邻位氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法
阅读说明：本技术 邻位氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法 (Preparation method of ortho-amino trifluoro acetophenone and its derivative ) 是由 张凌霄 蔡刚华 于 2021-08-18 设计创作，主要内容包括：本申请涉及有机合成领域,更具体地说,它涉及邻位氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法,其中邻位氨基三氟苯乙酮的制备包括氨基保护、三氟乙酰基化和脱保护三个步骤,整体反应条件温和,产率较高,适用于大规模生产。另外,在上述制备的基础上,通过氨基重氮化后取代,进一步值得邻位氨基三氟苯乙酮的衍生物,具有较好的工业运用前景。(The application relates to the field of organic synthesis, in particular to a preparation method of ortho amino trifluoro acetophenone and derivatives thereof, wherein the preparation method of the ortho amino trifluoro acetophenone comprises three steps of amino protection, trifluoroacetylation and deprotection, the overall reaction condition is mild, the yield is high, and the method is suitable for large-scale production. In addition, on the basis of the preparation, the derivative of the o-amino trifluoroacetophenone is further worthy of substitution after amino diazotization, and the derivative has a good industrial application prospect.)
技术领域
本申请涉及有机合成领域，更具体地说，它涉及邻位氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法。
背景技术
三氟苯乙酮化合物及其邻位氨基衍生物是一种重要的医药中间体。通过在三氟乙酰基的邻位设置氨基取代，可以在苯环上在三氟乙酰基的邻位修饰不同的基团，进而取得不同的效果。
目前，对于邻位氨基取代的三氟苯乙酮及其衍生物，暂无一种良好的适用于工业化的生产进程。一般情况下，会以苯环取代的三氟苯乙酮为原料，通过硝基化再还原，得到邻位氨基的三氟苯乙酮，其反应通式如下：
在上述反应中，首先对于硝基化位点和硝基化的程度难以控制，会收到苯环上取代基的影响，进而影响反应的产率，且后续产品不易分离。另外上述原料在工业上不易得。因此，该通路在工业上运用较为困难。
发明内容
为了提供一种适用于工业化生产的3，4，5-三卤三氟苯乙酮化合物及其邻位氨基衍生物的制备方法，本申请提供邻位氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法。
首先，本申请提供了邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，包括如下步骤：
S1、以化合物Ⅰ为原料，在碱Ⅰ的作用下，以酰氯对氨基进行保护，得到化合物Ⅱ，反应如式Ⅰ所示；
S2、在正丁基锂作用下，使化合物Ⅱ与三氟乙酰基化合物进行酰基化反应，得到化合物Ⅲ，反应式如式Ⅱ所示；
S3、对化合物Ⅲ进行水解，脱除氨基上的保护基团，得到化合物Ⅳ，具体反应如式Ⅲ所示；
其中，R1、R2和R3可以独立地从-Cl、-F、-CF3和-H中选取，且R1、R2和R3中至少有一个不是-F或-CF3，R1、R2和R3中至多有一个为-H，酰氯可以为甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、异丁酰氯、特戊酰氯中的任意一种。
在上述技术方案中，以化合物Ⅰ为原料，通过氨基保护、酰基化、托保护的方式，最终制备得到邻位氨基的三氟苯乙酮化合物。
在上述反应中，各步骤反应均有较好的产率，原料成本较低，反应整体容易进行，且产生的三废较少，适用于工业化生产的进程。
其中，当R1和R3为氯，R2为F时，化合物Ⅰ可以通过如下反应得到：
在该反应中，起始物料，2，6-二氯氟苯是生产2,4-二氯氟苯的副产物，2,4-二氯氟苯是生产2,4-二氯-5-氟苯乙酮或2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的前驱体，被广泛地运用于环丙沙星，加替沙星，左氧氟沙星，诺氟沙星等喹诺酮类抗菌素，总产能超过2万吨/年，其从副产物2，6-二氯氟苯用途较小，大量库存有较大的安全风险，也增加了环境成本，采用上述方案可以有效消耗过剩的物料，具有较好的经济价值。
可选的，在步骤S1中，配置含有化合物Ⅰ和碱Ⅰ的溶液，在20～60min内，将酰氯分批加入，随后充分反应，并后处理，得到化合物Ⅱ；在酰氯加入的过程中，控制体系的温度低于5℃，所述化合物Ⅰ与酰氯的物质的量之比为1∶(1～1.1)。
在上述技术方案中，将酰氯分批加入到其中，控制反应在较低的温度下进行，不易发生重排反应，也不易引起副反应，使得步骤S1具有较好的产率和纯度。
由于在步骤S1中，最终产物水溶性较差，因此反应结束后，可以通过用水或含有体积分数不超过20％的甲醇水溶液进行冲洗，可以将原料除去，完成提纯的步骤。
可选的，在步骤S1中，在酰氯加入到体系中后，升温至15～30℃进行反应。
反应过程基本在室温下进行，能源消耗较少，且反应速率也较快，基本无副产物产生，具有较好的经济效应。
可选的，在步骤S1中，所述碱Ⅰ为氢氧化钠或氢氧化钾，在配置含有化合物Ⅰ和碱Ⅰ的溶液的过程中，将碱Ⅰ溶解于水中，将化合物Ⅰ溶解于乙醚中，再将上述两个体系混合。
在上述反应中，以乙醚和水作为混合体系，用氢氧化钠催化进行反应，过程中产生的副产物较少，且通过萃取即可完成除杂过程，有助于工业生产进一步减少工序，降低成本。
可选的，在步骤S2中，在反应过程中，加入TMEDA进行催化，TMEDA的物质的量为化合物Ⅱ的物质的量的1～1.1倍。
在上述技术方案中，TMEDA对锂离子有特殊的亲和性，可使丁基锂解聚，活性增加。
可选的，步骤S2具体如下：将化合物Ⅱ溶解于溶剂Ⅱ中，加入TMEDA后，将体系降低至小于0℃，得到混合体系Ⅰ；将正丁基锂溶解于溶剂Ⅲ形成的溶液Ⅰ在1～3h内均匀加入到混合体系Ⅰ中，加入的过程中控制温度为0～5℃，得到混合体系Ⅱ，随后将混合体系Ⅱ先在0～5℃反应完全，随后降温至不高于-10℃，加入三氟乙酰化合物进行反应，继续充分反应后得到混合体系Ⅲ。
在上述技术方案中，反应整体在较低的温度下进行，副产物较少且产率较高，正丁基锂不易产生危险，有助于提高安全性能。溶剂Ⅱ和溶剂Ⅲ可以独立地选用四氢呋喃、乙醚、环己烷、正己烷中的任意一种。化合物Ⅱ在溶剂Ⅱ中的浓度一般在0.1～1M范围内不等，也可以根据实际工艺进行调整，以化合物Ⅱ可以完全溶解为宜。
可选的，在步骤S2中，化合物Ⅱ、正丁基锂和三氟乙酰化合物的物质的量之比为1∶(2～5)∶(1.1～2)，所述三氟乙酰化合物为三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸丙酯、三氟乙酸异丙酯、三氟乙酸叔丁酯中的一种。
选用三氟乙酸酯类进行反应，首先生成的醇类产物对后续反应没有影响，可以直接在体系中继续反应，最后再进行分离，减少了分离步骤。同时反应过程较为温和可控，反应速率既不会过快也不会过慢，因此有助于提高最终产物的产率。
可选的，在步骤S3中，直接取含有化合物Ⅲ的混合体系Ⅲ，控制温度不高于10℃并对反应进行淬灭后，通过溶剂Ⅱ稀释至混合体系Ⅲ体积的两倍以上，随后加入酸Ⅰ的水溶液进行水解反应，水解反应温度为60～90℃，反应结束后用碱Ⅲ中和后，进一步分离得到化合物Ⅳ。
上述技术方案中，混合体系Ⅲ不进行分离，初步淬灭后直接进行下一步反应，有助于简化工艺流程，提高经济效应。在反应中淬灭可以通过一些容易分离的无机酸(如盐酸)进行，使残留的叔丁基锂无害化。在淬灭后，水解反应先稀释，再在酸性条件下进行，整体有助于减少副反应的发生，使反应条件更加温和，不易因剧烈反应而发生飞温现象，提高生产过程的安全性。
反应结束后，可以通过色谱柱分离的方式，对其中改的各组分进行分离，除去未脱除保护的组分，也可以通过精馏等其他任何可分离的方式进行分离。
可选的，酸Ⅰ为盐酸，碱Ⅲ为碳酸氢钠。
在上述技术方案中，选用盐酸和碳酸氢钠，生成的杂质主要为无机盐，容易通过萃取的方式进行分离，且对体系整体没有明显影响，有助于提高最终产物的纯度。
另外，本申请还提供邻位氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，先通过上述制备方法制备得到邻位氨基三氟苯乙酮，随后对氨基进行重氮化反应，得到三氟苯乙酮重氮化合物，再进行如下处理方式中的任意一种处理，得到邻位氨基三氟苯乙酮衍生物：
(A)对三氟苯乙酮重氮化合物进行还原，将氨基还原为氢，反应式如式Ⅳ所示；
(B)对三氟苯乙酮重氮化合物进行重氮基上溴反应，用溴取代氨基，反应式如式Ⅴ所示；
(C)对三氟苯乙酮重氮化合物进行重氮基上氯反应，用氯取代氨基，反应式如式Ⅵ所示；
(D)对三氟苯乙酮重氮化合物进行重氮基上氯反应，用氟取代氨基，反应式如式Ⅶ所示；
(E)对三氟苯乙酮重氮化合物进行重氮基进行羟基取代反应，反应式如式Ⅷ所示；
采用上述技术方案，通过先重氮化反应，再对氨基进行取代的方式，可以实现在三氟乙酰基的邻位得到不同的取代基团，进而具有不同的性质和不同的后续修饰能力和不同的性质。
对于不同的氨基取代，其反应方式各不相同，其中，氨基还原成氢可以采用如下方式：
将化合物Ⅴ以0.5～2mol/L的浓度溶解于溶剂中，加热至40～80℃，使体系澄清后，再降温至-10～0℃，在该温度下像上述体系种滴加硫酸，其中硫酸的物质的量为化合物Ⅴ的物质的量的2～5倍，酸化后继续保温反应40～80min，随后在1～2h内将重氮化试剂分批加入到上述体系中，重氮化试剂的物质的量为化合物Ⅴ的2～2.4倍为宜，方便充分反应并提纯。
亚硝酸盐加入完毕后，继续保持0℃以下直至充分反映，随后体系升温至室温，加入次磷酸溶液，其中次磷酸的物质的量为化合物Ⅴ的物质的量的3～4倍为宜，同时加入催化量的氧化亚铜(一般为化合物Ⅴ的物质的量的0.003～0.006倍)，随后继续在室温下反应1～3h，反应完毕后可以通过碳酸氢钠溶液清洗有几层，再用无水硫酸镁或其他干燥剂进行干燥，精馏后得到脱氨基产物。
氨基重氮化溴取代可以采用以下方式进行：
将化合物Ⅴ以0.5～2mol/L的浓度溶解于溶剂中，升温至40～80℃，加入氢溴酸并充分反应，氢溴酸的物质的量为化合物Ⅴ的物质的量的5～20倍，充分反应后将体系降温至-10～0℃，并在40～80min内重氮化试剂均匀加入到上述体系中，重氮化试剂的物质的量为化合物Ⅴ的1.2～1.5倍为宜。滴加过程中控制温度低于0℃滴加结束后继续保温直至充分反应。
反应完成后，向体系中加入溴化亚铜，溴化亚铜在10～60min内均匀分批加入，其物质的量与化合物Ⅴ的物质的量之比为(1～1.2)∶1，加入完毕后升温至50～80℃，继续反应直至反应完全，随后自然降温并进行萃取，萃取后干燥，并减压蒸馏除去溶剂，即可得到氨基重氮化溴代产物。
氨基重氮化氯取代可以采用以下方式进行：
将化合物Ⅴ以0.5～1M的浓度溶解于浓盐酸中，升温至60～70℃，充分反应后，随后降温至-10～0℃，并在0.5～1.5h内将重氮化试剂均匀加入，重氮化试剂加入的物质的量为化合物II的物质的量的1.2～1.5倍，重氮化试剂加入的过程中保持体系温度低于0℃，在滴加完毕后保温并继续充分反应，得到重氮化合物溶液I；
另将氯化亚铜与浓盐酸配制成1～1.2M的溶液，并加热至60～80℃，混合均匀后，将重氮化合物溶液I在40～80min内滴加到氯化亚铜的浓盐酸溶液中，氯化亚铜的物质的量与化合物II的物质的量之比为(1.3～1.8):1，随后继续保温并充分反应，将至常温，用有机溶剂萃取，保留有机相，干燥并除去溶剂后得到重氮化氯代产物。
氨基重氮化氟取代可以采用以下方式进行：
将化合物Ⅴ以0.5～1M的浓度溶解于已降温至0±5℃的氟化氢吡啶溶液中，其中氟化氢的质量分数为65～70％，保温混合40～60min，随后在0.5～1.5h内将重氮化试剂均匀加入到上述体系中，重氮化试剂加入的物质的量为化合物II的物质的量的1.2～1.5倍，重氮化试剂加入的过程中保持体系温度低于0℃，滴加完毕后保温反应20～30min，随后升温至60～90℃，继续保温反应2～4h，随后用水和二乙醚淬灭，分离有机层并用盐水洗涤，随后减压浓缩，并用有机溶剂洗脱，得到重氮化氟代产物。
氨基重氮化羟基取代可以采用以下方式进行：
配制质量分数为20～25％的硫酸溶液，并加热至70～80℃，将化合物Ⅴ在20～30min内分批加入到上述硫酸溶液中，保温70～80℃充分反应后，降温至-10～0℃，随后在0.5～1.5h内将重氮化试剂均匀加入上述体系中，重氮化试剂加入的过程中保持体系温度低于0℃，重氮化试剂加入的物质的量为化合物II的物质的量的1.2～1.5倍，充分反应并备用。
另配制质量分数为30～40％的硫酸铜溶液，向其中滴加浓硫酸酸化，并加热至回流状态，将重氮化合物溶液III滴加入上述体系中，在滴加的同时将产物蒸出，得到重氮化氟代产品。其中，重氮化试剂可以为亚硝酸钠、亚硝酸钾或其他可参与重氮化反应的亚硝酸盐。
综上所述，本申请包括如下至少一种有益效果：
1、在本申请中，采用氨基保护-正丁基锂促三氟乙酰化-水解脱保护的方式，整体具有较好的工业化运用前景，反应容易进行，且原料来源较为广泛，适用于工业大规模生产。
2、在本申请进一步设置中，步骤S2反应完成后，直接对整个体系进行淬灭后就进行下一步工序，可以有效减少生产所需的工序步骤，提高该反应的经济价值。
3、在本申请进一步设置中，可以通过对氨基进行修饰，得到具有不同取代基的三氟苯乙酮。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例1～15，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，以包括如下步骤：
S1、以化合物Ⅰ为原料，在碱Ⅰ的作用下，以酰氯对氨基进行保护，得到化合物Ⅱ，反应如式Ⅰ所示；
该步反应具体操作方式如下：
称取化合物Ⅰ5mol，溶解于1.5L乙醚中，同时配置质量分数为40％的碱Ⅰ水溶液1L，二者混合后降温至0℃，并在0.5h内均匀加入1.65mol酰氯，加入过程中控制反应体系温度低于5℃，酰氯加入完毕后升将体系温至20℃并继续搅拌直至充分反应，反应时间为2.5h。反应完成后，降温至0℃并静止1.5h，随后过滤，保留滤渣，用水和甲醇以9:1的体积比形成的混合溶液冲洗两遍，烘干后得到化合物Ⅱ。
S2、在正丁基锂作用下，使化合物Ⅱ与三氟乙酰基化合物进行酰基化反应，得到化合物Ⅲ，反应式如式Ⅱ所示；
该步骤的具体操作如下：
称取步骤S1中制备得到的化合物Ⅱ1mol，溶解于500mL无水乙醚中，并加入1molTMEDA(116g)，充分混合后降温至0℃，并在2.5h内均匀滴加2.5M的正丁基锂正己烷溶液0.88L，整个滴加过程控制温度不高于5℃，滴加完毕后得到混合体系Ⅱ，混合体系Ⅱ在0～5℃下反应5h，随后降温至-20℃，加入2.5mol三氟乙酰化合物，继续反应8h，得到混合体系Ⅲ，混合体系Ⅲ中即含有化合物Ⅲ。
S3、对化合物Ⅲ进行水解，脱除氨基上的保护基团，得到化合物Ⅳ，具体反应如式Ⅲ所示；
该步骤具体操作如下：
向混合体系Ⅲ中，加入200mL质量分数为15％的盐酸进行淬灭，淬灭过程中控制体系温度低于10℃，随后用500mL乙醚稀释，再加入100mL质量分数为37％的盐酸，并将体系升温至80℃，充分反应5h后，冷却至20℃并加入1L乙酸乙酯，随后通过饱和碳酸氢钠溶液调节体系的pH值大于7，用乙酸乙酯萃取三次，随后合并有机相并用无水硫酸钠干燥，干燥后通过色谱柱提纯，得到化合物Ⅱ。
色谱柱采用200～300目二氧化硅，流动相采用梯度淋洗法，初始采用石油醚淋洗，最终展开剂为石油醚和乙酸乙酯以5∶1的体积比形成的混合溶剂。
对实施例1～15，其中R1、R2、R3、R4和酰氯的选取如表1所示。
表1、实施例1～15中原料选取
编号
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>3</sub>
R<sub>4</sub>
酰氯
实施例1
-Cl
-F
-Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
特戊酰氯
实施例2
-Cl
-Cl
-Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
特戊酰氯
实施例3
-H
-Cl
-Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
特戊酰氯
实施例4
-Cl
-CF3
-Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
特戊酰氯
实施例5
-Cl
-H
-Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
特戊酰氯
实施例6
-Cl
-H
-CF3
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
特戊酰氯
实施例7
-Cl
-F
-Cl
-OCH<sub>3</sub>
特戊酰氯
实施例8
-Cl
-F
-Cl
-Cl
特戊酰氯
实施例9
-Cl
-F
-Cl
-Br
特戊酰氯
实施例10
-Cl
-F
-Cl
-OOCCF<sub>3</sub>
特戊酰氯
实施例11
-Cl
-F
-Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
甲酰氯
实施例12
-Cl
-F
-Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
乙酰氯
实施例13
-Cl
-F
-Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
丙酰氯
实施例14
-Cl
-F
-Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
正丁酰氯
实施例15
-Cl
-F
-Cl
-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
异丁酰氯
另外，在步骤S1中，碱Ⅰ为氢氧化钠。
实施例1～15中，步骤S1收率、化合物Ⅳ三步反应的总收率以及化合物Ⅳ的纯度如表2所示。
表2、实施例1～15中
编号
化合物Ⅱ收率
化合物Ⅳ收率
化合物Ⅳ纯度
实施例1
98.9％
85.0％
99.4％
实施例2
95.5％
84.8％
99.2％
实施例3
96.2％
83.7％
99.5％
实施例4
97.0％
86.1％
99.6％
实施例5
96.6％
82.8％
99.5％
实施例6
99.1％
83.4％
99.2％
实施例7
98.3％
85.5％
99.3％
实施例8
90.4％
77.0％
99.5％
实施例9
88.2％
80.2％
99.6％
实施例10
85.5％
73.9％
99.4％
实施例11
94.4％
81.7％
99.5％
实施例12
96.7％
86.3％
99.4％
实施例13
95.8％
82.0％
99.3％
实施例14
98.8％
81.3％
99.5％
实施例15
98.6％
83.6％
99.1％
通过上述实验数据可知，采用本申请中的方法制备化合物Ⅳ，具有较好的纯度和较高的产率，且整体反应过程中废料生成较少。现以实施例1为例，进行放大量实验，得到实施例16。
实施例16，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，具体包括如下步骤：
S1、向100L反应釜中加入30L乙醚，称取化合物Ⅰ(2，4-二氯-3-氟苯胺)5.4kg(30mol)，加入到反应釜中，通过冷却泵带动正丙醇冷却使反应釜内溶液温度降低至0℃，随后向其中加入事先配置好的质量分数为40％的氢氧化钠水溶液20L，保持搅拌和冷凝泵工作的同时，向反应釜中滴加特戊酰氯，滴加量为3.9L，滴加时间为0.5h，滴加过程中保持监控，控制温度不高于5℃，若温度升高，则加快搅拌速度，并降低冷却泵中正丙醇的温度。
滴加完毕后，停止冷却泵并使反应釜内的体系恢复至室温，随后继续搅拌并反应4h，反应完毕后，重新打开冷凝泵控制温度至0℃，打入甩滤机中进行过滤，得到滤饼水和甲醇以9∶1的体积比配置形成的混合液进行淋洗，之后重新彻底烘干得到化合物Ⅱ。
S2、称取化合物Ⅱ2.64kg(10mol)，放置于20L反应釜中，加入5L经过严格除水处理的乙醚，保持搅拌并加入1.16kgTMEDA(1mol)，控制温度为0℃，并通过氮气置换除去体系中的空气(氮气通入时经干燥处理)。随后滴加8.8L浓度为2.5M的正丁基锂正己烷溶液，滴加过程中控制温度低于5℃，滴加完毕后控制温度低于5℃继续保持搅拌5h，随后降温至-20℃，向体系中打入3.2L三氟乙酸乙酯(2.5mol)，继续反应10h左右，得到混合体系Ⅲ，其中含有化合物Ⅲ。
S3、向混合体系Ⅲ加入1L质量分数为15％的盐酸，控制体系温度低于10℃，淬灭残留的正丁基锂，随后加入5L乙醚对体系进行稀释，稀释完毕后再加入1L质量分数为37％的浓盐酸，随后加热至80℃进行反应。反应5h后，冷却至室温，并打入10L乙酸乙酯，随后加入15L饱和碳酸钠溶液，调节pH值至大于7，随后打入萃取塔中，用乙酸乙酯反复萃取三次，有机相合并干燥后通过色谱柱进行分离，固定相选用200～300目硅胶，流动相为体积比为10∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液。
在实施例16中，三步反应总收率为82.2％，最终化合物Ⅲ的纯度为99.1％，符合工业生产的要求。在生产过程中产生的废料如下：
1、色谱柱分离后回收的溶剂，主要为乙酸乙酯和石油醚，可以直接回收套用。
2、步骤S1中的残留溶剂，主要为乙醚和水，其中含有一定量的无机碱，乙醚可以直接套用，剩余组分可以中和后排放即可。
由此可见，在整个反应体系中，最终残留需要处理的三废较少，且原料来源简单易得，在工业化进程中具有明显的意义。
进一步地，以实施例1为基础，对部分参数进行调整，得到如下实施例。
实施例17，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，酰氯在20min内均匀加入，酰氯的用量为1.5mol，步骤S1的收率为95.6％。
实施例18，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，酰氯在60min内均匀加入，步骤S1的收率为97.9％。
实施例19，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，酰氯在10min内均匀加入，步骤S1的收率为89.3％。
实施例20，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S1反应温度为30℃，步骤S1的收率为94.7％。
实施例21，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S1反应温度为15℃，步骤S1的收率为96.2％。
实施例22，，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，酰氯加入后，继续保持5℃进行反应，步骤S1的收率为96.6％，但反应进程较慢，经过点板监测，步骤S1在7h后才反应完全。
实施例23，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，TMEDA的物质的量为1.1mol，最终产物三步总收率为85.8％。
实施例24，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，加入的0.25M的正丁基锂环己烷溶液的体积为0.8L，三氟乙酰化合物的物质的量为2mol，最终产物三步总收率为82.0％。
实施例25，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，加入的0.25M的正丁基锂环己烷溶液的体积为2L，三氟乙酰化合物的物质的量为5mol最终产物三步总收率为88.5％。
实施例26，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，加入的0.25M的正丁基锂环己烷溶液的体积为0.4L，三氟乙酰化合物的物质的量为1mol最终产物三步总收率为71.3％。
实施例27，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，水解反应温度为60℃，最终产物三步总收率为83.9％。
实施例28，邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，水解反应温度为90℃，最终产物三步总收率为87.0％。
通过上述实验数据可知，本申请中的技术方案在制备邻位氨基三氟苯乙酮时，在不同参数范围内均具有较好的反应性能。其中，实施例24～26对步骤S2中三氟乙酰化合物和正丁基锂的物质的量进行了调整，采用三氟乙酰化合物和正丁基锂均过量的方式，有助于提高反应平衡向生成化合物Ⅲ的方向偏移，同时，多余的三氟乙酰基化合物由于极性与最终产物化合物Ⅳ差距较大，因此后续分离液较为容易。洗脱液中多余的三氟乙酰基化合物，可以蒸干溶剂后经过除盐处理继续回用，对整体产率没有明显影响。
进一步地，设置如下实施例，在邻位氨基三氟苯乙酮的基础上得到衍生物如下。
实施例29，1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，反应式如式Ⅳ所示。
其中，R1、R3为氯，R2为氟，具体反应如下：
称取化合物Ⅴ取0.3mol，溶解于300mL甲苯中，加热至50℃，待体系澄清后，降温至低于0℃，在保持温度低于0℃的条件下向上述体系中滴加125g质量分数为92.5％硫酸酸化，酸化后继续控制体系温度在0℃以下保温反应1h，随后在1.5h内向体系中均匀滴加质量分数为33％的亚硝酸钠水溶液138.0g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.66mol)，继续保持温度在0℃以下反应2h，充分反应后将体系升温至20℃，加入质量分数为50％的次磷酸131g,氧化亚铜0.8g，保温搅拌反应2小时。
反应结束后，静置分层，并使用5％的碳酸氢钠水溶液清洗有机层，有机相经无水硫酸镁干燥并精馏后得到澄清透明油状液体1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮63.5g，纯度为99.1％，该步反应的收率为81.1％。
目标产物的核磁共振氢谱数据如下：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.06(dd,J＝0.8,6.1Hz,2H)。
实施例30，1-(2-溴-3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，反应式如式Ⅴ所示。
其中，R1、R3为氯，R2为氟，具体反应如下：
取化合物Ⅴ0.2mol，加入到装有300ml乙腈的反应器中，升温至50℃，加入300ml浓度为47％氢溴酸并搅拌1h，得到均匀的悬浮液，随后降温至-5±5℃，1h内均匀滴加质量分数为33％的亚硝酸钠溶液50.3g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.24mol)，滴加过程中控制体系温度低于0℃，滴加结束后，保温搅拌0.5h，制备得到重氮化溶液备用。
向重氮化合物溶液II中在30min内均匀加入溴化亚铜43.0g(0.3mol)，加完后升温至60℃，搅拌1h。反应结束后，并降温至常温，用300mL二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得1-(2-溴-3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮，浅黄色油状液体50.0g，含量99.1％，收率73.6％。
实施例31，1-(2,3,5-三氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，反应式如式Ⅵ所示。
其中，R1、R3为氯，R2为氟，具体反应如下：
称取化合物II取0.2mol，溶解于300mL浓盐酸中，加热至60℃，待体系澄清后，降温至0℃以下，在1h内均匀滴加质量分数为33％的亚硝酸钠溶液50.3g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.24mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，保温搅拌0.5h，制的重氮化溶液备用。
取质量分数为37％的盐酸300ml，加入氯化亚铜29.7g(0.3mol)，加热至60℃，搅拌1h使之混合均匀，随后在1h内向体系内均匀滴加重氮化溶液，滴加结束后，保温搅拌反应1h，自然冷却后用300mL二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得1-(2,3,5-三氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮，浅黄色油状液体50.9g，纯度为99.0％，该步反应的收率为86.2％。
实施例32，1-(2-羟基-3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，
其中，R1、R3为氯，R2为氟，具体反应如下：
将46.0g浓硫酸加入到150mL水中稀释配制成硫酸溶液，并加热至80℃，将化合物II(0.2mol)在30分钟内分批加入到上述配好的硫酸溶液中,保持体系温度在60℃，搅拌1小时。随后降温至-10～0℃，并在1小时内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液50.3g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.24mol)并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，继续保温搅拌1小时，得到重氮化合物溶液III。
将71.5g无水硫酸铜(0.286mol)加入到123.5g纯水种，向其中缓慢滴加浓硫酸52.7g，搅拌均匀后，升温至110℃使上述溶液回流。将重氮化合物溶液III缓慢滴加到上述回流体系中，边滴加边蒸出产品，保持体系体积不变，蒸出物先用200mL二氯甲烷萃取一次，再用100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥得1-(2-羟基-3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮，无色至浅黄色液体40.6g，含量99.2％，收率73.2％。
上述方法制备得到的各类衍生物均具有较好的产率和纯度，且反应分离提纯较为容易，适用于工业化生产的进程。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
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