地分析(瞬变)信号，以确定在第一离子捕获事件期间离子阱内存在多少个离子。

在实施例中，离子阱的几何形状可以被配置成使得当存在多于一个离子时，离子轨迹变得不稳定，从而引起除了一个离子之外的所有离子的喷射。以这种方式，当在第一离子捕获时段期间离子阱内存在多于一个离子时，离子阱可以被配置成自然地喷射一个或多个离子。

在实施例中，提供了多个电荷检测质谱分析装置。每个电荷检测质谱分析装置可以包括离子阱和一个或多个电荷检测器，并且因此每个电荷检测质谱分析装置可以能够执行独立的测量。然后多个电荷检测质谱分析装置可以用于执行同时或并行测量。

例如，在一些实施例中，多个此类电荷检测质谱分析装置可以布置在离子引导器内。可替代地考虑的是，可以提供一种电荷检测质谱分析装置，所述电荷检测质谱分析装置包括定位在离子引导器内的多个离子阱或离子捕获区域，每个离子阱或离子捕获区域具有相关联的一个或多个电荷检测器。

在这种情况下，电荷检测质谱分析装置可以被布置成增加在离子阱(或捕获区域)内(仅)有单个离子的可能性。例如，离子阱中的每个离子阱可以被配置成使得当存在多于一个离子时，离子轨迹变得不稳定，从而引起除了一个离子之外的所有离子的喷射。同时，离子引导器可以提供离子的整体(径向)限制。因此，当将多个离子注入到离子引导器中时，由于空间电荷效应，离子可以自然地将自身分布在多个离子阱(捕获区域)之间，并且在实施例中，使得在离子阱(捕获区域)中的任何一个离子阱(捕获区域)中存在不多于一个离子。

上述第一方面的方法可以在此设备内实施。在所述情况下，所述方法可以包括监测来自电荷检测质谱分析装置中的每个(或任何一个)电荷检测质谱分析装置的检测器信号，以确定每个(或一个)离子阱内存在多少个离子。然而，据信此设备凭借其自身特性而具有新颖性和创造性。

因此，根据另外的方面，提供了一种电荷检测质谱分析装置，其包括：离子引导器，所述离子引导器用于限制多个离子，其中所述离子引导器包括多个离子阱，并且其中每个离子阱的几何形状被配置成使得当存在多于一个离子时，离子轨迹变得不稳定，从而引起除了一个离子之外的所有离子从所述离子阱喷射，使得当多个离子传递到所述电荷检测质谱分析装置时，所述多个离子将自身分布在所述多个离子阱之间，使得在所述离子阱中的任何一个离子阱中存在不多于一个离子。离子引导器可以包括任何适合的离子引导器。例如，在实施例中，离子引导器可以包括堆叠环离子引导器，但是其它布置当然将是可能的。根据相关方面，提供了一种电荷检测质谱分析的方法，所述方法包括：将待分析的多个离子传递到根据此另外的方面的电荷检测质谱分析装置。

在一些实施例中，可以使用多个独立的电荷检测质谱分析装置，每个电荷检测质谱分析装置包括离子阱和一个或多个电荷检测器。然后可以提供如透镜或束分离器装置等上游离子光学装置，以将待分析的多个离子选择性地或顺序地传递到电荷检测质谱分析装置的相应的离子阱。因此，此布置可以允许执行复用(交错)测量，从而提高占空比。这可以与第一方面的方法或上述另外的方面的设备组合使用。即，可以监测来自多个电荷检测质谱分析装置中的每个电荷检测质谱分析装置的检测器信号，以确定每个装置内存在多少个离子。然而，还据信此设备凭借其自身特性而具有新颖性和创造性。

因此，根据又一个方面，提供了一种电荷检测质谱分析设备，其包括：多个电荷检测质谱分析装置；以及离子光学装置，所述离子光学装置用于将待分析的相应的多个离子选择性地或顺序地传递到所述多个电荷检测质谱分析装置。每个电荷检测质谱分析装置包括离子阱和一个或多个电荷检测器，所述一个或多个电荷检测器用于检测离子阱内的离子，使得每个离子阱能够执行独立的测量。离子光学装置可以与电荷检测质谱分析装置分开地设置并且设置在所述电荷检测质谱分析装置的上游。然而，还设想的是，可以将离子光学装置整合为单电荷检测质谱分析装置的一部分，所述单电荷检测质谱分析装置包括多个离子阱以及用于将待分析的相应的多个离子选择性地或顺序地传递到多个离子阱的离子光学装置。根据相关方面，提供了一种电荷检测质谱分析的方法，所述方法包括：将多个离子选择性地或顺序地传递到相应的多个离子阱，使得将单个离子传递到离子阱中的每个离子阱；以及在相应的离子阱内分析离子。

在实施例中，多个电荷检测质谱分析装置可以以微制造阵列的形式配置。以这种方式，可以提供数百个并行工作的装置，从而允许以高得多的速率产生图谱。根据用于填充阱的机理，每个阱然后可以容纳零个、一个或多于一个离子。在所述情况下，可以丢弃来自容纳零个或多个离子的阱的数据。因此，在实施例中，并行地提供多个电荷检测质谱分析装置，并且然后在信号处理期间可以丢弃来自给出无信号(无离子)或不良信号(多个离子)的任何装置的测量值。

在实施例中，一个或多个电荷检测质谱分析装置用于测量单个离子。例如，在第一方面的实施例中，如上所述，当检测到不是这种情况时，可以终止测量，或者相应地调节装置操作。因此，实施例涉及单离子电荷检测质谱分析的方法。然而，在其它实施例中，可以使用单电荷检测质谱分析装置同时测量多个离子。即，在电荷检测质谱分析装置的单个离子阱内可以同时存在多个离子。在这种情况下，为了最小化离子之间的干扰，离子阱几何形状和电场可以被布置成使得离子轨迹远离电荷检测器岔开，使得当离子阱内同时存在多个离子时，离子在其移动远离电荷检测器时彼此岔开。即，当离子未正穿过或未正经过电荷检测器时，离子的轨迹使得离子可以彼此分开。例如，离子轨迹可以限定“哑铃”或“H”形，使得所有离子可以穿过中央电荷检测器，但是然后当它们移动远离电荷检测器时而散开。以这种方式，可以减小空间电荷相互作用的影响。例如，电荷检测器可以定位在阱的中央中，其中离子轨迹被设置成使得离子在其穿过电荷检测器时具有最大速度。然而，在远离离子检测器的情况下，在轨迹的离子移动相对较慢并且因此最容易受到空间电荷效应的影响的极端处，轨迹可以被设计成使离子彼此远离。

因此，根据又一个方面，提供了一种电荷检测质谱分析装置，其包括：离子阱，所述离子阱用于容纳待分析的一个或多个离子；以及在所述离子阱内的电荷检测器，所述电荷检测器用于确定所述待分析的一个或多个离子的电荷，其中所述离子阱被配置成使得离子轨迹远离所述电荷检测器岔开，使得当所述离子阱内同时存在多个离子时，所述离子远离所述电荷检测器彼此散开，以减少所述多个离子之间的空间电荷相互作用。

根据上述方面或实施例中的任何一个方面或实施例的一个或多个电荷检测质谱分析装置通常可以包含一个或多个电荷检测器电极。在一些实施例中，仅提供单个电荷检测器，所述单个电荷检测器可以包括例如呈金属圆筒形式的单个电极。然而，其它布置当然将是可能的。例如，在其它实施例中，电荷检测质谱分析装置可以包括多个电荷检测器(每个电荷检测器包括一个或多个电极)。

根据又一个方面，提供了一种电荷检测质谱分析装置，其包括：离子阱，所述离子阱用于容纳待分析的一个或多个离子；以及在所述离子阱内的多个电荷检测器，所述多个电荷检测器用于确定所述待分析的一个或多个离子的电荷。离子阱可以具有多程几何形状，或者可以具有循环或折叠的飞行路径几何形状。

在实施例中，根据本文所述的方面中的任何一个方面，可以将基本上二次电势施加到电荷检测质谱分析装置的一个(或多个)离子阱，使得离子在离子阱内经历基本上谐波运动。

实际上，根据另一个方面，提供了一种电荷检测质谱分析装置，其包括：离子阱，所述离子阱用于容纳待分析的一个或多个离子；以及在所述离子阱内的一个或多个电荷检测器，所述一个或多个电荷检测器用于确定所述待分析的一个或多个离子的电荷，其中将基本上二次电势施加到所述离子阱，使得离子在所述离子阱内经历基本上谐波运动。

在实施例中，可以使用正向拟合和/或贝叶斯信号处理技术处理从电荷检测质谱分析装置获得的信号。实际上，根据另一个方面，提供了一种电荷检测质谱分析的方法，所述方法包括：从电荷检测质谱分析装置的电荷检测器获得一个或多个信号；以及使用正向拟合和/或贝叶斯信号处理技术处理所述一个或多个信号，以提取所述电荷检测质谱分析装置内的一个或多个离子的电荷值。

离子束可以在被传递到根据上述方面或实施例中的任何一个方面或实施例的电荷检测质谱分析装置之前被衰减。以这种方式，可以控制(减少)传递到电荷检测质谱分析装置中的离子通量，以降低在单个离子捕获事件期间给定阱中存在多于一个离子的可能性。可以使用任何适合的离子束衰减装置。然而，在实施例中，离子束衰减装置包括多个离子束衰减器，所述多个离子束衰减器各自可操作以传输基本上100％的离子(高传输(或低衰减)状态)或传输基本上0％的离子(低传输(或高衰减)状态)。

每个离子束衰减器可以被布置成在高离子传输状态与低离子传输状态之间交替切换，使得有效地切断穿过离子束衰减器的连续离子束以产生不连续的衰减离子束。然后，可以通过使衰减离子束穿过气体填充区域(如离子引导器或者通常是气室)，使所得衰减离子束均质化并转换回基本上连续的离子束，在所述气体填充区域中，离子与气体分子之间的相互作用使离子以分散方式有效散开。

为了改善衰减，可以串联设置多个离子束衰减器，其中从每个离子束衰减器输出的衰减离子束穿过相应的一个(或多个)气体填充区域，以便产生基本上连续的离子束，以输入到系列中的下一个离子束衰减器(以此类推，其中提供了多于两个离子束衰减器)，从而产生多个衰减输出。

多个离子束衰减器可以以一个或多个离子束衰减器和一个或多个气体填充区域(气室)的交替顺序一个接一个地连续布置。然而，其它布置当然将是可能的。

以这种方式，进入的离子束因此可以在其穿过一系列离子束衰减器时容易地衰减，以可靠地产生非常低的通量。应当理解，此离子束衰减装置还可以用于其它应用，并且不限于与电荷检测质谱分析检测装置组合使用。例如，存在可能期望可靠地减少离子通量的各种应用。一般来说，离子束衰减装置可以用于期望可控制地减少离子通量的任何实验中。例如，离子束衰减装置可以设置在任何适合的离子阱的上游，以避免过度填充阱。其具体实例可以是将离子提供给离子迁移分离装置的离子阱。作为另一个实例，离子束衰减装置可以被提供为检测器系统的一部分(或者可以设置在检测器系统的上游)以避免检测器饱和。另外的实例将是控制进入反应室的离子通量，以便优化离子-分子或离子-离子反应的效率。然而，各种其它布置当然将是可能的。

因此，根据又一个方面，提供了一种离子束衰减设备，其包括：第一离子束衰减器，所述第一离子束衰减器可在高离子传输模式或低离子传输模式下操作，以便选择性地衰减离子束，其中所述第一离子束衰减器的输出穿过第一气体填充区域；第二离子束衰减器，所述第二离子束衰减器可在高离子传输模式或低离子传输模式下操作，以便选择性地衰减离子束；以及控制电路系统，所述控制电路系统被配置成：将所述第一离子束衰减器在所述高离子传输模式与所述低离子传输模式之间反复切换，以在所述第一离子束衰减器的所述输出处产生第一非连续离子束，其中所述第一非连续离子束在到达所述第二离子束衰减器之前穿过所述气体填充区域并由此转换成基本上连续的离子束；并且将所述第二离子束衰减器在所述高离子传输模式与所述低离子传输模式之间反复切换，以在所述第二离子束衰减器的输出处产生第二非连续离子束。

根据相关方面，提供了一种衰减离子束的方法，所述方法包括：将所述离子束传递到第一离子束衰减器，并且将所述第一离子束衰减器在高离子传输模式与低离子传输模式之间反复切换，以在所述第一离子束衰减器的输出处产生第一非连续离子束；使所述第一非连续离子束穿过气体填充区域，以将第一衰减离子束转换成基本上连续的衰减离子束；将所述基本上连续的离子束传递到第二离子束衰减器，并且将所述第二离子束衰减器在高离子传输模式与低离子传输模式之间反复切换，以在所述第二离子束衰减器的输出处产生第二非连续离子束。

在实施例中，所述第二非连续离子束穿过第二气体填充区域并转换成基本上连续的衰减离子束。即，所述方法可以包括使第二衰减离子束穿过第二气体填充区域以产生基本上连续的衰减离子束。

所述第一离子束衰减器和/或所述第二离子束衰减器可以包括一个或多个静电透镜。所述一个或多个静电透镜可以包括一个或多个电极，其中可以通过改变施加到所述电极的一个或多个电压来使离子束衰减器的状态交替。然而，其它布置当然是可能的。例如，一个或多个离子束衰减器可以包括机械快门或机械离子束衰减器。可替代地，一个或多个离子束衰减器可以包括磁性离子门或磁性离子束衰减器。

来自每个离子束衰减器的输出可以穿过气体填充区域。通常，气体填充区域包括离子引导器或气室。因此，差动泵浦孔可以设置在气体填充区域的入口和/或出口处。

可以选择气体填充区域内的气体压力以及气体填充区域的长度，以在每个离子束衰减器之间使衰减离子束基本上完全转换成连续离子束。

第一离子束衰减器和第二离子束衰减器可以具有相同的衰减因子(并且可以以相同的频率交替)。可替代地，第一离子束衰减器和第二离子束衰减器可以提供不同的衰减因子。

当以这种方式使用多于一个离子束衰减器时，可以存在多于一种方式来实现期望的衰减水平。例如，如果需要使用两个透镜将强度衰减到1％，则可以将第一衰减器设置为1％，并且将第二衰减器设置为100％，或者反之亦然。可替代地，两个装置都可以以中间值操作，以给出1％的组合传输率。例如，第一离子束衰减器和第二离子束衰减器都可以以10％操作，或者离子束衰减器中的一个离子束衰减器以20％操作，离子束衰减器中的另一个离子束衰减器以5％操作，依此类推。由于衰减装置在长期使用期间可能会被污染，因此可能期望在第一离子束衰减器与第二离子束衰减器之间均匀地平衡衰减，或者定期更换最经常用于衰减的衰减器，以延长维护、清洁和/或替换之间的时段。因此，在实施例中，当期望提供目标总衰减时，所述方法可以包括以维持目标总衰减的方式调节由第一离子束衰减器和第二离子束衰减器提供的相对衰减。

根据另外的方面，提供了一种单离子电荷检测质谱分析的方法，其中实时分析信号并且将所述信号用于提前终止将不产生有用数据的捕获事件。例如，可以提前终止不容纳离子或存在超过最大数量的离子的捕获事件。

应当理解，至少在不相互矛盾的程度上，这些另外的方面中的任何一个方面中的本发明可以包含关于本发明的第一方面和第二方面描述的特征中的任何一个或所有特征，并且反之亦然。本领域技术人员还将理解，本文描述的本发明的所有描述的实施例可以适当地包含本文描述的特征中的任何一个或多个或所有特征。

附图说明

现将仅通过实例并且参考附图描述各个实施例，其中：

图1示意性地示出了可以在实施例中使用的单电荷检测质谱分析(CDMS)装置；

图2展示了当CDMS装置(如图1所示的CDMS装置)的离子阱内存在多于一个离子时，检测器信号可以如何变化；

图3示出了获得良好瞬变的速率如何随在其之后可以终止不需要的瞬变的时间而变化；

图4A和4B展示了可以如何衰减离子束；

图5示意性地示出了可以在实施例中使用的离子束衰减装置；

图6示出了用于将相应的离子选择性地或顺序地传递到多个CDMS装置的离子光学装置的使用；

图7示出了包括布置在离子引导器内的多个CDMS装置的设备；

图8示出了在单个离子阱内具有多个电荷检测器的CDMS装置的实例；并且

图9A、9B、9C和10展示了根据实施例可以用作CDMS装置的离子阱的SpiroTOF装置的操作。

具体实施方式

各个实施例涉及电荷检测质谱分析(CDMS)的方法。将理解的是，CDMS通常涉及同时测量离子的质荷比(m/z)和电荷(z)。以这种方式，然后可以(间接)确定离子的质量(m)。通常可以使用电荷检测电极直接测量离子的电荷。例如，当使离子穿过(或经过)电荷检测电极时，所述离子将在电荷检测电极上感应出电荷，所述电荷然后可以通过例如连接到电荷检测电极的适合的检测(信号处理)电路系统来检测。离子的质荷比通常可以以各种适合的方式确定。例如，质荷比可以根据CDMS装置内离子的飞行时间或离子速度(只要知道每个电荷的能量)来确定。因此，CDMS实验的各个实例是已知的，并且将理解的是，本文描述的实施例通常可以根据需要应用于任何适合的CDMS实验。

然而，通常，质荷比可以根据例如位于捕获场内的离子的振荡频率来确定。因此，CDMS装置通常可以包括离子阱，在所述离子阱内容纳待分析的离子。因此，在离散的“离子捕获事件”中对离子进行分析。因此，在每个离子捕获事件中，将离子阱打开以允许离子进入离子阱以进行分析。在离子捕获事件结束时，然后可以将那些离子喷射，并且发起新的离子捕获事件。

例如，在一些CDMS实验如在Keifer等人“具有几乎完美的电荷准确度的电荷检测质谱分析”,《分析化学》2015,87,10330-10337(DOI:10.1021/acs.analchem.5b02324)中描述的CDMS实验中，在离子阱中分析单个离子持续至多约三秒的时段。在Keifer等人描述的CDMS实验中，使离子反复穿过位于离子阱中央处的金属圆筒，所述金属圆筒连接到放大器和数字转换器。当离子位于圆筒的中央处时，圆筒上感应的电荷的量值等于离子上的电荷。

图1示意性地示出了根据一个实施例的单CDMS装置。如图1所示，所述装置包括呈圆锥形阱10形式的静电离子阱，所述圆锥形阱由一对间隔开的圆锥形电极10A、10B形成，可以向所述圆锥形电极施加适合的电场以便将离子限制在圆锥形阱10内。电荷检测器12设置在圆锥形阱10内，所述电荷检测器包括充当电荷检测电极的金属圆筒。一个或多个离子通过电荷检测器12的电极的移动产生指示一个或多个离子的电荷的信号。因此，可以将离子注入到圆锥形阱10中并且由此对所述离子进行限制(离子捕获事件)，并使所述离子在电荷检测器12的电极之间移动，以便执行CDMS测量。一旦已经执行了CDMS测量，就可以将当前位于圆锥形阱10内的任何离子喷射，并且发起新的离子捕获事件(通过注入一组新的离子)。

然而，其它布置当然将是可能的。因此，尽管图1示出了圆锥形阱10，但是应当理解，可以使用任何其它适合的离子阱。类似地，一个或多个电荷检测电极的任何适合的布置可以与此类离子阱组合使用。

因此，在经过良好校准的系统中，可以使用记录信号的幅度来测量离子上的电荷。然而，因为信噪比低，所以通常可能需要许多次离子通过以进行准确的电荷测量。例如，当前的现有技术仪器能够产生优于单位电荷分辨率的分辨率，使得可以精确地确定几乎所有捕获的离子上的电荷。阱中离子的振荡频率与其质荷比有关。尽管信号通常是明显非正弦的，但记录的瞬变的傅立叶变换允许测量质荷比(尽管分辨率较低)。综合起来，质荷比和电荷的测量允许确定离子的质量。

应当理解，此方法对于产生高分子量物质(如，在兆道尔顿及以上的范围内)的质谱可能特别有用，因为传统的(例如)电喷雾质谱在这种情况下可能难以解释，因为不同的电荷状态往往彼此之间难以分辨。然而，CDMS技术可能相对较慢。例如，通常可能需要成千上万个离子捕获事件来建立有用的质谱。因此，缩短产生图谱所需的时间的方法是特别有意义的。

现在将描述本公开的各个实例。

单个离子选择

在一些实施例中，可能期望选择单个离子(N＝1)用于分析以高效地操作CDMS装置。根据Kiefer等人描述的技术，将离子到达泊松分布的平均值设置为一个离子(在～0.5毫秒的填充时段内)。然而，这意味着在大多数情况下(～63％)，填充将导致无离子(N＝0)或多于一个离子(N>1)。当N＝0时，浪费了(较长的)采集时间(高达～三秒)。此外，当离子阱中容纳多于一个(N>1)离子时，由于空间电荷效应，信号可能会受到严重污染。

因此，在实施例中，可以实时监测检测器信号，并且如果在一段时间(例如，10毫秒或50毫秒或100毫秒)后信号处理表明N＝0或N>1，则可以提前终止当前采集并且开始新的填充事件，从而提高了吞吐量。例如，可以通过施加适合的电场以(迅速地)从CDMS装置中移除所有离子来终止采集。例如，通过移除捕获场和/或施加一个或多个喷射场，则可以将离子从阱中“喷射”(或以其它方式移除)并损失到系统中或与电极的碰撞中。

可替代地，在其它实施例中，当确定N>1时，可以激励阱中的离子以喷射N-1个离子(使得这些离子被损失，如上所述)，从而仅留下单个离子用于分析。这可以确定性地完成，或者可以执行另外的监测以检查仅留一个离子。应当理解，与开始新的填充事件相比，从阱中喷射离子可以是有利的，因为在所述情况下，成功率可以接近100％(而新填充通常将仅有37％的情况成功—即，新填充将有～63％的可能性导致无离子或多于一个离子)。

类似地，以这种方式，如果例如由于残留气体的散射或不稳定轨迹而在捕获时段期间损失了离子(使得N＝0)，则可以提前终止采集，从而允许新的填充事件。

因此，与固定的离子捕获时段用于CDMS测量(即使没有离子被测量或者其中存在损害信号的多个离子)的更常规的方法形成对比，在实施例中，如果信号处理表明N＝0或N>1，则可以提前终止离子捕获事件。可替代地，如果信号处理表明N>1，则可以调节CDMS装置的操作，直到N＝1。因此，可以基于对CDMS装置中存在多少个离子的确定来动态地控制所述装置。

可以使用任何适合的技术来监测检测器信号。例如，在一些实施例中，实时信号处理可以由一系列重叠变迹快速傅立叶变换组成。阱中存在的离子数量的估计可以例如基于图谱中存在的高于噪声阈值的质量数量，或检测到的总电荷，或这些的组合。

还设想了用于微调离子到达率以最大化N＝1的概率的实施例。例如，在一些实例中，一个或多个动态范围增强(DRE)透镜可以用于在宽动态范围内实时控制离子束的通量。例如，涉及多个DRE透镜的配置可以帮助在宽动态范围内实时控制离子束的通量，以帮助最大化N＝1个离子到达CDMS装置的概率，所述多个DRE透镜通过处于碰撞室压力下的用于束再合并的气体填充室分开。

在一些实施例中，代替当确定存在多于一个离子时从离子阱激励离子，离子阱本身可以被设计成使得当存在多于一个离子时，离子轨迹变得不稳定，从而引起除了一个离子之外的所有离子的喷射。换句话说，离子阱可以被设计为所谓的“泄漏性”单个离子阱。例如，这可以使用适当设计的几何形状和/或通过向离子阱施加一个或多个适当的电场来实现。在实施例中，一个或多个离子阱可以是美国专利第8,835,836号(MICROMASS)中描述的类型，其中一旦达到离子阱的电荷容量，由于库仑排斥而对离子施加的力使得过量的离子将泄漏或以其它方式从阱中射出。

离子阱—空间电荷效应

图2示出了一系列图谱，所述图谱通过分别在0.05秒、0.08秒、0.2秒和1秒后模拟在被配置用于CDMS的圆锥形阱中的具有100eV能量的两个相同离子的运动和检测所述两个相同离子而获得。瞬变以1.25MHz的速率采样。使用快速傅立叶变换(FFT)从原始瞬变获得图谱。离子的质量为100kDa并且电荷为100，因此其质荷比为1000Th。

具体地说，图2将离子彼此不相互作用时获得的理想数据与考虑实际空间电荷效应时获得的数据进行比较。理想数据基本上与针对单个离子所获得的数据相同，并且正如预期的，示出了分辨率随着时间的增加而稳定增加，其中峰以正确的质荷比为中心。另一方面，在两个离子能够相互作用的情况下，可以看出，即使在0.05秒之后，仍然存在与正确的质荷比的偏差，并且到0.08秒时，信号已***为两个不同的峰。到0.2秒时，这两个峰已经倒塌，并且到瞬变结束时(在1秒时)，数据被完全损坏。

通过在瞬变仍在进行的同时提供并分析这些数据，可以在0.08秒或甚至更早的时间内确定阱中是否存在多于一个离子。可以使用统计或贝叶斯模型比较(将存在一个峰的概率与两个峰或多于两个峰的概率进行比较)或假设检验，或者通过简单地对图谱的平滑版本中的峰进行计数，或者通过测量与单个峰的预期宽度相比的图谱在最大强度分数处的全宽，或者通过各种其它可能的方法来进行此确定。

在这种情况下，由于整个瞬变长度为1秒，因此在0.2秒之后终止捕获(允许120毫秒进行数据处理)节省了0.8秒的无用采集时间。

因此，图2示出了可以非常快速地识别离子阱何时容纳多于一个离子，以允许提前终止瞬变，或者允许控制离子阱以喷射一个或多个离子。显然，当不存在信号时，也可以非常快速地识别出这种情况，在这种情况下，也可以提前终止瞬变。

更一般地，如果整个瞬变时间为T_L，并且瞬变在其不容纳离子或容纳多于一个离子的情况下在时间T_S之后结束，则获得良好瞬变的速率为：

其中，λ是在阱填充时段期间进入阱的离子的平均数量。不管T_L和T_S的值如何，当λ＝1时，R_良好被最大化，因此应优化供应阱的离子束的强度，以尽可能地获得此速率。对于λ＝1，

图3示出了对于T_L＝1的固定值并且T_S变化，R_良好如何变化。对于T_S＝0.2，以R_良好＝0.74的速率获得良好的单个离子瞬变，所述速率是无法提前终止不良瞬变(即，T_S＝T_L＝1)时获得的速率的两倍以上。

高动态范围离子束衰减

如上所述，设想了用于在宽动态范围内实时控制离子束的通量以帮助最大化N＝1个离子到达CDMS装置的概率的实施例。然而，应当理解，存在期望以受控的、定量的、无偏置的方式降低离子束的强度的许多情形。即，衰减程度不应取决于m/z、离子迁移率、碎片或电荷减少的倾向或每种性质的相关范围内的任何其它离子特性。

例如，这可能期望避免由高离子通量引起的不希望的问题，包含阱(包含离子迁移率实验中使用的那些阱)的过度填充(导致离子的失控和偏置损失或不希望的碎片化)、空间电荷效应、检测器饱和(导致定量准确度、质量准确度和人为峰的损失)以及仪器内部表面的充电，所述仪器内部表面的充电在包含但不限于产生在涉及单一离子或少量离子的实验(如CDMS)中使用的受控低离子通量的一系列应用中导致离子的进一步损失或向前传输的离子束的变形。

当束以定量和无偏置的方式衰减后，通常可以通过简单地重新缩放或以其它方式调节讨论中的仪器产生的数据(例如，由质谱仪产生的质谱峰的强度)来恢复从原始未衰减束获得的理想信号的许多性质。

衰减程度在实验的持续时间内可以是恒定的，或者可以以预定方式变化，或者响应于从实验期间已经采集的数据中获得的信息(以数据相关方式)而变化。

束衰减还可以导致小信号的损失，所述小信号在衰减后降至检测阈值以下。由于这个原因，仪器可以利用不同程度的衰减在两种或更多种操作模式之间交替。然后，可以通过从衰减较小的数据中获取小信号并且从衰减较大的数据中获取较大信号来从两个或更多个数据集重建最终组合数据集。

美国专利第7,683,314号(MICROMASS)公开了离子束的衰减的方法，所述方法通过在其中传输率为基本上100％(对于时间ΔT₂)的模式与其中传输率为基本上0％(对于时间ΔT₁)的模式之间交替来操作。例如，这可以通过使减速电压交替以将离子束在两种状态之间反复切换来实现。

图4A示出了在此衰减步骤之后的理想束强度与时间的关系。由于所得束是不连续或切断的，所以可以操作位于离子引导器或气体碰撞室的上游的此装置，以便将其转换成已减小到其原始强度的分数ΔT₂/ΔT₁的基本上连续的束，如图4B所示。

然而，由于不可避免地需要有限的时间来使离子束完全响应于预期在接通状态与切断状态之间切换的电压变化，当接通状态的持续时间ΔT₂变得太短时，没有足够的时间来在下一个电压变化之前恢复100％的传输率并且衰减不再是线性或定量的。另一方面，当时间间隔ΔT₁变得与穿过下游气室或离子引导器的时间相当时，不再可能将束恢复到基本上连续的束。

这意味着此装置可以实现的定量衰减程度存在实际限制(例如，衰减到典型装置中原始强度的1％)。

根据本公开的实施例，提供了一种使用上述类型的两种衰减装置的衰减方法，所述两种衰减装置由气室或离子引导器分开，所述气室或离子引导器被设计成将离子束转换成基本上连续的束。

图5示出了根据一个实施例的衰减装置的实例。如所示出的，所述装置包含第一衰减装置50和相同类型的第二衰减装置52，所述第一衰减装置包括限定静电透镜的多个电极。第一衰减装置50和第二衰减装置52由第一离子引导器或气体碰撞室54分开。因此，进入的离子束可以被第一衰减装置50衰减(例如，根据类似于图4A所示的方案)。当切断的离子束穿过第一离子引导器或气体碰撞室54时，离子与气体分子的相互作用使离子散开，并且束被转换回基本上连续的束(如图4B所示)。束然后被传递到第二衰减装置52，在所述第二衰减装置处，束在穿过第二离子引导器或气体碰撞室56之前被再次衰减。

第一衰减装置50在完全传输模式(对于长度ΔT_A2的时间段)与低传输模式(对于长度ΔT_A1的时间段)之间交替。然后，通过随后的离子引导器或气体碰撞室54将所得束以其原始强度的分数ΔT_A2/ΔT_A1优先转换成基本上连续的束。类似地，第二衰减装置52分别以高传输和低传输时间段ΔT_B2和ΔT_B1操作，使得通过第二装置52的平均传输率为ΔT_B2/ΔT_B1。优先地，束随后可以被第二离子引导器或气体碰撞室56转换成基本上连续的束。上述布置的总体结果是，离子束被减小到其原始强度的分数(ΔT_A2ΔT_B2)/(ΔT_A1ΔT_B1)。

如果第一衰减装置50和第二衰减装置52中的每个能够独立地将离子束定量地减小到其原始强度的分数p，则组合装置可以定量地实现原始强度的分数p²。例如，如果单独的装置的最大定量衰减为1％，则组合装置可以实现0.01％。

显然，所述概念可以扩展到包含多于两个装置，所述多于两个装置由被设计成产生基本上连续的束的离子引导器或气体碰撞室分开。例如，当各自单独地能够将离子束减小到其原始强度的分数p的N个装置以这种方式组合时，可以定量地实现原始束强度的分数p^N。这种幂律行为意味着可以使用相对较少的装置定量地实现极高的衰减因子。例如，这可能需要实现得到用单个离子填入阱的高概率所需要的低离子到达速率。

在实践中，衰减装置或相关的气室不必在仪器中连续布置。所述衰减装置或相关的气室可以被如反应室、质量过滤器、离子迁移装置等其它装置分开。这些另外的装置中的每个装置可以用于若干种目的或以若干种不同的模式操作，并且可以被配置成使离子反应、裂解或过滤，或者(可能同时)将脉冲离子束转换成基本上连续的离子束。

另外，衰减装置中的一个或另一个或两个衰减装置可以在完全传输模式下连续操作，其中仅根据需要激活衰减。

阱的空间电荷容限

在实施例中，可能期望CDMS装置能够同时分析多个离子以增加吞吐量。然而，如上所述，在常规CDMS装置如Kiefer等人所述的CDMS装置的情况下，当离子阱中存在多于一个离子时，空间电荷效应可以显著影响性能。

因此，在一些实施例中，设想CDMS装置可以包括多个离子阱。例如，CDMS装置可以包括被布置成从上游装置接收多个离子的多个并行的离子阱，每个离子阱具有相关的一个或多个电荷检测电极。在此实例中，可以使用适当的离子光学器件(例如，离子透镜或束分离装置)在多个离子阱之间共享来自上游装置的多个离子。因此，所述系统可以被布置成使得(单个)离子被顺序地或选择性地传递到多个不同的离子阱之一。

图6示出了这种布置的实例，其中图1中所示的一般类型的两个CDMS装置并行布置，并且其中如离子透镜或其它束分离装置等离子光学装置60设置在CDMS装置的上游，用于将离子选择性地或顺序地传递到相应的CDMS装置。一般来说，可以使用任何适合的离子光学装置将离子引导到相应的装置。例如，美国专利公布第2004/0026614号(MICROMASS)描述了用于离子束操纵的各种技术。当然，尽管图6仅示出了两个CDMS装置，但是可以根据需要将其扩展到任意数量的并行CDMS装置。此外，CDMS装置不需要在物理上并行布置，并且可以以任何适合的方式布置。例如，所述装置可以被布置成彼此基本上相对或正交。

作为另一个实例，CDMS装置可以包括一系列“泄漏性”离子阱，其中每个离子阱具有被配置成使得当存在多于一个离子时轨迹变得不稳定的几何形状。在这种情况下，如果将离子适当地限制在CDMS装置内，则由于空间电荷效应，离子将自然地将自身沿着一系列阱分布。因此，一系列离子阱可以容纳在如堆叠环离子引导器等离子引导器内。

图7示出了这种布置的实例，其中图1中所示的一般类型的两个CDMS装置72、74形成在单个离子引导器70内，其中离子引导器的电极因此为CDMS装置提供了离子阱和电荷检测器。例如，然后可以将适合的RF和/或DC电势施加到离子引导器70的电极，以便(径向地)将离子限制在离子引导器70内，并且还沿着离子引导器的长度限定一个或多个轴向捕获区域，其中电极位于一个或多个捕获区域的中央中，从而然后提供电荷检测器以执行CDMS测量。因此，可以将离子注入到离子引导器70中，并且可以允许所述离子自然地分布在限定CDMS装置72、74的离子捕获区域之间。然后可以在从离子阱中的每个离子阱(和离子引导器70)喷射离子之前，在每个CDMS装置72、74中并行执行CDMS测量。尽管图7仅示出了两个CDMS装置72、74，但是应当理解，在这种布置中可以使用任何数量的CDMS装置。

在这些实施例中，CDMS装置内的离子阱中的每个离子阱可以被布置成仅分析单个离子。例如，可以提供N个离子阱(其中，N>1)以分析N个离子。

然而，还设想了在单个离子阱内分析多个离子(N>1)的实施例。例如，如果其可以被布置成使轨迹在电荷检测器电极的区域之外岔开(成扇形散开)，则可以将离子阱的容量增加到超出单个离子(同时仍提供足够的信号质量)。例如，在三个维度上，轨迹可以占据“哑铃”(或旋转的“H”)形状。在这种情况下，当离子缓慢移动时，离子将倾向于最远地分开，并且因此，将降低空间电荷效应。因此，在实施例中，可以同时分析多个离子(N>1)，其中离子的离子轨迹被布置成在电荷检测器电极的区域之外岔开。

可替代地或另外，离子阱可以被扩展成容纳多于一个电荷检测电极。例如，可以使离子采取像例如离子阱内的轨迹那样的折叠飞行路径，其中在例如多程操作中使离子在两个反射电极之间反复来回传递，以便沿着基本上呈之字形或“W”形的路径行进。然后可以沿着折叠飞行路径周期性地放置电荷检测电极(例如，代替在折叠飞行路径仪器内可以找到的周期性聚焦元件)。因此，每个离子可以穿过多个电荷检测电极中的每个电荷检测电极(使得可以对每个离子进行多次测量，从而潜在地改善了信号质量)。作为另一个实例，代替使用折叠飞行路径类型几何形状，可以将多检测器配置环绕成圆形，以给出具有多个电荷检测电极的循环CDMS装置。可以单独地分析来自每个电荷检测电极的信号，或者如果更方便的话，可以将某些信号进行电子耦合，并且在后处理中对组合信号进行去卷积。

作为又一个实例，所述装置可以是线性或圆形的，其中无正交捕获并且许多电荷检测电极沿着飞行路径布置(例如，以与离子速度傅立叶变换质谱分析技术类似的方式)。

例如，图8示出了CDMS装置的实例，其中多个独立的电荷检测电极设置在单个圆锥形阱10内。尽管图8示出了四个电荷检测器82、84、86、88，但是应当理解，可以根据需要使用任何数量的电荷检测器。在实施例中，此装置可以用于(以增加的分辨率)分析单个离子。然而，如果离子轨迹被充分分离，则图8的装置还可以用于对多个离子同时执行测量。如所示出的，电荷检测器彼此解耦。这允许提取更多信息。例如，尽管可以单独地分析四个(在此实例中)信号并且将结果组合，但是在实施例中，可以使用单独未组合的信号同时进行质荷比和电荷值的推断。用于分析数据的各种方法都是可能的。例如，可以使用极大似然(最小二乘)、最大后验、马尔可夫链蒙特卡罗方法、多级抽样等来分析信号。各种其它布置当然将是可能的。

用于更高的分辨率或更快的操作的改善的轨迹

本申请人已经进一步认识到，在离子阱内使用近似二次电势可以提高装置的能量容限，例如，这是因为质荷比相同但能量不同的离子将产生具有更类似(或基本上相同)形状的信号。更多的谐波(正弦)信号可以产生更清晰的图谱(其中谐波减少)。因此，在实施例中，使用基本上二次电势来将离子限制在离子阱内，使得离子在离子阱内(并穿过一个或多个电荷检测器电极)经历基本上谐波运动。在这种情况下，电荷检测器电极可以定位于基本上二次电势的中央处。然而，其它布置当然将是可能的。

可以利用具有适当的基本上二次电势的各种现有几何形状。例如，设想了可以使用Orbitrap型装置或SpiroTOF装置(例如，如美国专利第9,721,779号(MICROMASS)或美国专利申请公布第2017/0032951号(MICROMASS)中所述)。具有中央电极的装置(尤其是Orbitrap)具有相对较高的空间电荷容限。

图9A、9B、9C和10展示了根据实施例可以用作CDMS装置的离子阱的SpiroTOF装置的操作。如图9A所示，将离子注入到限定在内部圆筒100与外部圆筒102之间的环形区域中，所述内部圆筒和外部圆筒各自包括电极的轴向布置。在注入期间，离子束可以沿装置的轴线扩展(例如，如美国专利第9,245,728号(MICROMASS)中所述)。选择施加在内部圆筒与外部圆筒之间的电势以允许离子在装置的入口区域内形成稳定的圆形轨道104，如图9B所示。一旦将离子注入到稳定的圆形轨道中，离子就可以初始地沿装置的轴线加速，如图9C所示。

然后可以沿着装置建立基本上二次轴向电势，以使离子开始以基本上简单的谐波运动轴向振荡，如图10所示。可以选择条件，使得轨道保持圆形(如图10所示)，或者可以允许离子径向振荡(通过在初始加速期间施加某一径向激励)。然后可以将电荷检测器1100定位在装置内，例如位于所述装置的中央中，使得离子反复地从检测器电极近旁穿过以产生信号。电荷检测器1100可以包括从用于固定装置中的基本上四极-对数电势(quadro-logarithmic potential)的现有电极中选择的区段中的一个或多个区段，或者它们可以是具有被设计成最小化对所述电势的扰动的几何形状和电压的另外的电极。

这种布置的优点在于，即使对于少量的离子，也可以通过在初始注入期间的束扩展来增加离子之间的平均初始间隔，从而减小空间电荷效应。此外，内部电极100有助于将离子彼此屏蔽。另外，当相同质荷比的离子缓慢移动(在其轴向运动的极限处)并且因此最容易受到空间电荷效应的影响时，由于束扩展，其平均间隔最大。

然而，其它布置当然将是可能的。例如，使用基本上四极-对数电势的Orbitrap型几何形状也可以提供类似的优点。例如，对于Cassinian轨道如在美国专利第8,735,812号(BRUKER DALTONIK GMBH)中描述的那些，也可能是这种情况，这取决于所选择的轨迹。

信号处理

众所周知，对非谐波信号使用傅立叶变换处理会产生伪像“谐波”。然而，在实施例中，可以使用正向拟合/贝叶斯信号处理，所述正向拟合/贝叶斯信号处理使用一个或多个模型峰形状。这可以显著降低谐波的强度并改善推断的图谱的信噪比。因此，这继而可以在固定时间内提供较高的质量分辨率(或者类似地在较短时间内实现相同的分辨率)。例如，本申请人已经认识到，类似的技术如在美国专利申请公布第2016/0282305号(MICROMASS)中描述的用于处理离子迁移率数据的技术也可以有利地用于处理根据本文所述的各个实施例获得的CDMS信号。例如，通过使用类似的此类技术，在实施例中可以从拟合的幅度中提取电荷值。特别是如果减少了空间电荷限制，则此类信号处理方法可以因此能够从包含多于一个离子的捕获事件中提取高质量图谱。

尽管已经参考优选实施例对本发明进行了描述，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离所附权利要求中所阐述的本发明的范围的情况下，可以在形式和细节上做出各种改变。