阅读说明：本技术 一种消旋卡巴拉汀的拆分方法 (Resolution method of racemic rivastigmine ) 是由 李恩民 赵国磊 于 2018-08-01 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种消旋卡巴拉汀的拆分方法其特征在于,包括以下步骤：将消旋卡巴拉汀溶于低级醇-乙腈-水混合体系,加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸加热回流搅拌,趁热抽滤后降温搅拌析晶,重复2-3次操作可得到光学纯度99.5%以上的卡巴拉汀D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐。(The invention relates to a resolution method of racemic rivastigmine, which is characterized by comprising the following steps: dissolving racemic rivastigmine in a lower alcohol-acetonitrile-water mixed system, adding D- (+) -di-p-methylbenzoyl tartaric acid, heating, refluxing and stirring, carrying out suction filtration while the mixture is hot, cooling, stirring and crystallizing, and repeating the operation for 2-3 times to obtain the rivastigmine D- (+) -di-p-methylbenzoyl tartrate with the optical purity of more than 99.5%.)

一种消旋卡巴拉汀的拆分方法

技术领域

本发明属于药物化学领域, 涉及重酒石酸卡巴拉汀光学异构体的拆分。

背景技术

卡巴拉汀（rivastigmine）又名利凡斯的明，属第二代中枢AChE抑制药，对大脑皮层和海马的AChE就选择性抑制作用，而对纹状体和心脏的AChE几无影响，尚可减慢淀粉样蛋白前体（APP）的形成。

目前卡巴拉汀的主流制备路线有2种，一种是通过制备消旋卡巴拉汀再拆分得到光学纯度符合要求的卡巴拉汀，该方法目前存在精制次数较多，收率偏低的缺点，另一种方法为采用不对称合成的方法制备，该方法存在的问题为反应条件负责，难以工业化，物料成本较高。

针对第一种路线，我们将拆分工艺进行了一定的优化，从而减少了拆分次数，同时提高了产品的收率，同时可保证溶剂回收，降低了生产成本。

发明内容

本发明涉及一种卡巴拉汀消旋体的拆分条件，具体表现在将消旋卡巴拉汀利用一定比例的短链醇、乙腈和水的混合溶剂，加入适量拆分剂加热至全溶，降温搅拌析晶，重复2-3次即可得到光学纯度99.5%以上的卡巴拉汀。该方法较文献相比，精制次数明显减少，收率提升较高，总体收率能达到30%。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：

将消旋卡巴拉汀4.67kg加入到反应容器中，加入46.7kg甲醇、4.67kg乙腈和23.35kg纯化水和6.61kgD-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸,搅拌加热至65℃反应1小时，趁热抽滤出过量D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸，降温搅拌析晶，0-5℃搅拌析晶5h后抽滤体系，产品烘干8h后重复上述操作2次，得到卡巴拉汀D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐3.5kg,光学纯度99.6%，收率32.8%。

实施例2：

将消旋卡巴拉汀400g加入到反应容器中，加入4800g异丙醇、480g乙腈和2400g纯化水和566gkgD-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸,搅拌加热至72℃反应1小时，趁热抽滤出过量D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸，降温搅拌析晶，0-5℃搅拌析晶5h后抽滤体系，产品烘干8h后重复上述操作3次，得到卡巴拉汀D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐266.9g,光学纯度99.7%，收率29.2%。