一种沙库必曲中间体的纯化方法
阅读说明：本技术 一种沙库必曲中间体的纯化方法 (Purification method of shakubiqu intermediate ) 是由 潘敬坤 陈浩 余祥辉 舒航 于 2020-12-30 设计创作，主要内容包括：一种沙库必曲中间体的纯化方法,沙库必曲中间体为(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸,包括以下步骤：1)将沙库必曲中间体粗品加入乙醇,升温溶解,得到溶液；2)搅拌条件下,向步骤1)的溶液中滴加甲苯,滴加完毕后,继续搅拌；3)继续向溶液中滴加甲苯,滴加完毕后,继续搅拌；4)将反应体系在5-6h内梯度降温至10-15℃,保温且搅拌1.5-2h；5)过滤,用乙醇甲苯混合液洗涤,得到沙库必曲中间体产品。本发明纯化方法可以大幅降低沙库必曲中间体中杂质,尤其是光学对映异构体杂质的含量,使制备得到的沙库必曲中间体满足医药合成的要求。(A method for purifying a shakubiqu intermediate, wherein the shakubiqu intermediate is (R, E) -5- ([1,1' biphenyl ] -4-yl) -4- ((tert-butoxycarbonyl) amino) -2-methyl-2-pentenoic acid, comprises the following steps: 1) adding ethanol into the crude product of the shakubitqu intermediate, and heating to dissolve to obtain a solution; 2) under the condition of stirring, dropwise adding toluene into the solution obtained in the step 1), and continuing stirring after dropwise adding; 3) continuously dripping toluene into the solution, and continuously stirring after dripping is finished; 4) the reaction system is cooled to 10-15 ℃ in a gradient way within 5-6h, and is kept warm and stirred for 1.5-2 h; 5) filtering, washing with ethanol and toluene mixed solution to obtain the shakubiqu intermediate product. The purification method can greatly reduce the content of impurities, especially optical enantiomer impurities, in the Sacubitril intermediate, so that the prepared Sacubitril intermediate meets the requirements of medical synthesis.)
技术领域
本发明涉及医药合成领域，特别涉及一种沙库必曲中间体的纯化方法。
背景技术
沙库必曲是一种抗心衰药物，(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸是该药物的关键中间体，结构式如下：
而沙库必曲也是LCZ-696(沙库必曲缬沙坦钠)药物的重要组成部分。该药物因其独特的脑啡肽酶和血管紧张素受体双重作用机制，相比现有心血管治疗类药物有着巨大的优势，因此得到医药行业和市场各界的高度重视，也因而LCZ-696系列的各主要中间体也成了各大药企公司争相研究的对象。
目前，(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸在国内市场仍是作为LCZ-696的重要中间体在生产和销售。关于中间体(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的制备，国内外都有多家专利报道，其中WO2014032627A1报道的一条专利路线：以(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯为起始原料，经过TEMPO氧化反应、维梯希反应、皂化水解，后处理结晶出来得到中间体(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸；该条路线设备要求简单，成本经济适宜，适合工业化生产，但该个工艺的主要缺陷问题是在反应中易产生一个与该中间体同时反应生成的一个S型光学对映异构体杂质，杂质名为(2E,4S)-5-([1,1'联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊烯酸，结构如下：
虽然该反应对此杂质有一定的立体选择性来控制，但反应完后一般都有3％～5％左右生成，该杂质在反应中生成后就难以除却，后处理困难，影响中间体(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的有关物质质量标准。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种沙库必曲中间体的纯化方法，可以大幅降低沙库必曲中间体中杂质，尤其是光学对映异构体杂质的含量，使制备得到的沙库必曲中间体满足医药合成的要求。
本发明的技术方案是：一种沙库必曲中间体的纯化方法，沙库必曲中间体为(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，包括以下步骤：
1)将沙库必曲中间体粗品加入乙醇，升温溶解，得到溶液；
2)搅拌条件下，向步骤1)的溶液中滴加甲苯，滴加完毕后，继续搅拌；
3)继续向溶液中滴加甲苯，滴加完毕后，继续搅拌；
4)将反应体系在5-6h内梯度降温至10-15℃，保温且搅拌1.5-2h；
5)过滤，用乙醇甲苯混合液洗涤，得到沙库必曲中间体产品。
步骤1)所述沙库必曲中间体粗品中含有光学对映异构体，含量为10-15wt％，所述光学对映异构体为(2E,4S)-5-([1,1'联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊烯酸。
步骤1)乙醇与沙库必曲中间体粗品的质量比为8：1，所述升温的温度为75-78℃。
步骤2)甲苯与沙库必曲中间体粗品的质量比为7：1，滴加温度为75-78℃，滴加时间为1-1.5h，滴加完毕后，保温继续搅拌1h。
步骤3)甲苯与沙库必曲中间体粗品的质量比为8：1，滴加温度为75-78℃，滴加时间为1-1.5h，滴加完毕后，保温继续搅拌1h。
步骤4)所述梯度降温，每小时降温10-13h。
步骤5)乙醇甲苯混合液中，乙醇和甲苯的质量比为1：2，混合液与沙库必曲中间体粗品的质量比为1.5：1。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、中间体(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸和其光学对映体杂质(2E,4S)-5-([1,1'联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊烯酸，由于两者的性质相似，在多种溶剂中的溶解度也近似，在极性溶剂如乙醇、甲醇、DMF等中溶解性均较好，通常情况下难以分离。本发明纯化方法利用重结晶的方式，根据沙库必曲中间体粗品中目标产物与光学对映体杂质两者之间溶解度的差异，利用在混合溶剂体系内溶解再析出，产物重结晶的原理，将含有光学对映体的杂质除去。具体是将含有杂质及光学对映异构体杂质的沙库必曲中间体粗品加入乙醇中升温溶解，然后在75-78℃条件下滴加甲苯，且搅拌一段时间，利用在该温度范围内甲苯虽然对两者的溶解度都较差，但是两者的溶解度具有一定差异的特性，使大部分光学对映体杂质处于溶解状态，而目标产物部分析出，继续滴加甲苯，继续搅拌，保持大部分光学对映体杂质处于溶解状态，更多的目标产物析出，然后在5-6h内梯度降温至10-15℃，大部分光学对映体杂质仍处于溶解状态，而大部分目标产物已经析出结晶。保温且搅拌1.5-2h，得到沙库必曲中间体，其目标产物光学纯度达99.9％以上，光学对映体低至0.1％以下，且目标产物的收率达到82％以上。
2、本发明经过纯化得到的沙库必曲中间体再利用乙醇甲苯混合液经洗涤，且该混合液中乙醇和甲苯的质量比为1：2，与重结晶使用的结晶体系比例(8：8+7)接近，可有效去除其残留母液中的光学异构体杂质，得到目标产品，其中杂质的含量小于0.1％，可有效满足医药合成的要求。若改用其他比例的混合液，无法达到本发明洗涤滤饼中残留母液的杂质的去除效果，且会严重降低目标产物的收率。
经申请人验证，采用本发明纯化方法，可以将沙库必曲中间体粗品中的主要杂质，以及光学对映异构体杂质从15％降低至0.1％以上。
下面结合具体实施例作进一步的说明。
具体实施方式
本发明中，使用的原料甲来源于郑州杰克斯化工产品有限公司(纯度≥98％，水分≤0.1％)。；使用的乙醇来源于重庆勤舟化工产品有限公司(纯度≥99％，水分≤0.1％)。
实施例1
取中间体(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸粗品，在纯化制备前取样检测主要杂质光学对映异构体的含量为15.02％。
取50g中间体(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸粗品，加入无水乙醇400g，搅拌，升温至75～78℃，体系溶解，然后开始滴加甲苯350g,控温75～78℃，70min滴加完毕，保温75～78℃且继续搅拌1h；之后滴加甲苯400g，控温75～78℃，60min滴加完毕，保温75～78℃且继续搅拌1h；开始梯度缓慢降温，控制每小时降温10～13℃，总的降温时间在5～6h，降至10～15℃后，保温10～15℃，且搅拌1.5～2.0h，保温时间毕，过滤，滤饼用乙醇甲苯混合液(混合液重量比1:1)75g洗涤，得类白色固体，在真空干燥箱内55℃烘干，得纯化后的(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，其光学纯度为99.94％，光学对映异构体杂质(2E,4S)-5-([1,1'联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊烯酸：0.06％，收率82.6％。
实施例2
取中间体(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸粗品，在纯化制备前取样检测主要杂质同分光学对映异构体的含量为11.50％。
取70g中间体(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸粗品，加入无水乙醇560g，搅拌，升温至75～78℃，体系溶解，然后开始滴加甲苯490g，控温75～78℃，90min滴加完毕，保温75～78℃且继续搅拌1h；之后滴加甲苯560g，控温75～78℃，75min滴加完毕，保温75～78℃且继续搅拌1h，保温时间毕，控制在5～6h内缓慢降温至10～15℃，每小时降温10～13℃，保温10～15℃，析晶搅拌1.5～2.0h，过滤，滤饼用乙醇甲苯混合液(两者重量比1:2)105g洗涤，得类白色固体，湿品真空烘箱烘料，温度55℃，烘干后得纯化后的(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，其光学纯度99.96％，光学对映异构体杂质(2E,4S)-5-([1,1'联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊烯酸：0.04％，纯化收率83.4％。
实施例3
取中间体(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸粗品，在纯化制备前取样检测主要杂质同分光学对映异构体的含量为12.20％。
取40g中间体(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸粗品，加入无水乙醇320g，搅拌，升温至75～78℃，体系溶解，开始滴加甲苯280g，控温75～78℃，85min滴加完毕，然后保温75～78℃且继续搅拌1h，之后滴加甲苯320g，控温75～78℃，70min滴加完毕，仍保温75～78℃且继续搅拌1h，保温时间毕，控制在5～6h内缓慢降温至10～15℃，每小时降温约10～13℃，然后保温10～15℃，析晶搅拌1.5～2.0h，过滤，滤饼用乙醇甲苯混合液(两者重量比1:2)105g洗涤，得类白色固体，湿品真空烘箱烘料，温度55℃，烘干后得纯化后的(R,E)-5-([1,1’联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，其光学纯度99.98％，光学对映异构体杂质(2E,4S)-5-([1,1'联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊烯酸：0.02％，纯化收率82.1％。
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