阅读说明：本技术 联苯三酚化合物及其制备方法和用途 (Biphenyl triphenol compound and preparation method and application thereof ) 是由 张润通 闫鑫 丁岸 张绪穆 于 2020-07-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种联苯三酚化合物,其具有如有下式(I)所示的结构,本发明提供的联苯三酚化合物是合成联苯骨架的三齿亚磷酸酯配体的重要中间体,在氢甲酰化反应及其工业应用中具有重要的作用。本发明还提供多种联苯三酚化合物的制备方法,包括氧化偶联方法,应用本发明提供的氧化偶联方法合成联苯三酚化合物,能够一步到位,具有催化剂廉价易得、操作简单、收率良好、成本低、能够大规模制备的优点,<Image he="483" wi="547" file="DDA0002587090250000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a biphenyl triphenol compound which has a structure shown as a formula (I) below, is an important intermediate for synthesizing tridentate phosphite ligands with biphenyl skeletons, and plays an important role in hydroformylation reaction and industrial application thereof. The invention also provides a preparation method of various biphenyltriphenol compounds, which comprises oxidative couplingThe method for synthesizing the biphenyltriphenol compound by applying the oxidative coupling method provided by the invention can be used in one step, has the advantages of cheap and easily obtained catalyst, simple operation, good yield, low cost and large-scale preparation,)

联苯三酚化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体设计联苯三酚化合物及其制备方法和用途。

背景技术

亚膦酸酯(Biphephos)类化合物作为配体被广泛应用于金属催化的有机反应和化工 应用当中，例如，联苯二酚类化合物衍生的双齿亚磷酸配体体被国外大型化学公司如BASF、Dow、Shell和Eastman及一些研究小组广泛报导及商业化应用于氢甲酰化反应中， 以丙烯等烯烃化合物为原料、一氧化碳和氢气为原料，在金属催化剂前体和配体的存在下，发生氢甲酰化反应可以转化得到丁醛或其它醛类物质，醛类物质可以非常容易地转化为相应的醇、羧酸、酯、亚胺等等在有机合成中具有重要用途的化合物，通过氢甲酰化反应合 成的醛类物质在工业生产中被大规模合成，每年反应生产醛类物质现已达到1000万吨。 而催化剂或配体的不同，对氢甲酰化反应的底物适用、反应条件以及结果具有重要的影响， 因此开发新型联苯骨架的亚磷酸酯配体、发展高效的制备方法、提供廉价易得的配体原料 具有重要意义。

联苯酚类化合物是制备联苯骨架的亚磷酸酯配体的重要中间体，通常采用苯酚类化合 物经偶联反应得到。偶联反应，是由两个有机化学单位进行某种化学反应而得到一个有机 分子的过程，其中包括自由基偶联反应，过渡金属催化偶联反应。经典的偶联反应如Suzuki、 Heck、Sonogashira、Stille、Kumada、Negishi和Hiyama是有机金属试剂与预活化的卤代 烃之间的偶联反应。而卤代烃则需要提前制备，增加了反应步骤和实验流程，但该方法对 于同芳基和不同芳基之间的偶联均适用。此外，贵金属钯的配位化合物Pd(PPh₃)₄是此类反 应最常用的催化剂，其他催化剂包括PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(MeCN)₂等。

氧化偶联反应是指反应物中的低价态的碳原子转化为高价态的碳原子化合物的一类 氧化反应，该反应必须在氧化剂的存在下，直接将两个亲核试剂(Nucleophile)进行偶联， 能够对烯、炔和芳烃等的C-H键直接进行活化和官能团化。氧化偶联反应在医药、农药、 化工和材料等有机中间体的合成中发挥着日益重要的作用，但是对于不同芳基之间的偶联 反应，由于选择性低，难度较高。

廉价金属催化的氧化偶联反应可以追溯到1869年，Glaser报道了可以利用末端炔烃 自身氧化偶联制备共轭二炔烃：使用CuCl做为催化剂，在氨水和乙醇的混合溶剂中，在空气中以苯乙炔为原料得到了1，3-二炔。Albert于1953年研究了在K₂Cr₂O₇/H₂SO₄催化下，各种3，4，5-三烷基苯酚类的氧化自偶联反应，得到了不同类型的联苯二酚，产率介于23～76％。在不同氧化剂(K₂Cr₂O₇、过氧化苯甲酰、MCPBA/FeCl₃)与反应条件下，等人报道了对羟基苯丙酸酯、3-叔丁基-4-羟基苯丙酸酯等一系列市售化合物的自氧化偶 合，收率达到22～32％。1962年Hay以O₂作为氧化剂用催化量的TMEDA和CuCl来催 化端基炔的自偶联。Noji用CuCl(OH)TMEDA作催化剂，在二氯甲烷溶液中空气氧化2- 萘酚得到了联萘二酚，化学产率为90～96％；Deuβen将2-萘酚和FeCl₃在四氢呋喃中回流， 产率为54％。此外，还有大量专利文献如US3210384、US481589、WO99/46227A1、 WO9946227、JP2002069022、US4101561、US4070383、J.Chem.Soc.C 1971，2967、J.Org. Chem.1983，48，4948等报道了Cu/O₂配合物催化的各种烷基取代苯酚氧化自偶联制备联苯 二酚的反应，产率在35～95％左右。

氧化偶联反应的核心部分是催化金属源与氧化剂，相对于传统的偶联反应，氧化偶联 反应无需提前制备卤代原料，具有缩短反应步骤和原子经济性等优点，但是，对于不同芳 基或苯酚类化合物之间的偶联，该方法目前选择性低，收率不理想，鲜有报道。

发明内容

定义

为便于对本发明的理解，除非另外说明的，对本文使用的一些术语、缩写或其它缩略 语定义如下。

“烷基”，单用或与其它基团合用时，代表含1～8个碳原子的饱和直链或支链基团，例 如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正戊基、正己基、 异己基、正庚基、正辛基和正癸基等。

“烯基”，单用或与其它基团合用时，代表含1～8个碳原子且含不饱和双键的直链或 支链基团，包括直链或支链的二烯，例如：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁 烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己 烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚 烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯，2-甲基-1，3-丁二烯等。

“环烷基”，单用或与其它基团合用时，代表3-7元碳环基团，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“芳基”或“芳族”，单用或与其它基团合用时，指含有1、2或3个环的任选取代的芳香碳环基团，所述环之间以键连或稠合方式连接，例如：苯基、联苯基、萘基、四氢化萘、 二氢化茚，其可进一步被其它芳基或含芳基的取代基取代。

“杂芳基”或’“杂芳族”，单用或与其它基团合用时，指含有1或2个环的任选取代的芳 香杂环基团，所述杂环上的杂原子为1～3个，相同或不同，选自O、N、S，例如：苯基、 联苯基、萘基、四氢化萘、二氢化茚，其可进一步被其它芳基或含芳基的取代基取代。

如本文使用的描述化合物或化学部分被“取代”指化合物或化学部分的至少一个氢原 子被第二个化学部分替代。取代基的非限制性实例为本文公开的示例性化合物和实施方案 中所存在的那些，以及氟、氯、溴、碘；氧代；亚胺基、硝基；氰基、异氰基、烷基、杂 烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烯基、环烯基、炔基；低级烷氧基、芳氧基； 酰基、硫代羰基、磺酰基；酰胺、磺酰胺；酮；醛；酯、磺酸酯；卤代烷基(例如，二氟甲 基、三氟甲基)；可以为单环或稠合或非稠合多环的碳环烷基(例如，环丙基、环丁基、环 戊基或环己基)；或可以为单环或稠合或非稠合多环的杂环烷基(例如，吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；或可以为单环或稠合芳基(例如，苯基、萘基、噻唑基、噁唑 基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑酮基、苯并咪唑 基、苯并呋喃基、苯并噻吩基基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基)；或还可以为： 芳基-低级烷基；-CHO；-CO(烷基)；-CO(芳基)；-CO₂(烷基)；-CO₂(芳基)；-CONH₂；-SO₂NH₂； -OCH₂CONH₂；-OCHF₂；-OCF₃；-CF₃；-N(烷基)(芳基)；-N(芳基)₂；此外，当取代基为 氧时，是指相同或不同碳上的二个氢原子被同一氧原子取代形成羰基或环醚，如酮羰基、 醛羰基、酯羰基、酰胺羰基、环氧乙烷等；此外，这些部分也可任选由稠环结构或桥(例如， -OCH₂O-)取代。在本发明中，优选一个、两个、三个独立选自卤素、硝基、氰基、烷基、 烷氧基的取代基取代或全卤素取代，如三氟甲基、五氟乙基，并且，当取代基含氢时，上 述这些取代基可任选地被选自这样基团的取代基进一步取代。

如本文使用的描述化合物或化学部分“独立地为”应当理解为该术语前所限定的多个 化合物或化学部分均应当相互无干扰地、等同地享有其后提供的选择范围，而不应当理解 为是对各个基团之间的任何空间连接关系的限定；关于空间连接关系在本文中通过“相互 独立”、“相连”等术语表示；应当予以区别；并且，在本发明中，“独立地为”与“分别独立 地为”、“分别独立选自”具有基本相同的含义。

发明详述

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新型联苯三酚化合物及其制备方法 和应用。本发明提供的联苯三酚化合物可以通过多种方法制备得到，应用本发明提供的氧 化偶联方法合成联苯三酚化合物，能够一步到位，具有催化剂廉价易得、操作简单、收率 良好、成本低、能够大规模制备的优点，此外，本发明提供的联苯三酚化合物是合成联苯骨架的三齿亚磷酸酯配体的重要中间体，在氢甲酰化反应及其工业应用中具有重要的作用。

为了实现本发明的目的，本发明一方面提供了一种联苯三酚化合物，其具有如有下式 (I)所示的结构，

其中，

R¹～R⁷各基团分别独立地为H、D、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基。

在一些实施例中，R¹～R⁷各基团分别独立地为H、D、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲硫基；

在一些实施例中，R¹～R³均为H；

在一些实施例中，R¹、R³分别独立地为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲 硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基；

在一些实施例中，R²为异丙基、叔丁基、异丙氧基或叔丁氧基；

在一些实施例中，R⁴～R⁷均为H；

在一些实施例中，R⁵和R⁷的至少之一分别独立地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基；

在一些实施例中，R⁶为异丙基、异丙氧基、叔丁基、叔丁氧基；

在一些实施例中，R⁴为H；

在一些实施例中，R⁴为甲基或甲氧基，且R⁶和R⁷的至少之一为非氢取代基；

在一些实施例中，R¹与R³相同，优选地，R¹与R³同为甲基、叔丁基；

在一些实施例中，R⁵与R⁷相同，优选地，R⁵与R⁷同为甲基、叔丁基。

在一些实施例中，所述联苯三酚化合物选自以下之一的结构：

为了实现本发明的目的，本发明第二方面提供前面所述联苯三酚化合物的制备方法， 式(I)化合物由式(II)化合物与式(III)化合物在催化剂和氧化剂的存在下于溶剂中经氧化偶 联制备得到，

其中，

R¹～R⁷各基团的定义如前所述，

所述催化剂为酸、金属配合物或可形成金属配合物的金属盐与有机碱的混合。

在一些实施例中，所述酸选自H₂SO₄、HPF₆、HCl和HNO₃中的一种或多种。

在一些实施例中，所述金属配合物为Cu配合物，所述金属盐为Cu盐。

在一些实施例中，所述Cu配合物为[Cu(MeCN)₄][PF6]、CuCl(OH)(TMEDA)、 CuBr(OH)(TMEDA)、Cu(TMEDA)Cl₂、Cu(Et₃N)Cl中的一种或多种混合。

在一些实施例中，所述Cu盐为CuCl、CuCl₂、Cu(OTf)₂、CuI、CuSO₄中的一种或多 种混合。

在一些实施例中，所述有机碱为TMEDA、DTEDA、TMPDA、DMAEA、TEEDA中 的一种或多种混合。

在一些实施例中，所述氧化剂为H₂O₂、O₂、O₃、tBuOOH、K₂Cr₂O₇、CrO₃、KMnO₄、 MnO₂、KClO₄、KHSO₅、FeCl₃中的一种或其组合。

在一些实施例中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸、醋酐、THF、***、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、水或其组合。

在一些实施例中，所述催化剂为酸，所述氧化剂为K₂Cr₂O₇、CrO₃、KMnO₄、MnO₂、KClO₄、KHSO₅、FeCl₃，且/或，所述溶剂为醋酸水溶液。

在一些实施例中，优选酸HNO₃与氧化剂FeCl₃的组合或者酸HCl与氧化剂KClO₄的组合。

在一些实施例中，所述催化剂为酸，氧化剂与式(III)化合物的摩尔百分比为30～80 mol％。

在一些实施例中，所述催化剂为酸，酸与式(III)化合物的摩尔百分比为0.5～10mol％， 优选2-8mol％。

在一些实施例中，所述催化剂为酸，所述联苯三酚化合物的制备方法包括以下工艺步 骤以实现公斤级制备：

(a)氧化剂溶于水形成第一溶液；

(b)使式(II)化合物、式(III)化合物、酸溶于溶剂中形成第二溶液；

(c)在40～50℃下将步骤(b)形成的第二溶液滴入步骤(a)的第一溶液中，得到含式(I) 化合物的混合物。

在一些实施例中，所述催化剂为金属配合物或可形成金属配合物的金属盐与有机碱的 混合，所述氧化剂为H₂O₂、tBuOOH、KHSO₅、O₂或O₃，且/或，所述溶剂为甲醇、乙醇、 异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、或其与水的混合溶剂。

在一些实施例中，优选金属盐为CuCl、CuCl₂或Cu(OTf)₂与有机碱为TMEDA或 TMPDA的组合。

在一些实施例中，优选地金属配合物为[Cu(MeCN)₄][PF₆]

在一些实施例中，所述金属配合物相对于式(III)化合物的摩尔百分比为0.5％～10％， 优选地为2％～4％。

在一些实施例中，所述金属盐相对于式(III)化合物的摩尔百分比为0.5％～10％，优选 地为2％～4％，且金属盐与有机碱的投料摩尔比为1∶1～10∶1，优选地为2∶1～5∶1。

在一些实施例中，所述催化剂为金属配合物或可形成金属配合物的金属盐与有机碱的 混合，所述联苯三酚化合物的制备方法包括以下工艺步骤以实现公斤级制备：

(a)金属盐和有机碱溶于溶剂中形成第一溶液；

(b)使式(II)化合物、式(III)化合物溶于溶剂中形成第二溶液；

(c)使步骤(a)形成的第一溶液与氧化剂充分接触，并在30～60℃下将步骤(b)形成的第 二溶液滴入步骤(a)的第一溶液中，得到含式(I)化合物的混合物；

在一些实施例中，所述使步骤(a)形成的第一溶液与氧化剂充分接触，可以是向步骤(a) 形成的第一溶液中通入气体氧化剂，或者使步骤(a)形成的第一溶液直接暴露在空气中，待 催化剂颜色由浅变深，表示溶液中氧气已饱和，或者向步骤(a)形成的第一溶液中加入氧化 剂。

在一些实施例中，所述实现公斤级制备的联苯三酚化合物的制备方法还包括工艺步 骤：

(d)当步骤(c)的混合物含大量析出固体时，采用过滤或离心分离固体；否则，旋干步 骤(c)的混合物中的溶剂得粗品，然后采用体积比为2∶1～4∶1的甲醇/水混合溶剂析出固体； 优选地，所述甲醇/水混合溶剂的比例为2∶1～3∶1。

在一些实施例中，式(II)化合物与式(III)化合物的投料比为5∶1～1∶5，优选地为3∶1～ 1∶3。

在一些实施例中，所述氧化偶联的反应温度为-10～60℃；当采用酸为催化剂时，优 选的反应温度为40～50℃，当采用金属配合物或可形成金属配合物的金属盐与有机碱的混 合为催化剂时，优选的反应温度为30～60℃。

为了实现本发明的目的，本发明第三方面还提供了以下之一的方法制备前面所述的联 苯三酚化合物，

方法(1)

方法(2)

方法(3)

其中，

R¹～R⁷各基团的限定如前所述，

R⁸～R¹⁰各基团中的至少之一为甲基，

式(IV)化合物经脱甲基化反应条件即可得到式(I)化合物，所述脱甲基化反应条件为本 领域常规的甲基醚脱甲基反应条件，其包括但不限于BBr₃/DCM、AlCl₃/DCM、48％HBr水溶液、吡啶盐酸盐、AlBr₃/EtSH、AlCl₃/EtSH。

在一些实施例中，所述方法(2)中的所述催化前体为Pd(OAc)₂；

在一些实施例中，所述方法(2)中的所述配体为XPhos或BI-DIME；

在一些实施例中，所述方法(2)中的碱金属盐为K₂CO₃、Na₂CO₃、K₃PO₄或Na₃PO₄中的一种或多种的混合。

在一些实施例中，所述方法(3)中，对催化剂、氧化剂和溶剂定义与前面第二方面所述联苯三酚化合物的制备方法相同。

为了实现本发明的目的，本发明第四方面还提供了前面所述联苯三酚化合物在制备具 有联苯三酚骨架的三齿亚磷酸配体化合物中的应用。

在一些实施例中，所述三齿亚磷酸配体化合物由前面所述联苯三酚化合物与 Cl-PR¹¹R¹²在碱的作用下于有机溶剂中制备得到，其中，

R¹¹、R¹²分别独立地为烷基、芳基、杂芳基、OR¹³、C(＝O)OR¹⁴、OC(＝O)R¹⁵，R¹¹、 R¹²可以直接键连或通过1～3个原子桥连形成磷杂的5～10元环状基团，其为单环或者参与 形成稠环，其中，所述1～3个原子可被取代或者为芳环的一部分；

其中，R¹³、R¹⁴、R¹⁵分别独立地为烷基、芳基或者当R¹¹、R¹²相连时，R¹³、R¹⁴、R¹⁵可不存在；

R¹¹、R¹²中，各芳基任选地被一个或多个独立选自F、Cl、Br、I、CF₃、NO₂、C₁～C₄烷基、苯基C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基的基团取代，各烷基任选地被一个或多个独立选自F、 Cl、Br、I、CF₃、苯基、苯氧基、C₁～C₄烷氧基的基团取代。

在一些实施例中，碱为正丁基锂、二异丙基乙基胺、乙二胺、二乙胺、三乙胺或三正丁胺。

在一些实施例中，有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚或二 氧六环。

在一些实施例中，R¹¹、R¹²分别独立地为：O、C(＝O)O、OC(＝O)、C₁～C₆烷氧基、苯基、苯氧基、萘基、萘氧基、四氢萘基、四氢萘氧基，其中，各苯基、苯氧基、萘基、萘 氧基、四氢萘基、四氢萘氧基分别任选地被一个或多个独立选自F、Cl、Br、I、CF₃、NO₂、 甲基、异丙基、叔丁基、2-苯基丙-2-基、二苯甲基、二苯乙基、甲氧基、异丙氧基、叔丁 氧基的基团取代，所述C₁～C₆烷基任选地被一个或多个独立选自F、Cl、Br、I、CF₃、苯 基、苯氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基的基团取代；当R¹¹、R¹²的至少之一为O、C(＝O)O、 OC(＝O)时，R¹¹与R¹²直觉相连或桥连。

在一些实施例中，R¹¹与R¹²相同。

在一些实施例中，R¹¹、R¹²直接相连或通过O、S、CH₂、CHCH₃、CH₂CH₂、CH＝CH、桥连。

在一些实施例中，R¹¹为取代或未取代的下列基团：C₁～C₆烷氧基、苯基、苯氧基、萘基、萘氧基、四氢萘基、四氢萘氧基，R¹²为O、C(＝O)O、OC(＝O)，且R¹¹与R¹²直接 键连。

在一些实施例中，PR¹¹R¹²为以下之一的结构：

在一些实施例中，所述三齿亚磷酸配体化合物具有如下式(X)所示的结构：

其中，

R¹～R⁷和R¹¹、R¹²各基团的定义如前所述。

有益效果：

本发明提供的新型联苯三酚化合物，可以通过多种方法制备得到，其中，应用本发明 提供的氧化偶联方法合成联苯三酚化合物，能够一步到位，且收率高达60％，较其它多步 制备方法的总收率(分别为方法(1)约10％，方法(2)约48％)明显提高或基本相当， 但是，即使在收率相当或略好的情况下，本发明提供的氧化偶联制备方法的反应步骤大大 缩短，催化剂廉价易得、操作简单，且无需卤代或制备硼酸中间体试剂，具有更高的原子 经济性和更低成本的优点，并且还能够大规模制备，此外，本发明提供的联苯三酚化合物 是合成联苯骨架的三齿亚磷酸酯配体的重要中间体，在氢甲酰化反应及其工业应用中具有 重要的价值。

附图说明

图1为本发明实施例8所涉及的氢甲酰化反应间歇式小试反应设备的示意图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明的以上路线进行具体的描述，有必要指出的是，本实施例只 用于对本发明作进一步说明，但并不对本发明构成任何限制。该领域的技术人员可以根据 本发明的内容作出一些非本质的改进和调整。

实施例1 2，2’，6-三羟基-33’，5，5’-四叔丁基-1，1’-联苯(化会物32aa)的制各

步骤1.1 4，6-二叔丁基-1，3-二羟基苯(化合物12a)的制备

在2L的三口瓶中依次加入化合物11a(55g)、叔丁醇(92.5g)、浓硫酸(70g)。加 料完毕后，将反应瓶置换为氮气氛围，加热至回流反应24小时。将溶剂减压旋干，加入 400mL水，用乙酸乙酯萃取三次(每次500mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋 干，剩余物经快速柱层析即得88g目标产物12a，收率80％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.13(s，1H)，6.09(s，1H)，4.83(s，2H)，1.38(s，18H)。

步骤1.2 4，6-二叔丁基-1，3-二甲氧基苯(化合物13a)的制备

在一个2L的四口圆底烧瓶中，依次加入12a(31.5g)，碘甲烷(101g)，碳酸钾(98.2g)和0.5L丙酮。将所得反应体系升至30℃反应4小时。所得反应混合物浓缩后，加入 400mL水，用乙酸乙酯萃取三次(每次600mL)。剩余物经柱层析即得30.5g目标产物 13a，收率86％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.17(s，1H)，6.47(s，1H)，3.83(s，6H)，1.35(s，18H)。

步骤1.3 1-溴-3，5-二叔丁基苯酚(化合物22a)的制备

在一个2L的四口圆底烧瓶中，依次加入21a(41.2g)，NBS(37.4g)和0.3L乙腈。 将所得反应体系在室温下反应70分钟。所得反应混合物浓缩后，加入14g碳酸钾，200mL 水，用乙酸乙酯萃取三次(每次600mL)。剩余物经柱层析即得42.7g目标产物22a，收 率75％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝9.67(s，1H)，7.24(s，1H)，7.11(s，1H)，3.83(s，6H)，1.41 (s，9H)，1.28(s，9H)。

步骤1.4 1-溴-3，5-二叔丁基甲氧基苯(化合物23a)的制备

在一个2L的四口圆底烧瓶中，依次加入22a(62.0g)，DMS(37.8g)，碳酸钾(40.6 g)和0.5L丙酮。将所得反应体系在室温下搅拌过夜。所得反应混合物浓缩后，用乙酸乙 酯萃取三次(每次500mL)。剩余物经柱层析即得58.5g目标产物23a，收率90％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.42(s，1H)，7.27(s，1H)，3.83(s，3H)，1.40(s，9H)，1.27 (s，9H)。

步骤1.5 2，2’，6-三甲氧基-3，3’，5，5’-四叔丁基-1，1’-联苯(化合物31aa)的制 备

在干燥的Schlenk瓶(1L)中加入4，6-二叔丁基-1，3-二甲氧基苯13a(5.5g)，将反应瓶置换为氮气氛围，于室温下加入100mL四氢呋喃、TMEDA(8.0g)。向其中滴加2.5M 正丁基锂溶液(10mL)，随后，缓慢滴加1-溴-3，5-二叔丁基甲氧基苯23a(3.0g)的四氢 呋喃溶液50mL至13a的锂化溶液中。所得混和物在60℃下反应过夜，反应液经水淬灭 后，加入300mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次80mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥 后减压旋干得到褐色油状物，柱层析得到目标产物31aa，1.1g，收率15％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.73(s，1H)，7.56(d，2H)，3.83(s，9H)，1.39(s，36H)。

步骤1.6 2，2’，6-三羟基-3，3’，5，5’-四叔丁基-1，1’-联苯(化合物32aa)的制备

在1L的Schlenk瓶中于氮气保护下依次加入2，2’，6-三甲氧基-3，3’，5，5’-四叔丁基-1， 1’-联苯4(31aa，5g)，无水二氯甲烷100mL，在-78℃下滴加入17g的三溴化硼。所得反应混合物升至室温反应48小时。然后向其中加入200mL水，再加入200mL乙酸乙酯 萃取三次。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋蒸除去溶剂，柱层析得目标产物32aa 4.3 g，收率95％。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ＝9.60(s，3H)，7.56(s，1H)，7.40(s，2H)，1.40(s，36H)。

以上联苯化合物上的甲氧基醚脱甲基的方法已经为比较成熟的方法，还可以采用AlCl₃/DCM、48％HBr水溶液、吡啶盐酸盐、AlBr₃/EtSH或AlCl₃/EtSH等反应条件进行替 代，也能获得相近的反应结果，产率介于95～99％之间。

实施例2 2，2’，6-三羟基-3，3’，5，5’-四叔丁基-1，1’-联苯(化合物32aa)的制备

步骤2.1 1-溴-3，5-二叔丁基-2，6-二甲氧基苯(化合物14a)的制备

在一个2L的四口圆底烧瓶中，依次加入13a(90.2g)，NBS(85.0g)和1.2L乙腈。 将所得反应体系在室温下反应3小时。所得反应混合物浓缩后，加入60g碳酸钾，200mL 水，用乙酸乙酯萃取三次(每次600mL)。剩余物经柱层析即得102.0g目标产物14a，收 率86％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.30(s，1H)，3.83(s，6H)，1.41(s，18H)。

步骤2.2 2，4-二叔丁基甲氧基苯(化合物1c)的制备

在一个2L的四口圆底烧瓶中，依次加入21a(80.0g)，DMS(45.2g)，碳酸钾(63.2 g)和1.5L丙酮。将所得反应体系在室温下搅拌过夜。所得反应混合物浓缩后，加入800mL 水，用乙酸乙酯萃取三次(每次600mL)。剩余物经柱层析即得78.6g目标产物24a，收 率92％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.48(s，1H)，6.68(s，2H)，3.74(s，3H)，1.40(s，9H)，1.28 (s，9H)。

步骤2.3 3，5-二叔丁基-1-甲氧基苯硼酸(化合物25a)的制备

在干燥的Schlenk瓶(0.5L)中加入2，4-二叔丁基甲氧基苯24a(10.5g)，将反应瓶置换为氮气氛围，于室温下加入110mL四氢呋喃。向其中滴加2.5M正丁基锂溶液(20mL)， 随后，于氮气氛围保护下，往瓶中缓慢滴加硼酸甲酯(10.0g)。滴加完后，混和物溶液在 室温下搅拌过夜。反应液经水淬灭后，加入400mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次150 mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，柱层析得到目标产物25a 8.8g，收率70％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.73(s，1H)，7.56(d，2H)，3.83(s，9H)，1.39(s，36H)。

步骤2.4 2，2’，6-三甲氧基-3，3’，5，5’-四叔丁基-1，1’-联苯(化合物31aa)的制 备

于氮气氛围下，在干燥的Schlenk瓶(0.5L)中加入1-溴-3，5-二叔丁基-2，6-二甲氧基 苯14a(5.0g)，3，5-二叔丁基-1-甲氧基苯硼酸25a(2.0g)，醋酸钯(45mg)和BI-DIME(350mg)、无水磷酸钾(10.2g)和无水四氢呋喃(150mL)。所得反应体系加热至60℃ 搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，加入水(200mL)淬灭。随后，分离有机相，水 相用二氯甲烷萃取两次(每次50mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋蒸 除去溶剂，剩余物经硅胶柱柱层析即得目标产物31aa 5.7g，收率80％。

步骤2.5 2，2’，6-三羟基-3，3’，5，5’-四叔丁基-1，1’-联苯(化合物32aa)的制备

化合物32aa可以按照实施例1中步骤1.6所描述的方法进行制备。

实施例3 2，2’，6-三羟基-3，3’，5，5’-四叔丁基-1，1’-联苯(化合物32aa)的制备

在氮气氛围下，往2L的三口瓶中依次加入4，6-二叔丁基-1，3-二羟基苯12a(50.0g)， 氯化亚铜(4.95g)，TMEDA(52.3g)，甲醇(500ml)和水(250ml)。随后，往三口瓶 中滴加2，4-二叔丁基苯酚21a(20.0g)，同时往溶液中通入氧气。滴加完毕后，往反应液 面以下不间断地通入氧气或压缩空气(可由鼓泡判别)，在60℃下反应48小时。将溶剂 减压旋干，往粗产品中加入一定比例正己烷，持续搅拌打浆直至析出固体颗粒，过滤后得 到目标产品32aa 43g，收率45％。

实施例4-公斤级制备工艺优化及条件筛选1

碱性体系下2，2’，6-三羟基-3，3’，5，5’-四叔丁基-1，1’-联苯(化合物32aa)的公 斤级制备方法

在公斤级合成通风房内，向20L装有防爆式机械搅拌桨、滴液漏斗、防爆式高低温循 环、温度探针、气体导管、回流冷凝器和下泄放料阀门等装置的双层玻璃夹套反应釜中依 次加入溶剂(3L)、有机碱(0.055-0.12mol)和金属化合物(0.025-0.6mol)，在室温下 均匀搅拌约0.5小时；在搅拌期间，向反应体系中加入氧化剂或者往反应液面以下不间断 地通入氧气或压缩空气(可由鼓泡判别)，直至催化剂颜色由浅变深，表示溶液中氧气已 饱和。待金属-有机碱配合物形成后，用滴液漏斗往反应釜内缓慢滴加已预先于溶剂中溶解好的4，6-二叔丁基间苯二酚(化合物12a，4.5mol，3.0L)和2，4-二叔丁基苯酚(化合物 21a，1.5mol，1.8L)的混合溶液，并一直保持通入氧气或空气。滴加完后，反应溶液在 额定温度下搅拌反应24～72小时。在此期间，由气体所带出的溶剂损耗通过补充溶剂来 补偿。反应完成后，当釜内有大量固体颗粒析出时，用布氏漏斗或离心机分批次过滤所得 滤饼即为氧化偶联产物2，2’，6-三羟基-3，3’，5，5’-四叔丁基-1，1’-联苯(化合物32aa)；当 没有固体析出时，旋干溶剂得到粘稠状粗产品，粗产品采用甲醇/水(2∶1～3∶1)析晶，用机 械搅拌桨进行打浆直至析出固体颗粒，过滤后得到产品32aa；结果如下表1所示。

表1

a：金属化合物相对于化合物21a的摩尔百分数

b：碱性化合物相对于金属化合物21a的摩尔百分数

由表1可以看出，绝大多数反应条件下能够取得30％以上的收率，序号1、3、5、8 的反应收率均可以达到40％以上，且收率最高可达60％。

实施例5-公斤级制备工艺优化及条件筛选2

酸性体系下2，2’，6-三羟基-3，3’，5，5’-四叔丁基-1，1’-联苯(化合物32aa)的公 斤级制备

在公斤级合成通风房内，向20L装有防爆式机械搅拌桨、滴液漏斗、防爆式高低温循 环、温度探针、回流冷凝器和下泄放料阀门等装置的双层玻璃夹套反应釜中加入氧化剂(0.45-1.2mol)的澄清水溶液(2L)。随后，在一个10L的萃取釜里加入4，6-二叔丁基间 苯二酚(化合物12a，4.5mol)、2，4-二叔丁基苯酚(化合物21a，1.5mol)、酸(2-8％) 和体积比为1∶1的酸水混合溶剂(4.8L)，搅拌至溶解后，将溶液缓慢滴入先前的反应釜中。 滴加期间，反应釜有局部放热现象，需用防爆式高低温循环控制好釜内温度约为40-50℃。 滴加完后，在额定温度下搅拌反应，监测直至反应转化完，当釜内有大量固体颗粒析出时， 用布氏漏斗或离心机分批次过滤所得滤饼即为氧化偶联产物2，2’，6-三羟基-3，3’，5，5’-四 叔丁基-1，1’-联苯(化合物32aa)；当没有固体析出时，用防爆式旋转蒸发仪旋干溶剂得到 粘稠状粗产品，粗产品采用甲醇/水(2∶1～3∶1)析晶，用机械搅拌桨进行打浆直至析出固体 颗粒，过滤后得到产品32aa。结果如下表2所示：

表2：

a：氧化剂相对于化合物21a的摩尔百分数

b：酸加入量相对于化合物21a的摩尔百分数

由表2可以看出，序号5和序号7所采用的反应条件可以获得40％以上的收率，并且反应温度较低，12h即可反应完，因此，具有条件温和，反应效率高，收率良好的特点。

实施例6

在公斤级合成通风房内，向20L装有防爆式机械搅拌桨、滴液漏斗、防爆式高低温循 环、温度探针、气体导管、回流冷凝器和下泄放料阀门等装置的双层玻璃夹套反应釜中依 次加入甲醇(3L)、TMEDA(180mmol)和CuCl(90mol)，在室温下均匀搅拌约0.5小 时；在搅拌期间，往反应液面以下不间断地通入氧气。待Cu-TMEDA配合物形成后，用 滴液漏斗往反应釜内缓慢滴加已预先于甲醇中溶解好的间苯二酚化合物12x，(4.5mol，3.0 L)和苯酚化合物(化合物21y，1.5mol，1.8L)的混合溶液，并一直保持通入氧气。滴 加完后，反应溶液在下搅拌反应72小时。反应完成后，经固体过滤或旋干重结晶得氧化 偶联产物32xy，结果如下表3所示：

表3

实施例7 2，2’，6-三[(1，1’-联苯-2，2’-二基)亚膦酸酯]-3，3’，5，5’-四叔丁基- 1，1’-联苯(配体L1)的制备

步骤7.1 1，1’-联苯-2，2’-二氧基氯膦(化合物7)的制备

将2，2’-联苯酚(30g)加入到过量的PCI₃中，加热回流6个小时后，减压蒸馏除去过量的PCl₃，得到产物为黄色油状产品(34g，收率90％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.41(dd，J＝7.5，1.9Hz，2H)，7.36-7.25(m，4H)，7.15(dt，J＝7.9，1.2Hz，2H)；

³¹P NMR(162MHz，CDCl₃)：δ＝179.54。

步骤7.2 2，2’，6-三[(1，1’-联苯-2，2’-二基)亚膦酸酯]-3，3’，5，5’-四叔丁基- 1，1’-联苯(配体L1)的制备

于氮气保护下，在0.5L的Schlenk瓶中依次加入2，2’，6-四羟基-3，3’，5，5’-四叔丁基-1， 1’-联苯6.2g，无水四氢呋喃100mL，在-78℃下滴加入2.5M正丁基锂15mL。反应混合 物升至室温后回流反应1小时。然后-78℃下将该反应液滴入1，1′-二氧基氯化膦(13g)的 100mL无水四氢呋喃溶液中，滴完后室温反应24小时，氮气氛围下将反应液浓缩，残余物柱层析获得目标产物8.7g，收率50％。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ＝7.32-7.84(m，16H)，7.56(s，1H)，7.02(d，8H)，7.41(d，2H)，1.32-1.39(m，36H)。

³¹P NMR(243MHz，CDCl₃)：δ＝144.35，δ＝142.31。

APCI-TOF/MS：Calculated for C₆₄H₆₃O₉P₃[M+H]⁺：1069.1239；Found：1069.1239。

实施例8联苯三齿亚磷酸酯配体在氢甲酰化反应中的应用

本实施例的氢甲酰化反应采用图1所示的间歇式小试反应设备，其可以模拟工业上混 合碳四的氢甲酰化反应；本实施例的氢甲酰化反应采用混合碳四为反应物料，按照质量百 分比计，其由25wt％1-丁烯、40wt％顺-2-丁烯和35wt％反-2-丁烯组成。

为保证配体活性以及醛产物不被氧化，以上反应物料通过原料预处理装置，除了需要 除水、除氧，以及除硫(硫化物)、除氯(卤化物)、除含氮化合物(如：HCN)等以外， 还需除去碳四原料中对铑催化剂有抑制作用的羧酸、丁二烯、丙二烯、炔烃等物质。为了 测试联苯三齿亚磷酸酯配体在混合/醚后碳四中的反应活性，我们在接近相同的反应条件下 对比测试了实施例7所制备的配体L1与其它商业化和文献报道过的配体，具体结构如下 所示：

在氩气氛围下向200ml装有压力传感器、温度探针、在线取样口和安全泄压阀等装置 的不锈钢高压反应釜中加入一定量的Rh(acac)(CO)₂(0.01mmol，2.6mg)和一定量的配体 Ligand 1-12(0.02-0.06mmol)，加入一定体积的正戊醛和内标物正癸烷，用磁子搅拌络合30分钟，生成铑与配体的催化络合物。随后，连接气体管线并充分置换后，在两位四 通阀的切换下，用带计量功能的柱塞泵向反应釜内加入一定比例液态化的混合碳四，使铑 催化剂在总溶液中的浓度控制在159ppm左右，再室温均匀搅拌5～10分钟。搅拌均匀后， 向反应装置内充入一氧化碳与氢气的混合气(1∶1)至总压为1.0MPa。用磁力搅拌器(加 热釜底部)和电加热套(加热釜体)将反应釜升至所需温度(80～110℃)，反应中持续补 气保持总压力恒定在1.0MPa。反应2～4个小时后，将反应釜接入-40℃冷套降温，待釜 温降至常温后，在不开釜的情况下，打开在线取样口取样，用色谱级的乙酸乙酯稀释后， 气相色谱仪(GC)测定正异比(正戊醛/2-甲基丁醛的比例：l∶b)。开釜后，在通风橱内将 高压反应釜内的气体释放完全，取样称重。结果如表4所示。

表4：不同配体的氢甲酰化反应结果

^a反应温度40℃-75℃是指：1-丁烯在40℃左右开始反应，顺-2-丁烯和反-2-丁烯在 75℃左右开始反应

^b反应温度40℃-75℃是指：1-丁烯在40℃左右开始反应，顺-2-丁烯和反-2-丁烯在 75℃左右开始反应

从表4可以看出，在转化率方面，L1和对比配体1、10和11明显优于其他对比配体，均高于90％；而在正异比方面，L1又明显高于对比配体1、10和11；结合反应温度和反 应时间进行考量，本发明所提供的联苯三齿亚磷酸酯配体L1在氢甲酰化反应中具有明显 的优势。