阅读说明：本技术 一种含多个配位点的NNO型喹啉Fe(II)配合物及其制备方法和应用 (NNO type quinoline Fe (II) complex containing multiple coordination sites and preparation method and application thereof ) 是由 苑娟 杨欢欢 曾岱 邢爱萍 褚意新 万焱 李恺昊 兰海荣 于 2020-07-23 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种含多个配位点的NNO型喹啉Fe(II)配合物及其制备方法和应用,该配合物为喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙Fe(II)配合物,分子式为Fe(C<Sub>17</Sub>H<Sub>12</Sub>ON<Sub>3</Sub>)<Sub>2</Sub>。本发明以含三个配位点的NNO型喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙作为螯合配体,以Fe(II)作为中心金属离子,通过溶液中的自组装反应制备NNO型喹啉Fe(II)配合物,有效解决了新型喹啉类衍生物作为配体,与过渡金属Fe(II)结合的问题。本发明制备的喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙Fe(II)配合物,对DPPH自由基具有较强的清除作用,清除率远远高于维生素E和对照例的喹啉铁(II)配合物。该实验表明,本发明配合物具有优异的体外抗氧化作用,可有效用于制备抗衰老药物,有望进一步研究药理和生理活性。(The invention discloses an NNO type quinoline Fe (II) complex containing multiple coordination sites, a preparation method and an application thereof, wherein the complex is a quinoline-2-formaldehyde-benzoyl hydrazone Fe (II) complex, and the molecular formula is Fe (C) 17 H 12 ON 3 ) 2 . The NNO type quinoline Fe (II) complex is prepared by taking NNO type quinoline-2-formaldehyde-benzoyl hydrazone containing three coordination sites as a chelating ligand and taking Fe (II) as a central metal ion through self-assembly reaction in a solution, so that the problem that a novel quinoline derivative is taken as a ligand and combined with a transition metal Fe (II) is effectively solved. The quinoline-2-formaldehyde-benzoyl hydrazone Fe (II) complex prepared by the invention has stronger scavenging effect on DPPH free radicals, and the scavenging rate is far higher than that of vitamin E and quinoline iron (II) complexes prepared by a comparison example. The experiment shows that the complex has excellent in-vitro antioxidant effect and can be effectively used for preparing anti-aging medicamentsAnd is expected to further research the pharmacological and physiological activities.)

一种含多个配位点的NNO型喹啉Fe(II)配合物及其制备方法 和应用

技术领域

本发明涉及一种含多个配位点的NNO型喹啉Fe(II)配合物及其制备方法和应用，属于医药领域。

背景技术

自由基贯穿于人类的生命活动，人体内的自由基处于不断产生且不断清除的动态平衡中。体内的自由基可以引起DNA、脂类、蛋白质等其他生物分子的损伤，从而进一步引发老年痴呆症、帕金森症、颅脑损伤、心脏病、癌症等疾病。抗氧剂因为它独特的功效，能够快捷、有效地清除自由基，可达到延缓人体衰老和预防某些疾病的目的，因此吸引了大量学者对抗氧化剂进行研究。

N杂环是一类具有多种生物活性的重要化合物，例如：抗氧化，抗肿瘤，抗炎等。据文献报道，N杂环化合物之一的喹啉类化合物(以喹啉环为骨架合成的部分衍生物)可作为酪氨酸激酶(EGFR)抑制剂、c-MET抑制剂、微管蛋白聚合(Tubulin)抑制剂等发挥优良的抗肿瘤活性。与过渡金属离子形成配合物后，可提高对肿瘤细胞的抑制作用，增强生物活性。并且，许多Cu(II)、Zn(II)等过渡金属的络合物具有明显的抗氧化活性。铁是生命体中重要的微量元素，细胞内铁的缺失会导致贫血、糖尿病、心脏病以及肾脏和肝脏的损伤等；帕金森氏症、阿兹海默症等许多神经变性疾病都与Fe(II)浓度异常直接相关。因此，成功合成新型喹啉类衍生物并构筑其金属Fe(II)配合物，是寻找安全、高效的抗氧剂的有效途径。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种含多个配位点的NNO型喹啉Fe(II)配合物及其制备方法和应用，该配合物制备方法简单，具有较好的抗氧化作用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案之一是：

一种含多个配位点的NNO型喹啉Fe(II)配合物，该配合物为喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙Fe(II)配合物，分子式为Fe(C₁₇H₁₂ON₃)₂；其中，C₁₇H₁₂ON₃为配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙，其分子结构式为：

NNO型喹啉Fe(II)配合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为 α＝80.548(7)°，β＝70.866(10)°，γ＝88.424(8)°，

配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将1mmol喹啉-2-甲醛与1mmol苯甲酰肼分别溶于甲醇中，然后混合，并滴加2滴冰醋酸，回流反应2h，得到淡黄色澄清液；

(2)将淡黄色澄清液减压浓缩，析出沉淀，抽滤，得到粗品；

(3)将粗品用***洗涤，得到白色粉末，即为配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙。

本发明的技术方案之一是：一种NNO型喹啉Fe(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙，溶于甲醇中，并加入氢氧化钠，得到配体溶液；

(2)将高氯酸亚铁水合物，溶于甲醇中，得到Fe(II)盐溶液；

(3)将配体溶液和Fe(II)盐溶液过滤，然后混合并密封，室温下相互扩散反应，直至析出灰色薄片状晶体，即为NNO型喹啉Fe(II)配合物。

配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙、氢氧化钠和高氯酸亚铁水合物的摩尔比为2：2：1。

本发明的技术方案之一是：一种NNO型喹啉Fe(II)配合物在清除DPPH自由基方面的应用。

本发明的技术方案之一是：一种NNO型喹啉Fe(II)配合物在制备清除DPPH自由基药物方面的应用。

本发明的技术方案之一是：一种NNO型喹啉Fe(II)配合物在制备抗氧化药物方面的应用。

本发明的技术方案之一是：一种NNO型喹啉Fe(II)配合物在制备抗衰老药物方面的应用。

本发明的有益效果：

1、本发明以含三个配位点的NNO型喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙作为螯合配体，以Fe(II)作为中心金属离子，通过溶液中的自组装反应制备NNO型喹啉Fe(II)配合物，有效解决了新型喹啉类衍生物作为配体，与过渡金属Fe(II)结合的问题。

2、本发明制备的喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙Fe(II)配合物，对DPPH自由基具有较强的清除作用，清除率远远高于维生素E和对照例的喹啉铁(II)配合物。该实验表明，本发明配合物具有优异的体外抗氧化作用。

3、本发明的制备方法简单、操作方便，生产成本低，易于工艺化推广，具有很好的社会和经济效益。

附图说明

图1为本发明配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙的红外结果图。

图2为本发明配合物Fe(C₁₇H₁₂ON₃)₂的红外结果图。

图3为本发明配合物Fe(C₁₇H₁₂ON₃)₂的主体分子结构图。

图4为本发明配合物Fe(C₁₇H₁₂ON₃)₂的堆积图。

图5为对照例配合物[Fe(C₁₄H₁₁N₅)₂]^.BF₄ ^.CH₃OH^.3H₂O的主体分子结构图。

图6为本发明配体、配合物及对照品维生素E对DPPH自由基的清除率的折线图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

实施例1

喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙，其分子结构式为：

喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将1mmol喹啉-2-甲醛与1mmol苯甲酰肼分别溶于10mL甲醇中，然后混合，并滴加2滴冰醋酸作为催化剂，65℃回流反应2h，得到淡黄色澄清液；

(2)将淡黄色澄清液减压浓缩，析出沉淀，抽滤，得到粗品；

(3)将粗品用***洗涤，得到白色粉末，即为配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙。

所制备的喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙，红外光谱(cm^-1，KBr)：3723，3392，3190，3064，1923，1824，1597，1582，1559，1505，1494，1463，1431，1358，1325，1314，1289，1264，1241，1209，1185，1144，1118，1076，1028，1001，956，924，875，837，801，790，780，770，750，697，674，625，586，523，477(如图1所示)。

实施例2

含多个配位点的NNO型喹啉Fe(II)配合物为喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙Fe(II)配合物，分子式为Fe(C₁₇H₁₂ON₃)₂；其中，C₁₇H₁₂ON₃为配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙，其分子结构式为：

NNO型喹啉Fe(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)准确称取0.1mmol配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙，溶于10mL甲醇中，并加入0.1mmol氢氧化钠作碱，得到配体溶液；

(2)准确称取0.05mmol高氯酸亚铁水合物，溶于10mL甲醇中，得到Fe(II)盐溶液；

(3)将配体溶液和Fe(II)盐溶液过滤，然后混合并密封，此时，Fe(II)盐溶液置于下层，配体溶液置于上层，室温下相互扩散反应，约一周后析出灰色薄片状晶体，即为NNO型喹啉Fe(II)配合物。

本发明配合物的红外光谱(cm^-1，KBr)：3723，3392，3190，3064，1923，1824，1597，1582，1559，1505，1494，1463，1431，1358，1325，1314，1289，1264，1241，1209，1185，1144，1118，1076，1028，1001，956，924，875，837，801，790，780，770，750，697，674，625，586，523，477(如图2所示)。

本发明配合物的X射线单晶衍射结构的实验条件和结果如下：

单晶结构数据在带有石墨单色器的SuperNova Dual衍射仪上测定。选择合适大小(0.2×0.15×0.05mm³)的晶体固定在玻璃毛上收集晶体数据。采用CuKα射线 和ω扫描方式，在3.58<θ<77.086°范围内收集到9159个衍射点，其中独立衍射点个数为5536(R_int＝0.0638)。经验吸收校正采用SADABS程序。化合物的分子结构由直接法解出，用SHELXTL全矩阵最小二乘法精修。所有的非氢原子采用各向异性热参数精修，最后用理论加氢法确定氢原子的位置。

所制备的NNO型喹啉Fe(II)配合物的详细晶体测定数据见表1，重要的键长和键角数据见表2，晶体结构见图3和图4，配合物为三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为

α＝80.548(7)°，β＝70.866(10)°，γ＝88.424(8)°，

表1制备的配合物的晶体结构数据

表2制备的配合物的主要键长和键角数据

对照例

一种喹啉铁(II)配合物，为喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙Fe(II)配合物，分子式为[Fe(C₁₄H₁₁N₅)₂]^·BF₄ ^·CH₃OH^·3H₂O；其中，C₁₄H₁₁N₅为配体喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙，其分子结构式为：

其中，配体喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将20mmol 2-氯嘧啶溶于20mL无水乙醇后，加入8mL(过量)质量分数80％的水合肼溶液，室温下搅拌反应2h，得到中间体粗品；

(2)中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；

(3)将1mmol 2-肼基嘧啶中间体与1mmol喹啉-2-甲醛分别溶于10mL无水乙醇中，然后混合，78℃回流反应6h；

(4)回流反应结束后，旋蒸浓缩析出淡黄色粉末，冷却抽滤，无水乙醇洗涤，得到的产物即为配体喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙。

所制备的配体喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙，红外光谱(cm^-1，KBr)：3198,3044,1573,1541,1502,1446,1404,1324,1265,1251,1154,1122,1098,1074,982,921,872,849,793,776,753,666,641,482。

喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙Fe(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)准确称取0.1mmol配体喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙，溶于16mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(V_CH3OH:V_CH2Cl2＝1:1)中，得到配体溶液；

(2)准确称取0.05mmol四氟硼酸亚铁，加入到配体溶液中，室温搅拌10min；

(3)过滤，滤液静置室温挥发，几天后析出黑色块状晶体，即为喹啉-2-甲醛2-嘧啶腙Fe(II)配合物。

对照例配合物的红外光谱(cm^-1，KBr)：3413，3057，2972，2888，2828，2022，1717，1599，1564，1522，1426，1412，1335，1268，1200，1123，1013，869，792，742，657，623，522，496，462。

本对照例的配合物的X射线单晶衍射结构的实验条件和结果如下：

单晶结构数据在带有石墨单色器的SuperNova Dual衍射仪上测定。选择合适大小(0.4×0.3×0.1mm³)的晶体固定在玻璃毛上收集晶体数据。采用CuKα射线和ω扫描方式，在3.873<θ<74.664°范围内收集到13893个衍射点，其中独立衍射点个数为6670(R_int＝0.0273)。经验吸收校正采用SADABS程序。化合物的分子结构由直接法解出，用SHELXTL全矩阵最小二乘法精修。所有的非氢原子采用各向异性热参数精修，最后用理论加氢法确定氢原子的位置。

本对照例的喹啉Fe(II)配合物的详细晶体测定数据见表3，晶体结构见图5，配合物为单斜晶系，P2/n空间群，晶胞参数为

α＝90°，β＝107.520(4)°，γ＝90°，

表3制备的配合物的晶体结构数据

实验例

本发明体外抗氧化实验的测定方法是：

1、试剂的配制

DPPH溶液的配制：4mg的1，1-二苯基-2-苦肼自由基(DPPH)，溶于无水乙醇，定容至100mL棕色容量瓶，现配现用。

维生素E溶液的配制：取维生素E胶囊1粒(100mg/粒)，剪破胶囊壳，用无水乙醇溶解，超声助溶，定容至100mL容量瓶中。

样品溶液的配制：称取样品(本发明配体、配合物)20mg，用二甲基亚砜(DMSO)溶解，定容至10mL容量瓶中，得浓度为2mg/mL的母液。然后用无水乙醇依次稀释为1mg/mL、0.8mg/mL、0.6mg/mL、0.4mg/mL、0.2mg/mL、0.1mg/mL、0.05mg/mL、0.025mg/mL浓度的样品溶液。根据抗氧化抑制率公式(如下)计算样品抑制率：

DPPH抑制率(％)＝[1-(A_i-A_j)/A_c]×100％

其中，A_i为2mL DPPH溶液加入2mL各浓度待测样品溶液所测量出的吸光值；A_j为2mL无水乙醇加入2mL各浓度待测样品溶液所测量出的吸光值；A_c为2mL DPPH溶液加入2mLDMSO所测量出的吸光值。

对照例配合物和阳性对照物维生素E的测量参照样品的测量方法。

本发明配体、配合物、维生素E和对照例配合物的抗氧化活性见表4，对DPPH自由基的清除率随浓度变化的关系曲线见图6。

表4不同浓度的化合物对DPPH自由基的清除率(％)

体外抗氧化实验的结果显示：本发明的含多个配位点的NNO型喹啉Fe(II)配合物对DPPH自由基具有较强的清除作用，远远高于同浓度的维生素E和对照例的喹啉铁(II)配合物。并且形成Fe(II)配合物后，活性明显强于同浓度的配体喹啉-2-甲醛-苯甲酰腙。这表明，本发明制备的NNO型喹啉Fe(II)配合物具有优异的抗氧化性能，可有效用于制备抗衰老药物，有望进一步研究药理和生理活性。