一种金刚烷胺类化合物的晶型及其制备方法
阅读说明：本技术 一种金刚烷胺类化合物的晶型及其制备方法 (Crystal form of amantadine compound and preparation method thereof ) 是由 徐巾超 叶辉青 李英龙 张�杰 林碧悦 寇景平 陈勇 罗忠华 黄芳芳 于 2020-03-03 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种金刚烷胺类化合物的晶型及其制备方法,属于药物化学领域。本发明所述晶型在稳定性、溶解性、溶出、药理等方面具有良好的性能,可用于制备药物制剂生产中。(The invention relates to a crystal form of an amantadine compound and a preparation method thereof, belonging to the field of pharmaceutical chemistry. The crystal form has good performances in the aspects of stability, solubility, dissolution, pharmacology and the like, and can be used for preparing pharmaceutical preparations.)
技术领域
本发明涉及一种金刚烷胺类化合物的晶型及其制备方法，属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯和((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯的晶型及其制备方法。
背景技术
大多数的突触间兴奋的传递是以谷氨酸为神经递质进行快速信号传导的。N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)是一类离子型谷氨酸受体，其功能主要参与发育过程中神经回路的细化及触发多种形式的突触可塑性。在学习、记忆和情感调控过程中发挥重要生理作用。越来越多的研究发现，NMDAR参与了多种病理过程，包括中风导致的脑细胞死亡、神经推行性疾病和精神***、抑郁等神经/精神疾病。NMDAR的过度兴奋导致神经突触内Ca2+浓度过高，信号传导背景噪音增加，以致学习和记忆发生时的信息变化不明显或难以辨识，表现为痴呆。老年痴呆、亨廷顿病、萎缩性脊髓炎和AIDS性痴呆等慢性脑神经疾病都与脑神经细胞中谷氨酸分泌长时间浓度过高使得NMDAR长时间过度兴奋有关。此外，在脑缺血、缺氧时，谷氨酸的分泌也急剧增加，NMDAR的过度兴奋，是脑手术后脑细胞丢失和导致多种脑疾病的主要原因。
阿尔茨海默氏症(AD)是一种神经退行性疾病，又称早老性痴呆症，是老年人的常见病。这种疾病对老年人的记忆、定位、判断和推理产生影响，是其表现出记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等临床症状。该类疾病发病后l0-20年因并发症而死亡，严重影响了人类生命后期的生活质量。
金刚烷胺类化合物作为一种NMDAR的小分子、可逆性拮抗剂，能有效抑制NMDA过度兴奋，具有保护皮质神经使其不受损伤的作用。因对N-甲基-D-天冬氨酸受体具有非竞争性的拮抗作用，临床已有部分金刚烷胺类化合物用于治疗中重度阿尔茨海默氏症(AD)，如：盐酸美金刚等。随着社会的发展，人口老龄化速度的加快，阿尔茨海默氏症的发病率逐年提升，发病形势十分严峻。因此，开发更多具有生物活性的金刚烷胺类化合物，研究其不同盐和固体形态可能具有不同的性质，并通过不同盐和固体形态在性质方面的改变提供更加优秀的配方，例如，易于合成或处理、提高溶出度或提高稳定性和保质期，具有十分重要的意义。
生物实验表明式(I)所示化合物((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯和式(II)所示化合物((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯
在体内能代谢成为美金刚原药，具有很好的缓释作用，可用于治疗中枢神经系统疾病(参见专利申请WO2017193870)。发明人经过研究，发现根据专利申请WO2017193870中实施例7公开的方法(化合物4)制备得到前述的式(I)所示化合物的白色固体，是一种蜡状物，无法检测确定其微观形态，且此蜡状物对于生产中转移，药物制剂的研究都不利，难以用于后续研究和生产、使用过程。虽然专利申请WO2017193870中实施例5公开的方法(化合物9)制备得到前述的式(II)所示化合物的白色固体，是一种晶体，但我们仍然有必要对式(II)所示化合物的晶型进行研究，晶型研究有利于药物制剂的开发和研究。
本发明通过对式(I)所示化合物和式(II)所示化合物进行大量实验研究，使用不同溶剂重结晶得到了这两种结构类似的化合物的多种新晶型，对晶型的研究，提供了提高该医药产品整体性能(易于合成或处理、提高溶出度或提高稳定性和保质期)的机会，同时扩大了制剂科学家设计该药品制剂时可用的材料品种，对药物研发至关重要。药物晶型是影响药品质量的重要因素，同一药物分子的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供式(I)所示的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯的晶型A及其制备方法，该晶型具有良好的稳定性等特性。本发明还提供了((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯的晶型B及其制备方法。
本发明提供的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯的晶型，可以用于治疗神经系统疾病。
对本发明所述晶型进行研究，发现一些晶型在稳定性、溶解性、溶出、药理等方面具有良好的性能，可用于制备药物制剂生产中。
一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型A：
通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，晶型A在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：6.83，8.15，10.89，11.44，12.32，14.87，15.85，16.58，19.83，20.55和22.09。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型A在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：4.76，6.83，8.15，10.89，11.44，12.32，14.87，15.85，16.58，19.83，20.55，20.81和22.09。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型A在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：4.76，5.24，5.70，7.58，8.15，9.61，11.44，11.92，12.32，13.18，14.87，15.31，15.85，16.58，17.82，18.14，18.64，19.83，20.55，20.81，21.85，22.09，23.47，24.06，24.57和25.11。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型A在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：5.44，6.83，10.16，10.89，13.65，14.33，17.13，17.54，18.81，19.18，22.70，23.11，34.73和36.38。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型A在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：4.76，5.24，5.44，5.70，6.83，8.15，10.16，10.89，11.44，12.32，13.65，14.33，14.87，15.31，15.85，16.58，17.13，17.82，18.81，19.18，19.83，20.55，20.81，22.09和23.47。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型A在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：4.76，5.24，5.44，5.70，6.83，7.58，8.15，9.61，10.16，10.89，11.44，11.92，12.32，13.18，13.65，14.33，14.87，15.31，15.85，16.58，17.13，17.54，17.82，18.14，18.64，18.81，19.18，19.83，20.55，20.81，21.85，22.09，22.70，23.11，23.47，24.06，24.57，25.11，34.73和36.38。
在一些实施例中，所述晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱(XRD图谱)。
在一些实施例中，所述晶型A的差示扫描量热曲线在35℃-45℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述晶型A的差示扫描量热曲线在39℃±2℃处具有吸热峰，峰顶值为39℃。
在一些实施例中，所述晶型A具有如图2所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
在一些实施例中，所述晶型A热重分析曲线(TGA)显示在0℃-120℃间有约为0.10％失重，可以认为基本无失重。在一些实施例中，所述晶型A具有基本上如图3所示的热重分析曲线(TGA图谱)。根据晶型A的DSC和TGA检测结果，认为晶型A以基本上不含水的形态存在，是一种无水晶型。所述晶型A含量较高，以与式(I)所示化合物的质量比计，所述晶型A含量至少90％，或者所述晶型A含量至少95％，或者所述晶型A至少含量97％，或者所述晶型A含量至少98％，或者所述晶型A含量至少99％。
一方面，本发明还提供一种组合物。所述组合物，其含有前述的式(I)所示化合物的晶型A和至少一种药物可接受的辅料。在一些实施方式中，基于组合物总重量计，所述组合物含有0.01％-99％的晶型A和至少一种药物可接受的辅料。在一些实施方式中，基于组合物总重量计，所述组合物含有0.01％-95％的晶型A和至少一种药物可接受的辅料。在一些实施方式中，基于组合物总重量计，所述组合物含有0.01％-90％的晶型A和至少一种药物可接受的辅料。在一些实施方式中，基于组合物总重量计，所述组合物含有0.1％-90％的晶型A和至少一种药物可接受的辅料。在一些实施方式中，基于组合物总重量计，所述组合物含有1％-90％的晶型A和至少一种药物可接受的辅料。在一些实施方式中，基于组合物总重量计，所述组合物含有5％-90％的晶型A和至少一种药物可接受的辅料。在一些实施方式中，基于组合物总重量计，所述组合物含有10％-90％的晶型A和至少一种药物可接受的辅料。
在一些实施方式中，前述组合物中，以与式(I)所示化合物的质量比计，晶型A含量为至少90％，或至少95％，或至少97％，或至少99％。在一些实施方式中，前述组合物中，以与式(I)所示化合物的质量比计，晶型A含量为至少0.1％，或者至少0.5％，或者至少1％，或者至少5％，或者至少10％。
在一些实施方式中，前述组合物中，以与式(I)所示化合物的质量比计，晶型A含量不超过0.01％-10％，或者不超过0.1％-10％，或者不超过1％-10％，或者不超过5％-10％，或者不超过1％-5％。在一些实施方式中，前述组合物中，以与式(I)所示化合物的质量比计，晶型A含量不超过5％，或4％，或3％，或2％，或1％，或0.5％，或0.1％，或0.05％或0.01％。
在一些实施方式中，所述组合物，含有前述的晶型A和至少一种药物可接受的辅料，基于组合物总重量计，所述组合物含有0.01％-99％的晶型A；其中，以与式(I)所示化合物的质量比计，晶型A含量为至少90％，或者晶型A含量不超过0.01％-10％。在一些实施方式中，所述组合物，含有前述的晶型A和至少一种药物可接受的辅料，基于组合物总重量计，所述组合物含有0.01％-99％的晶型A；其中，以与式(I)所示化合物质量比计，晶型A含量为至少95％，或者晶型A含量不超过至0.1％-10％。在一些实施方式中，所述组合物，含有前述的晶型A和至少一种药物可接受的辅料，基于组合物总重量计，所述组合物含有0.01％-99％的晶型A；其中，以与式(I)所示化合物质量比计，晶型A含量为至少95％，或者晶型A含量不超过至1％-10％。在一些实施方式中，所述组合物，含有前述的晶型A和至少一种药物可接受的辅料，基于组合物总重量计，所述组合物含有0.01％-99％的晶型A；其中，以与式(I)所示化合物质量比计，晶型A含量为至少95％，或者晶型A含量不超过至5％-10％。
另一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型B：
晶型B的特征在于，通过使用Cu-Kα辐射的XX射线粉末衍射仪，其在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：5.09，5.63，7.07，8.57，9.76，10.71，12.65，12.89，14.62，15.04，15.35，16.38，17.74，18.27，19.90，21.66，21.86，23.76和25.88。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型B在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：4.31，6.41，8.81，9.28，13.98，14.22，16.75，17.23，18.59，18.88，22.25，27.16和37.79。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型B在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：4.31，5.09，5.63，6.41，7.07，8.57，8.81，9.28，9.76，10.71，12.65，12.89，13.98，14.22，14.62，15.04，15.35，16.38，16.75，17.23，17.74，18.27，18.59，18.88，19.90，21.66，21.86，22.25，23.76，25.88，27.16和37.79。
在一些实施例中，所述晶型B具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图谱(XRD图谱)。
在一些实施例中，所述晶型B具有如图5所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
在一些实施例中，所述晶型B具有热重分析曲线(TGA)显示在30℃-120℃间有失重，失重量约为18.8％。
在一些实施例中，所述晶型B具有基本上如图6所示的热重分析曲线(TGA图谱)。
另一方面，本发明提出了一种制备前面所述的式(I)所示化合物的晶型A的方法。
一种制备前面所述的式(I)所示化合物晶型A的方法，包括：在室温或加热条件下，将式(I)所示化合物与溶剂混合，得到混合物；然后将所得混合物持续搅拌，自然挥发，得到晶型A，或者将所得混合物降温搅拌，过滤，得到晶型A；或者在室温或加热条件下，将式(I)所示化合物与良溶剂混合，然后与水混合，搅拌，过滤，得到晶型A。
在一些实施方式中，一种制备前面所述的式(I)所示化合物晶型A的方法，包括：在室温下，将式(I)所示化合物与溶剂混合，得到混合物；然后将所得混合物持续搅拌，自然挥发，得到晶型A；或者在室温下，将式(I)所示化合物与溶剂混合，得到混合物；然后将所得混合物降温搅拌，过滤，得到晶型A。
在一些实施方式中，一种制备前面所述的式(I)所示化合物晶型A的方法，包括：在加热条件下，将式(I)所示化合物与溶剂混合，得到混合物；然后将所得混合物持续搅拌，自然挥发，得到晶型A；或者在加热条件下，将式(I)所示化合物与溶剂混合，得到混合物；然后将所得混合物降温搅拌，过滤，得晶型A。
所述溶剂可选自醇类溶剂、酮类溶剂，酯类溶剂，醚类溶剂，烷烃类溶剂，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环中的至少一种。在一些实施方式中，所述溶剂为醇类溶剂中的至少一种和乙腈的混合溶剂。在一些实施方式中，所述溶剂为醇类溶剂的混合溶剂。在一些实施方式中，所述的溶剂可以为甲醇、乙醇、三氟乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、甲苯等溶剂中的至少一种或其任意混合溶剂。
所述加热条件下，温度可以为20℃-100℃，或者25℃-80℃，或者25℃-60℃，或者25℃-40℃，或者40℃-60℃；或者为30℃，40℃，50℃，60℃，70℃或80℃。
每一克式(I)所示化合物，所述溶剂的用量为1ml-30ml。在一些实施方式中，每一克式(I)所示化合物，所述溶剂的用量为3ml-30ml。在一些实施方式中，每一克式(I)所示化合物，所述溶剂的用量为3ml-20ml。在一些实施方式中，每一克式(I)所示化合物，所述溶剂的用量为5ml-30ml。在一些实施方式中，每一克式(I)所示化合物，所述溶剂的用量为5ml-20ml。在一些实施方式中，每一克式(I)所示化合物，所述溶剂的用量为10ml-30ml，有利于晶型A的获得。
所述的降温搅拌过程中，温度可以为-20℃～20℃。在一些实施例中，所述的降温搅拌过程中，温度可以为-10℃～10℃。在一些实施例中，所述的降温搅拌过程中，温度可以为-5℃～5℃。在一些实施例中，所述的降温搅拌过程中，温度可以为-5℃～0℃。在一些实施例中，所述的降温搅拌过程中，温度为0℃。
在一些实施方式中，一种制备前面所述的式(I)所示化合物晶型A的方法，包括：在室温下，将式(I)所示化合物与溶剂混合，持续搅拌，自然挥发，得到晶型A，或者在室温下，将式(I)所示化合物与溶剂混合，降温搅拌，过滤，得到晶型A；所述的溶剂为甲醇、乙醇、三氟乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、1,4-二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、环己烷、正庚烷、二氯甲烷中的至少一种。
在一些实施方式中，所述溶剂为甲醇和乙腈的混合溶剂。在一些实施方式中，所述溶剂为甲醇和三氟乙醇的混合溶剂。在一些实施方式中，所述溶剂为乙醇和乙腈的混合溶剂。
在一些实施方式中，一种制备前面所述的式(I)所示化合物晶型A的方法，包括：在室温或加热条件下，将式(I)所示化合物与良溶剂混合，得到混合物，然后将混合物加入水中，或者将水加入混合物中，搅拌，过滤，得到晶型A。在一些实施方式中，一种制备前面所述的式(I)所示化合物晶型A的方法，包括：在室温下，将式(I)所示化合物与良溶剂混合，得到混合物，然后将混合物加入水中，或者将水加入混合物中，搅拌，过滤，得到晶型A。在一些实施方式中，一种制备前面所述的式(I)所示化合物晶型A的方法，包括：在加热条件下，将式(I)所示化合物与良溶剂混合，得到混合物，然后将混合物加入水中，或者将水加入混合物中，搅拌，过滤，得到晶型A。
所述的良溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚中的至少一种。在一些实施方式中，所述良溶剂为乙醇或丙酮，或乙醇和丙酮的混合溶剂。
在加热条件下，将式(I)所示化合物与良溶剂混合，加热条件时温度可以为20℃-100℃，或者25℃-80℃，或者25℃-60℃，或者25℃-40℃，或者40℃-60℃；或者为30℃，40℃，50℃，60℃，70℃或80℃。
所述良溶剂与水的体积比可以为1:1-1:4。在一些实施方式中，所述良溶剂与水的体积比为1:2。
每一克式(I)所示化合物，所述良溶剂的用量为1ml-50ml。在一些实施方式中，每一克式(I)所示化合物，所述良溶剂的用量为3ml-30ml。在一些实施方式中，每一克式(I)所示化合物，所述良溶剂的用量为5ml-30ml。在一些实施方式中，每一克式(I)所示化合物，所述良溶剂的用量为10ml-30ml。在一些实施方式中，每一克式(I)所示化合物，所述良溶剂的用量为5ml-20ml。
前述方法中，过滤后，将所得晶体在室温条件下或者-5℃-20℃条件下干燥，可以采用鼓风干燥或者真空干燥，或者自然挥发干燥至恒重，然后得到晶型A。
前述方法中，所述搅拌的时间可以控制为0.1小时-12小时，或者0.1小时-10小时，或者0.1小时-8小时，或者0.1小时-6小时，或者0.1小时-4小时，或者0.1小时-2小时，或者0.1小时-1小时，或者0.5小时-8小时，或者0.5小时-4小时，或者0.5小时-2小时。
在一些实施方式中，一种制备前面所述的式(I)所示化合物晶型A的方法，包括：在加热或室温条件下，将式(I)所示化合物与乙醇或丙酮或乙醇和丙酮的混合溶剂混合，得到澄清混合物，然后控制温度不超过20℃条件下将所得混合物加入水中或者将水加入混合物中，析出固体，搅拌0.1小时-12小时，过滤，室温真空干燥，得到晶型A。
另一方面，本发明提出了一种制备前面所述的式(I)所示化合物晶型B的方法，包括：在加热或室温条件下，将式(I)所示化合物与溶剂混合，降温搅拌，过滤得到晶型B；所述的溶剂可以为二甲亚砜，或者甲基叔丁基醚、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲苯中的任意一种或多种与二甲亚砜的混合溶剂；所述的降温搅拌过程中，温度可以为-20℃-20℃。在一些实施方式中，所述的降温搅拌过程中，温度可以为-10℃-10℃，或者-5℃～5℃，或者-5℃～0℃，或者0℃。
在一些实施方式中，一种制备前面所述的式(I)所示化合物晶型B的方法，包括：在室温下，将式(I)所示化合物与二甲亚砜混合，搅拌挥发，得到晶型B。
在一些实施方式中，一种制备前面所述的式(I)所示化合物晶型B的方法，包括：在室温下，将式(I)所示化合物溶解于二甲亚砜中，搅拌下缓慢降温至10℃-0℃，过滤，室温条件下真空干燥，得到晶型B。
在一些实施方式中，过滤后，将所得晶体在室温条件下或者-5℃-20℃条件下干燥，可以采用鼓风干燥或者真空干燥，或者自然挥发干燥至恒重，然后得到晶型B。
本发明提供的晶型A，稳定性较好，粉末流动性较好，易于被制备获得，可以用于制备药物制剂中，其制备方法简便易于操作和实施，有利于大规模工业化生产。
另一方面，本发明还提供了式(II)所示化合物的晶型。
发明人经过研究，发现根据专利申请WO2017193870中实施例5公开的方法(化合物9)制备得到式(II)所示化合物的白色固体，是一种晶体，称为晶型II-A，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：4.75，5.15，6.76，9.23，10.22，11.52，12.56，13.67，13.91，14.63，15.59，15.90，16.38，17.20，18.02，18.37，19.91，20.57，23.18，23.52，24.09，25.52，25.80，28.11，36.35。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型II-A在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：5.50，7.65，11.02，12.82，14.27，15.43，16.60，17.72，18.74，19.08，20.83，22.03，25.08，30.08，34.78。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型II-A在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：4.75，5.15，5.50，6.76，7.65，9.23，10.22，11.02，11.52，12.56，13.67，12.82，13.67，13.91，14.27，14.63，15.43，15.59，15.90，16.38，16.60，17.20，17.72，18.02，18.37，18.74，19.08，19.91，20.57，20.83，22.03，23.18，23.52，24.09，25.08，25.52，25.80，30.08，34.78，36.35。
在一些实施例中，所述晶型II-A具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图谱(XRD图谱)。
在一些实施例中，所述晶型II-A的差示扫描量热曲线在47±2℃处具有吸热峰。
在一些实施例中，所述晶型II-A具有如图10所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
在一些实施例中，所述晶型II-A具有热重分析曲线(TGA)显示在0℃-210℃间失重量约为0.10％，基本上无失重。
在一些实施例中，所述晶型II-A具有基本上如图11所示的热重分析曲线(TGA图谱)。
所述晶型II-A是一种稳定性较好，可以用于药物制剂的晶型。
本发明还提供了式(II)所示化合物的新晶型。式(II)所示化合物的新晶型，分别称为晶型II-B，晶型II-C和晶型II-E。
所述晶型II-B，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：6.08，12.99，14.31，17.28，19.88，22.58，25.97。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型II-B在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：8.18，12.28，13.97，15.23，16.22，18.09，21.82，23.05。
在一些实施例中，所述晶型II-B具有基本上如图12所示的X射线粉末衍射图谱(XRD图谱)。
在一些实施例中，所述晶型II-B的差示扫描量热曲线在41±2℃处具有吸热峰。
在一些实施例中，所述晶型II-B具有如图13所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
在一些实施例中，所述晶型II-B具有热重分析曲线(TGA)显示在30℃-150℃间有失重，失重量约为0％～15％。
在一些实施例中，所述晶型II-B具有基本上如图14所示的热重分析曲线(TGA图谱)。
所述晶型II-C，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：4.57，6.12，7.38，7.70，9.10，11.08，11.42，13.25，14.95，15.93，16.47，18.33，19.30，20.39，20.63，21.80，22.63，24.90，25.26。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型II-C在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：4.99，6.81，9.60，11.63，12.32，13.74，17.24，20.03，21.32，23.43，39.62。
在一些实施例中，所述晶型II-C具有基本上如图15所示的X射线粉末衍射图谱(XRD图谱)。
在一些实施例中，所述晶型II-C的差示扫描量热曲线在36±2℃处具有吸热峰。
在一些实施例中，所述晶型II-C具有如图16所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
在一些实施例中，所述晶型II-C具有热重分析曲线(TGA)显示在30℃-150℃间有失重，失重量约为0％～6.0％。
在一些实施例中，所述晶型II-C具有基本上如图17所示的热重分析曲线(TGA图谱)。
所述晶型II-E，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：4.57，4.99，6.81，7.38，9.10，9.60，11.08，12.32，13.25，13.74，14.95，16.47，17.24，18.33，20.39，21.32，23.43，24.90，25.26。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型II-E在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：6.12，7.70，11.42，11.63，15.93，19.30，20.03，20.63，21.80，22.63，39.62。
在一些实施例中，所述晶型II-E具有基本上如图18所示的X射线粉末衍射图谱(XRD图谱)。
在一些实施例中，所述晶型II-E的差示扫描量热曲线在31±2℃和44±2℃两处具有吸热峰。
在一些实施例中，所述晶型II-E具有如图19所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
在一些实施例中，所述晶型II-E具有热重分析曲线(TGA)显示在30℃-100℃间有失重，失重量约为0％～6％。
在一些实施例中，所述晶型II-E具有基本上如图20所示的热重分析曲线(TGA图谱)。
另一方面，本发明还提供了式(II)所示化合物的晶型II-A和其新晶型II-B，晶型II-C和晶型II-E的制备方法。
一种制备前面所述的式(II)所示化合物晶型II-A的方法，包括：在室温或加热条件下，将式(II)所示化合物与溶剂混合，持续搅拌，自然挥发，得到晶型II-A；或者包括：在室温或加热条件下，将式(II)所示化合物与溶剂混合，降温搅拌，过滤，得晶型II-A；所述的溶剂可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、1,4-二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚或其混合物。
在一些实施例中，所述的降温过程中，温度可以为-20℃～20℃。
本发明还提出了一种制备前面所述的式(II)所示化合物晶型II-A的方法，包括：在室温下，将式(II)所示化合物与溶剂混合，然后与水混合，搅拌，过滤得到晶型II-A；所述的溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚或其混合物。
另一方面，本发明提出了一种制备前面所述的式(II)所示化合物晶型II-B的方法，包括：在室温或加热条件下，将式(II)所示化合物与溶剂混合，降温搅拌，过滤得晶型II-B；所述的溶剂可以为二甲亚砜与乙醇、1,4-二氧六环、三氟乙醇、乙二醇单甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙酸乙酯或其混合物。
在一些实施例中，制备晶型II-B的方法中，所述的降温过程中，温度可以为-20℃～20℃。
本发明还提出了一种制备前面所述的式(II)所示化合物晶型II-B的方法，包括：在室温下，将式(II)所示化合物与二甲亚砜混合，搅拌下自然挥发干溶剂，析出晶体，过滤得晶型II-B。
另一方面，本发明提出了一种制备前面所述的式(II)所示化合物晶型II-C的方法，包括：在室温或加热条件下，将式(II)所示化合物与溶剂混合，降温搅拌，过滤得晶型II-C；所述的溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、1,4-二氧六环、三氟乙醇、乙二醇单甲醚、丙酮、乙酸乙酯或其混合物。
在一些实施例中，制备晶型II-C的方法中，所述的降温过程中，温度可以为-20℃～20℃。
本发明还提出了一种制备前面所述的式(II)所示化合物晶型II-C的方法，包括：在室温下，将式(II)所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺混合，搅拌下自然挥发干溶剂，析出晶体，过滤得晶型II-C。
另一方面，本发明提出了一种制备前面所述的式(II)所示化合物晶型II-E的方法，包括：在室温下，将式(II)所示化合物与三氟乙醇混合，搅拌，自然挥发，过滤得晶型II-E；或者包括：在室温下，将式(II)所示化合物与三氟乙醇和水混合，搅拌，降温析晶，过滤得晶型II-E。
术语定义
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
X射线粉末衍射(XRD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRD图，其基本上如本发明附图中提供的XRD图所示。同时，XRD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
所述晶型的差示扫描量热曲线测定(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于10℃，或小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约30℃，或者20℃-30℃，或者23℃-28℃，或者25℃。
在本发明中“RH”为相对湿度。
附图说明
图1：式(I)所示化合物的晶型A的X-射线粉末衍射(XRD)图。
图2：式(I)所示化合物的晶型A的差示扫描量热(DSC)曲线。
图3：式(I)所示化合物的晶型A的热重分析(TGA)曲线。
图4：式(I)所示化合物的晶型B的X-射线粉末衍射(XRD)图。
图5：式(I)所示化合物的晶型B的差示扫描量热(DSC)曲线。
图6：式(I)所示化合物的晶型B的热重分析(TGA)曲线。
图7：式(I)所示化合物的晶型A的影响因素试验谱图。
图8：式(I)所示化合物的晶型B的影响因素试验谱图。
图9：式(II)所示化合物的晶型II-A的X-射线粉末衍射(XRD)图。
图10：式(II)所示化合物的晶型II-A的差示扫描量热(DSC)曲线。
图11：式(II)所示化合物的晶型II-A的热重分析(TGA)曲线。
图12：式(II)所示化合物的晶型II-B的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图13：式(II)所示化合物的晶型II-B的差示扫描量热(DSC)曲线。
图14：式(II)所示化合物的晶型II-B的热重分析(TGA)曲线。
图15：式(II)所示化合物的晶型II-C的X-射线粉末衍射(XRD)图。
图16：式(II)所示化合物的晶型II-C的差示扫描量热(DSC)曲线。
图17：式(II)所示化合物的晶型II-C的热重分析(TGA)曲线。
图18：式(II)所示化合物的晶型II-E的X-射线粉末衍射(XRD)图。
图19：式(II)所示化合物的晶型II-E的差示扫描量热(DSC)曲线。
图20：式(II)所示化合物的晶型II-E的热重分析(TGA)曲线。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g：克，ml或Ml：毫升，min：分钟，h：小时，℃：摄氏度，mA：毫安。
测试仪器及方法
(1)粉末X-射线衍射(XRD)研究
粉末X-射线衍射(XRD)在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalytical Empyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα11.540598；Kα21.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0167°的扫描步长在3～40°2θ±0.2°范围内产生传统的XRD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。
(2)差示扫描量热法(DSC)分析
DSC测量在TA InstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图，数据用TA Universal Analysis分析和展示。
(3)热重分析法(TGA)分析
TGA测量在TA InstrumentsTM型号Q500中进行。操作步骤为空坩埚去皮，取固体样品约10mg、于去皮空坩埚内，铺匀即可。待仪器运行稳定后，在氮气吹扫下，室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据，记录图谱。
采用上述条件，分别对各实施例制备的晶型样品进行检测。
制备式(I)所示化合物((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯
参照专利申请WO2017193870公开的方法，在1L的单口瓶中，加入20.0g((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酸氯甲酯、19.8g硬脂酸、8.9g TEA(三乙胺)、5.5g碘化钠和120mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，升温至85℃。反应结束后降温至60℃，加入300mL水和300mL甲苯，搅拌30min后，静止分层，分出有机层；水层再用300mL甲苯萃取一次，合并有机层，有机层用水洗涤2次后(每次用水300mL)，分出有机层，减压蒸馏除去甲苯，得到棕色油状物，放冷液体固化，加入150mL乙腈，搅拌析出固体，搅拌1h后过滤，舍弃白色滤饼，将滤液蒸干得到淡黄色油状物11.0g，柱层析纯化后得到2.0g白色固体，为蜡状物，无法确定微观形态。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.28(s,1H),5.58(s,2H),2.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.10–2.02(m,1H),1.69(s,2H),1.58–1.41(m,7H),1.26(d,J＝21.8Hz,27H),1.08(d,J＝12.8Hz,2H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.80(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例1：((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯晶型A的制备
将1.0g的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯加入10mL甲醇和10mL乙腈中，于室温下搅拌得到澄清溶液，降温至0℃，析出固体，抽滤并于干燥箱中室温下真空干燥至恒重，得到晶体0.85g。所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型A。
实施例2：((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯晶型A的制备
将1.0g的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯加入10mL甲醇和10mL三氟乙醇中，于室温下搅拌得到澄清溶液，降温至0℃，析出固体，抽滤并于干燥箱中室温下真空干燥，得到晶体0.88g。所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型A，参见附图1-附图3。
实施例3：((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯晶型A的制备
将500mg的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯加入5mL乙醇中得澄清溶液，随后滴加10mL水，析出固体，抽滤并于干燥箱中室温下真空干燥，得到晶体430mg。所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型A。
实施例4：((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯晶型A的制备
将100mg的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯加入1mL丙酮中，随后将上述丙酮溶液向2mL水中滴加，析出固体，抽滤并于干燥箱中室温下真空干燥，得到晶体85mg。所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型A。
实施例5：((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯晶型A的制备
将500mg的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯加入5mL乙酸乙酯中得澄清溶液，搅拌下自然挥发干溶剂，析出晶体，得到晶体480mg。所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型A。
实施例6：((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯晶型B的制备
将200mg的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯加入2mL二甲亚砜和2mL N,N-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌得到澄清溶液，降温至0℃，析出固体，抽滤并于干燥箱中室温下真空干燥，得到白色晶体150mg。所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型B。
实施例7：((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯晶型B的制备
将1.0g的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯加入10mL二甲亚砜和10mL甲苯中，于室温下搅拌得到澄清溶液，降温至0℃，析出固体，抽滤并于干燥箱中室温下真空干燥，得到晶体0.80g。所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型B。
实施例8：((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯晶型B的制备
将100mg的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基棕榈酸酯加入1mL二甲亚砜中，于室温下搅拌得到澄清溶液，降温至10℃，析出固体，抽滤并于干燥箱中室温下真空干燥，得到晶体75mg。所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型B；参见附图4-附图6。
实施例9：影响因素实验方法
取样品适量，平铺于洁净培养皿中，摊成厚度≤5mm的薄层，分别在高湿(90％±5％湿度)、光照(可见光4500lx±500lx，紫外光不低于0.7W·h/m2，25±2℃，60％±5％RH)条件下进行稳定性试验，分别于第5天、10天、15天、30天取样进行检验晶型(晶型A放置30天，晶型B放置15天)。结果如图7、图8所示。
结论：晶型A在光照和高湿条件下放置30天，没有发生转晶，晶型稳定；晶型B在光照或者高湿条件下，5天就转化为晶型A，不稳定。
制备式(II)所示化合物((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯
在100mL的单口瓶中，加入3.0g((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酸氯甲酯(11.04mmol)、3.3g棕榈酸(11.59mmol)、1.34g TEA(13.25mmol)、0.83g碘化钠(5.52mmol)和12mL DMF，升温至85℃。反应2h后，取样TLC检测。反应结束后降温至60℃，加入30mL水和30mL甲苯，搅拌30min后，静止分层，分出有机层；水层再用30mL甲苯萃取一次，合并有机层，有机层用水洗涤2次后(每次用水30mL)，分出有机层，减压蒸馏除去甲苯，得到棕色油状物，放冷液体固化，加入15mL乙腈，搅拌析出固体，搅拌1h后过滤，舍弃白色滤饼，将滤液蒸干得到淡黄色油状物2.2g，柱层析纯化后得到0.4g白色固体，收率7％；检测，为晶型II-A，参见附图9-附图11；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.28(s,1H),5.58(s,2H),2.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.10–2.02(m,1H),1.69(s,2H),1.58–1.41(m,7H),1.26(d,J＝21.8Hz,27H),1.08(d,J＝12.8Hz,2H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.80(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例10：制备((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯晶型II-A
将1.0g的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯加入15ml乙醇中，于室温下搅拌得到澄清溶液，搅拌下自然挥发干溶剂，析出得到白色晶体约0.92g；所得晶体经过XRD和DSC检测，确认为晶型II-A。
实施例11：制备((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯晶型II-A
将1.0g的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯加入20mL甲醇和4mL乙二醇单甲醚中，于50℃下加热溶解得到澄清溶液，降温至0℃，析出固体，抽滤并干燥，得到晶体约0.87g；所得晶体经XRD与DSC检测，确认为晶型II-A。
实施例12：制备((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯晶型II-A
将500mg的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯加入5mLN,N-二甲基甲酰胺中得澄清溶液，随后滴加10mL水，析出固体，抽滤并干燥，得到晶体432mg；所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型II-A。
实施例13：制备((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯晶型II-A
将300mg的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯加入10mL乙腈中得澄清溶液，随后将上述乙腈溶液向20mL水中滴加，析出白色固体，抽滤并干燥，得到晶体约264mg；所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型II-A。
实施例14：制备((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯晶型II-B
将200mg的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯加入4mL二甲亚砜和0.8mL乙酸乙酯中，于45℃下搅拌得到澄清溶液，降温至0℃，析出固体，抽滤并干燥，得到白色晶体约173mg；所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型II-B。
实施例15：制备((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯晶型II-B
将1.0g的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯加入20mL二甲亚砜和4mL丙酮中，于40℃下搅拌得到澄清溶液，降温至0℃，析出固体，抽滤并干燥，得到晶体0.81g；所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型II-B；参见附图12-附图14。
实施例16：制备((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯晶型II-C
将500mg的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯加入10mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL乙醇中，于室温下搅拌得到澄清溶液，降温至0℃，析出固体，抽滤并干燥，得到晶体445mg；所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型II-C。
实施例17：制备((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯晶型II-C
将1.0g的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯加入20mL N,N-二甲基甲酰胺和4mL 1,4-二氧六环中，于室温下搅拌得到澄清溶液，降温至0℃，析出固体，抽滤并干燥，得到晶体约0.86g；所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型II-C；参见附图15-附图17。
实施例18：制备((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯晶型II-E
将300mg的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯加入20mL三氟乙醇和0.9mL水中，于35℃下搅拌得到澄清溶液，降温至0℃，析出固体，抽滤并干燥，得到晶体245mg；所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型II-E。
实施例19：制备((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯晶型II-E
将1.0g的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基硬脂酸酯加入18mL三氟乙醇中，于50℃下搅拌得到澄清溶液，搅拌下自然挥发干溶剂，析出得到晶体0.95g；所得晶体经XRD与DSC检测确认为晶型II-E；参见附图18-附图20。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。