阅读说明：本技术 邻氨基苯乙酮的制备方法 (Preparation method of o-aminoacetophenone ) 是由 成家钢 于 2020-06-11 设计创作，主要内容包括：本发明涉及有机中间体合成技术领域,具体涉及一种邻氨基苯乙酮的制备方法。本发明所提供的邻氨基苯乙酮的制备方法,由邻硝基乙苯在稀硫酸的酸性环境中分批加入高锰酸钾发生氧化反应生成邻硝基苯乙酮；邻硝基苯乙酮再用铁粉还原成邻氨基苯乙酮,之后水蒸汽蒸馏出邻氨基苯乙酮,反应条件温和、生产成本低,适宜进行工业化大生产,邻硝基苯乙酮的收率能达到70％以上,邻氨基苯乙酮的收率能达到90％以上,其中,当采用弱酸冰醋酸作为催化剂、各原料保持最佳的配比,并在最优的反应条件下进行反应时,邻硝基苯乙酮和邻氨基苯乙酮的收率均能达到95％以上。(The invention relates to the technical field of synthesis of organic intermediates, and particularly relates to a preparation method of o-aminoacetophenone. The preparation method of o-aminoacetophenone provided by the invention comprises the steps of adding o-nitroethylbenzene into potassium permanganate in batches in an acidic environment of dilute sulfuric acid to carry out oxidation reaction to generate o-nitroacetophenone; the method has the advantages that the o-nitroacetophenone is reduced into the o-aminoacetophenone by using the iron powder, then the o-aminoacetophenone is distilled by using water vapor, the reaction condition is mild, the production cost is low, the industrial large-scale production is suitable, the yield of the o-nitroacetophenone can reach more than 70%, the yield of the o-aminoacetophenone can reach more than 90%, when weak acid glacial acetic acid is used as a catalyst, the optimal proportion of the raw materials is kept, and the reaction is carried out under the optimal reaction condition, the yield of the o-nitroacetophenone and the yield of the o-aminoacetophenone can both reach more.)

邻氨基苯乙酮的制备方法

技术领域

本发明涉及有机中间体合成技术领域，具体涉及一种邻氨基苯乙酮的制备方法。

背景技术

邻氨基苯乙酮为降糖药利拉利汀的重要中间体，是现今药物研究的重要热点领域之一。

专利CN107162923B公开了一种邻氨基苯乙酮的制备方法，包括：在无水或者接近无水溶剂中，甲基锂与靛红酸酐在-50℃以下的反应温度下进行反应，反应完成，后处理得到目标产物邻氨基苯乙酮。此制备方法中，所涉及的两种主要原料甲基锂与靛红酸酐价格高，另外，-50℃反应，反应条件苛刻，生产成本高；

申请号为201911252092.1的发明专利公开了一种邻氨基苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：(1)将邻硝基乙苯、氧化剂、助催化剂以及有机溶剂混合，然后将混合溶液加热至一定温度进行反应，将反应后的溶液经降温、猝灭、萃取后，得到邻硝基苯乙酮；(2)将上述得到的邻硝基苯乙酮中加入极性溶剂和金属催化剂，经氢化还原反应后得到邻氨基苯乙酮粗品，将邻氨基苯乙酮粗品经过滤、精馏后，即得邻氨基苯乙酮精品。此制备方法中，步骤(1)中邻硝基苯乙酮的收率仅仅只有40-70％，导致最终产品的收率也较低。

因此，开发一种生产成本低、反应条件温和、收率高的邻氨基苯乙酮的制备方法具有重要意义。

发明内容

基于此，开发一种生产成本低、反应条件温和、收率高的邻氨基苯乙酮的制备方法具有重要意义。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

本发明提供了一种邻氨基苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：

(1)将氧化剂高锰酸钾、酸催化剂、邻硝基乙苯在稀硫酸环境下反应，反应结束后，进行萃取、洗涤、干燥后得到邻硝基苯乙酮；

(2)将步骤(1)中得到的邻硝基苯乙酮、还原金属，加入氯化铵水溶液持续进行回流反应，反应结束后，向反应釜内通入水蒸汽蒸馏，对蒸馏出的溶液进行分液即得邻氨基苯乙酮。

其中，步骤(1)中所用的酸催化剂为弱酸冰醋酸。

其中，步骤(1)中邻硝基乙苯与高锰酸钾的摩尔比为1:(1.3-1.8)。

其中，步骤(1)中弱酸催化剂的用量为邻硝基乙苯重量的2-4％。

其中，步骤(1)中的反应温度为30-40℃。

其中，步骤(1)中的萃取包括两步：第一步为工业盐萃取；第二步为工业盐和苯共同萃取。

其中，步骤(1)中的洗涤包括两步：第一步为碱液洗涤，第二步为水洗涤。

其中，步骤(2)中邻硝基苯乙酮与还原金属的摩尔比为1：(2-6)。

其中，步骤(2)中氯化铵溶液根据反应进程分批加入，氯化铵与铁粉的摩尔比为1：(10-12)。

其中，步骤(2)中的回流反应的温度为75-90℃。

本发明所提供的邻氨基苯乙酮的制备方法，由邻硝基乙苯在稀硫酸的酸性环境中分批加入高锰酸钾发生氧化反应生成邻硝基苯乙酮；邻硝基苯乙酮再用铁粉还原成邻氨基苯乙酮，之后水蒸汽蒸馏出邻氨基苯乙酮，反应条件温和、生产成本低，适宜进行工业化大生产，邻硝基苯乙酮的收率能达到70％以上，邻氨基苯乙酮的收率能达到90％以上；其中，当采用弱酸冰醋酸作为催化剂、各原料保持最佳的配比，并在最优的反应条件下进行反应时，邻硝基苯乙酮和邻氨基苯乙酮的收率均能达到95％以上。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语均属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

一种邻氨基苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：

(1)将氧化剂高锰酸钾、酸催化剂、邻硝基乙苯在稀硫酸环境下反应，反应结束后，进行萃取、洗涤、干燥后得到邻硝基苯乙酮；

(2)将步骤(1)中得到的邻硝基苯乙酮、还原金属，加入氯化铵水溶液持续进行回流反应，反应结束后，向反应釜内通入水蒸汽蒸馏，对蒸馏出的溶液进行分液即得邻氨基苯乙酮。

需要注意的是：步骤(1)只能在酸性条件下进行反应，当在碱性环境条件下进行反应时，得到的产物会受影响，比如在氢氧化钠的碱性条件下反应时，得到的产物为邻硝基苯甲酸。步骤(1)中的氧化剂只能使用高锰酸钾，申请人采用了重铬酸盐、高氯酸等其他氧化剂进行实验，得到的邻硝基苯乙酮的收率均在55％以下。

其中，步骤(1)中所用的酸催化剂优选为弱酸冰醋酸，此处需要注意的是，当使用盐酸等其他强酸以及硼酸等其他弱酸时，得到的产物邻硝基苯乙酮收率会降低，如采用硼酸时，得到的产物邻硝基苯乙酮的收率仅仅只有40％，采用盐酸时，产物邻硝基苯乙酮的收率会相对于使用冰醋酸有所降低且由于盐酸对设备的腐蚀性较大，所以一般不选用盐酸。

其中，步骤(1)中邻硝基乙苯与高锰酸钾的摩尔比为1：(1.3-1.8)，其中，优选为1：(1.4-1.6)，最优选的为1：1.5。当邻硝基乙苯与高锰酸钾的摩尔比为1：(1.3-1.8)时，邻硝基苯乙酮的收率可达到72％以上，当邻硝基乙苯与高锰酸钾的摩尔比为1：(1.4-1.6)时，邻硝基苯乙酮的收率可达到81％以上，当邻硝基乙苯与高锰酸钾的摩尔比为1：1.5时，邻硝基苯乙酮的收率可达到90％以上，其中，当原料和反应条件等均采用优化后的最佳方案时，邻硝基苯乙酮的收率能达到95％以上。

其中，步骤(1)中弱酸催化剂的用量为邻硝基乙苯重量的2-4％，优选为2.5-3.5％，更优选地为3％。

其中，步骤(1)中的反应温度为30-40℃，当温度过低时，反应时间较长，当温度过高时，超过50℃时，邻硝基乙苯脱羧开环，得到的产物邻硝基苯乙酮的收率会明显降低，如当采用55-65℃进行反应时，邻硝基苯乙酮的收率仅为80％。

其中,步骤(1)中的萃取包括两步：第一步采用工业盐进行萃取；第二步采用工业盐和苯共同萃取。具体的操作步骤为：反应完成后，加入工业盐，搅拌降温，静置，待二氧化锰泥与油层明显分离后，负压吸出油层；在留于釜中的含油锰泥中加入工业苯和工业盐，搅拌，待锰泥与含苯油层明显分离后，负压吸出油层，弃去锰泥，合并两次得到的油层，之后洗涤干燥并蒸出苯后即得。本步骤中所采用的工业盐可以选用氯化钠，也可以选用氯化铵，其目的是为了增加水的比重，便于分层。

其中，步骤(1)中的洗涤同样包括两步：第一步为采用能够中和酸的碱液进行洗涤，第二步为采用水进行洗涤。具体的操作步骤为：萃取后合并得到的油层，先用碱液洗涤两次，然后再用水洗涤两次，油层进行干燥处理后蒸出苯即得邻硝基苯乙酮。本步骤中所用的碱液可以为氢氧化钠碱液也可以是其他的能够中和酸的碱液，如氢氧化钾碱液；油层的干燥处理可以用无水氯化钙进行干燥处理，也可以用分子筛等其他方式进行干燥处理。

其中，步骤(2)中邻硝基苯乙酮与铁粉的摩尔比为1：(2-6)，优选地为1：(3-5)，更优选地为1：4。

其中，步骤(2)中氯化铵溶液根据反应进程分批加入，氯化铵与铁粉的摩尔比为1：(10-12)。具体地操作步骤为：先将氯化铵配制成20％的水溶液，然后根据反应进程分批加入。需要注意的是，该步骤中所用的氯化铵还具有活化铁粉的作用，使用氯化铵对设备腐蚀小，且对铁粉的活化效果较好，当使用其他氯化物时，如盐酸，产物收率低且对设备腐蚀严重。

其中，步骤(2)中回流反应的温度为75-90℃，其中在84-84℃时，效果最佳，当温度高于90℃时，反应过程中会产生大量的水蒸汽，且产品收率低，当温度过低时，反应较慢。

上述反应的反应过程为：邻硝基乙苯在稀硫酸的酸性环境中分批加入高锰酸钾发生氧化反应生成邻硝基苯乙酮；邻硝基苯乙酮再用铁粉还原成邻氨基苯乙酮，之后水蒸汽蒸馏出邻氨基苯乙酮，得到产品的含量可达到99.5％以上，邻硝基苯乙酮的收率能达到70％，邻氨基苯乙酮的收率能达到90％。其中，当采用弱酸冰醋酸作为催化剂、各原料保持最佳的配比，并在最优的反应条件下进行反应时，邻硝基苯乙酮和邻氨基苯乙酮的收率均能达到95％以上。上述反应的反应原理如下所示：

实施例1

邻硝基苯乙酮的制备：在1000L搪瓷反应釜中加入210L水，启动搅拌，釜夹套通冷却水，缓慢滴加94kg浓硫酸，并加入3kg冰醋酸，控温30-40度，然后加入100kg邻硝基乙苯(662mol)，在快速搅拌下于6小时分小批加入162kg高锰酸钾(1025mol)，保持釜内温度不超过50度，高锰酸钾加完后保温搅拌2小时，然后加入工业盐10kg,搅拌降温至30度，静置半小时，待二氧化锰泥与油层明显分离后，负压吸出油层；在留于釜中的含油锰泥中加入工业苯110kg,工业盐10kg,快速搅拌20分钟后，再缓缓搅拌10分钟，待锰泥与含苯油层明显分离后，负压吸出油层，弃去锰泥。合并上面两次的油层，用5％氢氧化钠溶液60L洗涤两次，水60L洗涤两次，油层用4kg无水氯化钙干燥，过滤，常压蒸出苯用于下批提取用，剩下的为邻硝基苯乙酮，得到105kg,收率96％。

邻氨基苯乙酮的制备：在1000L带回流冷凝器的反应釜中，边搅拌边加还原铁粉142.5kg(2545mol),水570L,12kg氯化铵溶于60L水而成的溶液的一半，釜夹套蒸汽加热至回流，停止加热，保持温度在80-84℃，在快速搅拌下缓缓加入前面批量105kg邻硝基苯乙酮(636mol)，加料时间得3小时，加料过程中保持回流，加料完毕后过20分钟，再加入剩余的一半氯化铵溶液，继续加热回流反应4小时，之后取样过滤，用10％盐酸酸化至PH3-4,若无油层即达到反应终点，若有油层需继续搅拌回流反应至完全，整个反应期间，保持缓和回流状态，反应完全后，向釜内通蒸汽，水蒸汽蒸馏带出邻氨基苯乙酮和水，至基本无油珠后水蒸汽蒸馏完毕，分掉水，油层即为邻氨基苯乙酮，得82kg，HPLC法含量99.5％，收率95.4％。

实施例2

邻硝基苯乙酮的制备：在1000L搪瓷反应釜中加入210L水，启动搅拌，釜夹套通冷却水，缓慢滴加94kg浓硫酸，并加入2.5kg冰醋酸，控温30-40度，然后加入100kg邻硝基乙苯(662mol)，在快速搅拌下于6小时分小批加入138kg高锰酸钾(873mol)，保持釜内温度不超过50度，高锰酸钾加完后保温搅拌2小时，然后加入工业盐10kg,搅拌降温至30度，静置半小时，待二氧化锰泥与油层明显分离后，负压吸出油层；在留于釜中的含油锰泥中加入工业苯110kg,工业盐10kg,快速搅拌20分钟后，再缓缓搅拌10分钟，待锰泥与含苯油层明显分离后，负压吸出油层，弃去锰泥。合并上面两次的油层，用5％氢氧化钠溶液60L洗涤两次，水60L洗涤两次，油层用4kg无水氯化钙干燥，过滤，常压蒸出苯用于下批提取用，剩下的为邻硝基苯乙酮，得到82kg,收率75％。

邻氨基苯乙酮的制备：在1000L带回流冷凝器的反应釜中，边搅拌边加还原铁粉83.4kg(1489.5mol),水570L,12kg氯化铵溶于60L水而成的溶液的一半，釜夹套蒸汽加热至回流，停止加热，保持温度在80-84℃，在快速搅拌下缓缓加入前面批量82kg邻硝基苯乙酮(496.5mol)，加料时间得3小时，加料过程中保持回流，加料完毕后过20分钟，再加入剩余的一半氯化铵溶液，继续加热回流反应4小时，之后取样过滤，用10％盐酸酸化至PH3-4,若无油层即达到反应终点，若有油层需继续搅拌回流反应至完全，整个反应期间，保持缓和回流状态，反应完全后，向釜内通蒸汽，水蒸汽蒸馏带出邻氨基苯乙酮和水，至基本无油珠后水蒸汽蒸馏完毕，分掉水，油层即为邻氨基苯乙酮，得62.4kg，HPLC法含量99.3％，收率93％。

实施例3

邻硝基苯乙酮的制备：在1000L搪瓷反应釜中加入210L水，启动搅拌，釜夹套通冷却水，缓慢滴加94kg浓硫酸，并加入4kg冰醋酸，控温30-40度，然后加入100kg邻硝基乙苯(662mol)，在快速搅拌下于6小时分小批加入180kg高锰酸钾(1139mol)，保持釜内温度不超过50度，高锰酸钾加完后保温搅拌2小时，然后加入工业盐10kg,搅拌降温至30度，静置半小时，待二氧化锰泥与油层明显分离后，负压吸出油层；在留于釜中的含油锰泥中加入工业苯110kg,工业盐10kg,快速搅拌20分钟后，再缓缓搅拌10分钟，待锰泥与含苯油层明显分离后，负压吸出油层，弃去锰泥。合并上面两次的油层，用5％氢氧化钠溶液60L洗涤两次，水60L洗涤两次，油层用4kg无水氯化钙干燥，过滤，常压蒸出苯用于下批提取用，剩下的为邻硝基苯乙酮，得到98.3kg,收率90％。

邻氨基苯乙酮的制备：在1000L带回流冷凝器的反应釜中，边搅拌边加还原铁粉200kg(3570mol),水570L,12kg氯化铵溶于60L水而成的溶液的一半，釜夹套蒸汽加热至回流，停止加热，保持温度在80-84℃，在快速搅拌下缓缓加入前面批量98.3kg邻硝基苯乙酮(595mol)，加料时间得3小时，加料过程中保持回流，加料完毕后过20分钟，再加入剩余的一半氯化铵溶液，继续加热回流反应4小时，之后取样过滤，用10％盐酸酸化至PH3-4,若无油层即达到反应终点，若有油层需继续搅拌回流反应至完全，整个反应期间，保持缓和回流状态，反应完全后，向釜内通蒸汽，水蒸汽蒸馏带出邻氨基苯乙酮和水，至基本无油珠后水蒸汽蒸馏完毕，分掉水，油层即为邻氨基苯乙酮，得72.4kg，HPLC法含量99.4％，收率90％。

实施例4

邻硝基苯乙酮的制备：在1000L搪瓷反应釜中加入210L水，启动搅拌，釜夹套通冷却水，缓慢滴加94kg浓硫酸，并加入3kg盐酸，控温30-40度，然后加入100kg邻硝基乙苯(662mol)，在快速搅拌下于6小时分小批加入162kg高锰酸钾(1025mol)，保持釜内温度不超过50度，高锰酸钾加完后保温搅拌2小时，然后加入工业盐10kg,搅拌降温至30度，静置半小时，待二氧化锰泥与油层明显分离后，负压吸出油层；在留于釜中的含油锰泥中加入工业苯110kg,工业盐10kg,快速搅拌20分钟后，再缓缓搅拌10分钟，待锰泥与含苯油层明显分离后，负压吸出油层，弃去锰泥。合并上面两次的油层，用5％氢氧化钠溶液60L洗涤两次，水60L洗涤两次，油层用4kg无水氯化钙干燥，过滤，常压蒸出苯用于下批提取用，剩下的为邻硝基苯乙酮，得到98.3kg,收率90％。

邻氨基苯乙酮的制备：在1000L带回流冷凝器的反应釜中，边搅拌边加还原铁粉133.3kg(2380mol),水570L,12kg氯化铵溶于60L水而成的溶液的一半，釜夹套蒸汽加热至回流，停止加热，保持温度在80-84℃，在快速搅拌下缓缓加入前面批量98.3kg邻硝基苯乙酮(595mol)，加料时间得3小时，加料过程中保持回流，加料完毕后过20分钟，再加入剩余的一半氯化铵溶液，继续加热回流反应4小时，之后取样过滤，用10％盐酸酸化至PH3-4,若无油层即达到反应终点，若有油层需继续搅拌回流反应至完全，整个反应期间，保持缓和回流状态，反应完全后，向釜内通蒸汽，水蒸汽蒸馏带出邻氨基苯乙酮和水，至基本无油珠后水蒸汽蒸馏完毕，分掉水，油层即为邻氨基苯乙酮，得72.4kg，HPLC法含量99.5％，收率90％。

实施例5

邻硝基苯乙酮的制备：在1000L搪瓷反应釜中加入210L水，启动搅拌，釜夹套通冷却水，缓慢滴加94kg浓硫酸，并加入3kg冰醋酸，控温55-65度，然后加入100kg邻硝基乙苯(662mol)，在快速搅拌下于6小时分小批加入162kg高锰酸钾(1025mol)，保持釜内温度不低于55度，高锰酸钾加完后保温搅拌2小时，然后加入工业盐10kg,搅拌降温至30度，静置半小时，待二氧化锰泥与油层明显分离后，负压吸出油层；在留于釜中的含油锰泥中加入工业苯110kg,工业盐10kg,快速搅拌20分钟后，再缓缓搅拌10分钟，待锰泥与含苯油层明显分离后，负压吸出油层，弃去锰泥。合并上面两次的油层，用5％氢氧化钠溶液60L洗涤两次，水60L洗涤两次，油层用4kg无水氯化钙干燥，过滤，常压蒸出苯用于下批提取用，剩下的为邻硝基苯乙酮，得到87.4kg,收率80％。

邻氨基苯乙酮的制备：采用实施例1方法按比例进行操作，收率质量稳定。

对比例1

邻硝基苯乙酮的制备：在1000L搪瓷反应釜中加入210L水，启动搅拌，釜夹套通冷却水，缓慢滴加210kg30％氢氧化钠碱液，控温30-40度，然后加入100kg邻硝基乙苯(662mol)，在快速搅拌下于6小时分小批加入162kg高锰酸钾(1025mol)，保持釜内温度不超过50度，高锰酸钾加完后保温搅拌2小时，然后加入工业盐10kg,搅拌降温至30度，静置半小时，待二氧化锰泥与油层明显分离后，负压吸出油层；在留于釜中的含油锰泥中加入工业苯110kg,工业盐10kg,快速搅拌20分钟后，再缓缓搅拌10分钟，待锰泥与含苯油层明显分离后，负压吸出油层，弃去锰泥。合并上面两次的油层，用5％氢氧化钠溶液60L洗涤两次，水60L洗涤两次，油层用4kg无水氯化钙干燥，过滤，常压蒸出苯用于下批提取用。对得到的产物进行检测，结果为邻硝基苯甲酸。

对比例2

邻硝基苯乙酮的制备：在1000L搪瓷反应釜中加入210L水，启动搅拌，釜夹套通冷却水，缓慢滴加94kg浓硫酸，并加入3kg硼酸，控温30-40度，然后加入100kg邻硝基乙苯(662mol)，在快速搅拌下于6小时分小批加入162kg高锰酸钾(1025mol)，保持釜内温度不超过50度，高锰酸钾加完后保温搅拌2小时，然后加入工业盐10kg,搅拌降温至30度，静置半小时，待二氧化锰泥与油层明显分离后，负压吸出油层；在留于釜中的含油锰泥中加入工业苯110kg,工业盐10kg,快速搅拌20分钟后，再缓缓搅拌10分钟，待锰泥与含苯油层明显分离后，负压吸出油层，弃去锰泥。合并上面两次的油层，用5％氢氧化钠溶液60L洗涤两次，水60L洗涤两次，油层用4kg无水氯化钙干燥，过滤，常压蒸出苯用于下批提取用，剩下的为邻硝基苯乙酮，得到43.7kg,收率40％。

邻氨基苯乙酮的制备：采用实施例1方法按比例进行操作，收率质量稳定。

对比例3

邻硝基苯乙酮的制备：在1000L搪瓷反应釜中加入210L水，启动搅拌，釜夹套通冷却水，缓慢滴加94kg浓硫酸，并加入3kg冰醋酸，控温30-40度，然后加入100kg邻硝基乙苯(662mol)，在快速搅拌下于6小时分小批加入305.5kg重铬酸钠(1025mol)，保持釜内温度不超过50度，重铬酸钠加完后保温搅拌2小时，然后加入工业盐10kg,搅拌降温至30度，静置半小时，待铬泥与油层明显分离后，负压吸出油层；在留于釜中的含油铬泥中加入工业苯110kg,工业盐10kg,快速搅拌20分钟后，再缓缓搅拌10分钟，待铬泥与含苯油层明显分离后，负压吸出油层，弃去铬泥合并上面两次的油层，用5％氢氧化钠溶液60L洗涤两次，水60L洗涤两次，油层用4kg无水氯化钙干燥，过滤，常压蒸出苯用于下批提取用，剩下的为邻硝基苯乙酮，得到57.9kg,收率53％。

邻氨基苯乙酮的制备：采用实施例1方法按比例进行操作，收率质量稳定。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。