一种含地塞米松的混悬剂的制备方法
阅读说明：本技术 一种含地塞米松的混悬剂的制备方法 (Preparation method of suspension containing dexamethasone ) 是由 蒋志君 陈幸幸 陆小娟 秦飞 周俊枭 黄美 高传家 俞露 于 2020-04-15 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种含地塞米松的混悬剂的制备方法,该方法包括如下步骤：a.将地塞米松加水配制成料液I,将料液I无菌化处理后采用高压均质机处理,控制地塞米松粒度为Dv(50)在0.1μm～25μm之间；b.将辅料加水配制成料液II,进行无菌化处理；将经步骤a处理后的料液I及步骤b处理后的料液II混合,调节pH值,补足剩余的溶剂,即得该混悬剂。本发明制得的无菌地塞米松混悬料液经高压均质后晶型无明显变化,粒度均匀,无团聚现象,由此本发明提供了一种性质稳定的地塞米松混悬剂的制备方法。该方法相较于传统的干热灭菌—气流粉碎和湿热灭菌—球磨粉碎,提高了无菌保障,降低了生产过程中的风险以及生产成本。(The invention discloses a preparation method of a suspension containing dexamethasone, which comprises the following steps: a. adding water into dexamethasone to prepare a feed liquid I, carrying out aseptic treatment on the feed liquid I, and then treating the feed liquid I by using a high-pressure homogenizer, wherein the particle size of the dexamethasone is controlled to be Dv (50) between 0.1 and 25 mu m; b. adding water into the auxiliary materials to prepare a material liquid II, and performing aseptic treatment; and c, mixing the material liquid I treated in the step a and the material liquid II treated in the step b, adjusting the pH value, and complementing the rest solvent to obtain the suspension. After the sterile dexamethasone suspension liquid prepared by the invention is homogenized under high pressure, the crystal form is not obviously changed, the granularity is uniform, and the agglomeration phenomenon is avoided, so that the invention provides a preparation method of the dexamethasone suspension with stable properties. Compared with the traditional dry heat sterilization, airflow crushing, wet heat sterilization and ball milling crushing, the method improves the sterility guarantee and reduces the risk and the production cost in the production process.)
技术领域
本发明涉及地塞米松原料药制备技术领域，特别涉及一种含地塞米松的混悬剂的制备方法。
背景技术
地塞米松是临床应用中最为广泛的糖皮质激素之一，具有优良的抗炎作用，常同其他抗生素类(如妥布霉素、环丙沙星等)联合应用，抗菌消炎效果显著。然而，在制备含有地塞米松的混悬剂时，其灭菌方式及其粒度的控制一直是困扰技术人员的难题。
专利CN1555267A公开了关于地塞米松用于任一眼或耳可接受的剂型中，地塞米松成分的平均粒度(以平均体积为基础计算)应小于10μm以避免刺激或不适。平均力度优选地小于6μm，且最优地小于3μm。
由于地塞米松在水中不溶解，形成制剂后需要严格控制其粒度，同时又无法采用过滤除菌方法进行除菌，所以目前传统的制备方法主要有气流粉碎—干热灭菌和湿热灭菌—球磨粉碎两种制备方法。
气流粉碎—干热灭菌：该方法是将地塞米松原料进行超微气流粉碎至目标粒径，再采用干法灭菌的方式进行灭菌处理，从而制备相应细度的无菌的地塞米松混悬液。气流粉碎是通过压缩空气附着物料高速撞击粉碎腔的原理进行粉碎，这种方式处理的粒度通常会随着压力大小有一些波动，并且会存在少量大颗粒，无法完全保证正态分布，常用于固体制剂中。由于物料粉碎存在静电作用，粉碎收率无法保证。并且在干热灭菌后，还需对地塞米松进行无菌称量，以保证产品的无菌，对实际生产人员及其操作要求较高，风险也较大，对最终产品的无菌控制有一定的风险。
湿热灭菌—球磨粉碎：专利CN1376054A公开了一种含环丙沙星和地塞米松的局部悬浮制剂的方法，该方法首先将地塞米松与水制备成含固体的浆液，进行湿热灭菌，然后将浆液和适量鋯珠置于球磨机中，在50-55rpm下进行无菌球磨，最后通过无菌筛过滤除去鋯珠，从而制备相应细度的无菌的地塞米松混悬液。该制备方法规避了湿热灭菌造成的粒度增大的风险(湿热灭菌过程中，地塞米松在水中的溶解度随温度的升高而增大，升温及灭菌阶段地塞米松大量溶解于水中，而在降温阶段地塞米松则会析出重新结晶，且晶体会成簇状或形成巨大的晶体，此即为湿热灭菌导致的粒度增大的风险)。而在球磨粉碎过程中，球磨粉碎结束后需将球磨所用鋯珠除去，从而需对地塞米松浓溶液进行无菌过筛和转移，该过程容易导致地塞米松残留，使得含量存在一定的风险。另外，球磨机体积较大，但实际可使用空间却极小，对于工业化放大及生产所需的场地、设备及人员方面的成本投资较大，生产难度大且效率不高。
因此，提供一种灭菌操作后保证地塞米松粒度的混悬剂及其制备工艺，成为了一个亟待解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种含地塞米松的混悬剂的制备方法，即无菌—高压均质的方法。采用该方法制得的混悬液晶型无明显变化，粒度均匀可控，且无团聚现象。解决了现有技术在湿热灭菌后地塞米松颗粒团聚导致粒度增大的问题，减少操作难度，降低工业化生产过程中的风险。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种含地塞米松的混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
a.将地塞米松加水配制成料液I，将料液I无菌化处理后采用高压均质机处理，控制地塞米松粒度为Dv(50)在0.1μm～25μm之间；
b.将辅料加水配制成料液II，进行无菌化处理；
c.将经步骤a处理后的料液I及步骤b处理后的料液II混合，调节pH值，补足剩余的溶剂，即得该混悬剂。
在本发明中，所述高压均质机处理包括：在500bar～3000bar压力下，处理5～25次。
高压均质机按原理分为穴蚀喷嘴型、碰撞阀体型以及Y形交互型三种类型，在本发明中，优选碰撞阀体型高压均质机。其中，高压均质压力控制在500bar～3000bar之间，文中涉及压力为高压均质机压力表的表压；优选压力为800bar～2000bar，最优选为1000bar～1500bar。料液I经高压均质处理后的粒度范围Dv(50)控制在0.1μm～25μm，优选控制Dv(50)控制在0.5μm～10μm，最优选控制为Dv(50)为1μm～5μm。所述的高压均质机，主要由高压均质腔和增压机构构成。高压均质腔的内部具有特别设计的几何形状，在增压机构的作用下，高压溶液快速的通过均质腔，物料会同时受到高速剪切、高频振荡、空穴现象和对流撞击等机械力作用和相应的热效应，由此引发的机械力及化学效应可诱导物料大分子的物理、化学结构性质发生变化，最终达到均质的效果。
在本发明中，所述料液I无菌化处理为在110℃～125℃时湿热灭菌20～50分钟，优选为116℃～121℃时灭菌30～40分钟。
在本发明优选的实施方案中，步骤b中的辅料可选自抗生素、助悬剂、抑菌防腐剂、表面活性剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂和pH调节剂中的一种或多种，另外，也可添加实现其它功能的辅料种类，本文对辅料种类不作限制。
在本发明优选的实施方案中，该混悬剂包含0.01％～0.5％(w/v)的地塞米松以及抗生素、表面活性剂、抑菌防腐剂、助悬剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂和pH调节剂中的一种或多种。步骤a中加入的地塞米松原料优选为固体粉末。Dv(50)值代表了50％的颗粒粒度在Dv(50)以下，能够反映出产品中粒度情况。
在本发明中，辅料种类及含量的具体选择为本领域技术人员熟知，例如：所述的抗生素优选含盐酸左氧氟沙星、盐酸莫西沙星、盐酸环丙沙星中的一种或多种；所述的表面活性剂优选含聚山梨酯-80、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或多种；所述的抑菌防腐剂优选含苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季铵盐-1中的一种或多种；所述的助悬剂优选包括羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，羟乙基纤维素中的一种或多种；所述的渗透压调节剂优选含氯化钠、山梨醇、葡萄糖中的一种或多种；所述的pH调节剂优选包括盐酸、氢氧化钠、醋酸盐缓冲液中的一种或多种；所述的金属离子络合剂优选包括依地酸、依地酸二钠中的一种或多种；选用的所述溶剂为饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水中的一种或多种，其中优选纯化水、注射用水中的一种或多种。
在本发明优选的实施方案中，按在溶液中的质量百分比计(w/v)，所述混悬剂包含：地塞米松0.1％～1％、抗生素0.1％～0.5％、助悬剂0.05％～0.5％、抑菌防腐剂0.005％～0.02％、表面活性剂0.01％～0.1％、渗透压调节剂0.1％～0.8％、金属离子络合剂0.01％、pH调节剂0.01％～0.15％，溶剂为水，加至100％。
在本发明中，步骤b中所述料液II的无菌化处理方法包括高压蒸汽灭菌以及过滤除菌，其中优选过滤除菌，其为本领域常规技术，具体步骤不再赘述。
在本发明中，步骤c中所述料液I与料液II混合后pH调节目标值为4.0～5.0，具体调节pH步骤为本领域常规技术，不再赘述。
在本发明中，上述含有地塞米松的料液I中根据需求也可加入部分辅料，例如表面活性剂，在制备过程中辅料可以一次或者多次加入，例如在步骤a和步骤b中将辅料分批次加入。
本发明公开的所有方法或过程中的步骤，除了含有地塞米松的料液I需先无菌化处理再经高压均质机粒度处理的步骤以外，其它步骤均可以任何方式、顺序组合。另外，本发明制备方法在步骤a中是将地塞米松部分先配成溶液，再灭菌，然后在无菌条件下高压均质；步骤b中是采用除菌过滤的澄清溶液，所以规避了无菌投料部分。
在本发明具体的实施方案中，地塞米松料液I在配液罐A中配制完成并湿热灭菌处理后，通过出料口进入高压均质机，从高压均质机出料口的三通阀循环入配液罐，如此循环一段时间后从高压均质机出料口的三通阀打入配液罐C，抗生素等辅料料液II在配液罐B中配制完成后经过滤除菌打入到配液罐C，在配液罐C中料液I和料液II混合并调节pH，完成配制。所有的管道和配液罐均在经过在线灭菌(SIP)，各部分料液达到无菌后无人为的无菌操作介入，极大程度的降低了生产过程中的风险，提高了无菌保障，所获得的地塞米松粒度分布高度集中，提高了产品质量。
本发明的有益效果在于：
本发明的制备方法可以解决无菌--球磨粉碎或气流粉碎--无菌处理两种处理方法所带来的地塞米松混悬料液的无菌投料风险及粒度无法控制的难题。无菌地塞米松混悬料液经高压均质后晶型无明显变化，粒度均匀，无团聚现象，提供了一种性质稳定的地塞米松混悬剂的制备方法，同时降低生产过程中的风险，提高无菌保障。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明予以进一步的说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明申请所附权利要求书定义的技术方案的等效改进和变形。
下述实施例1中所用原辅料及原辅料对应用量见下表：
表1实施处方
实施例1-1
按重量百分比计，取处方量50％的泊洛沙姆、处方总量的地塞米松固体粉末，加入处方量50％的纯化水中，搅拌分散均匀后，经121℃、30分钟湿热灭菌后，经碰撞阀体型高压均质机均质，控制均质压力为1500bar(高压均质机的压力表表压)，均质20次，即得料液I；
取剩余处方量的泊洛沙姆，处方总量的盐酸莫西沙星、聚季铵盐-1、羟丙甲纤维素、硼酸、氯化钠、磷酸、磷酸氢二钠、依地酸二钠，加处方量40％的纯化水，配制成溶液，经0.22μm除菌过滤后，即得料液II；
将料液I与料液II混合均匀后，得到中间体溶液，测定pH值。如有需要，用经0.22μm除菌过滤的1N盐酸/氢氧化钠溶液，调节pH至5.0，补水至处方总量，即得含地塞米松的混悬剂。
实施例1-2
按重量百分比计，取处方量50％的泊洛沙姆、处方总量的地塞米松，加入处方量50％的纯化水中，搅拌分散均匀后，经121℃、15分钟湿热灭菌后，经碰撞阀体型高压均质机均质，控制均质压力为1200bar，均质20次，即得料液I；
取剩余处方量的泊洛沙姆，处方总量的盐酸莫西沙星、聚季铵盐-1、羟丙甲纤维素、硼酸、氯化钠、磷酸、磷酸氢二钠、依地酸二钠，加处方量40％的纯化水，配制成溶液，经0.22μm除菌过滤后，即得料液II；
将料液I与料液II混合均匀后，得到中间体溶液，测定pH值。如有需要，用经0.22μm除菌过滤的1N盐酸/氢氧化钠溶液，调节pH至5.0，补水至处方总量，即得含地塞米松的混悬剂。
实施例1-3
按重量百分比计，取处方量50％的泊洛沙姆、处方总量的地塞米松，加入处方量50％的纯化水中，搅拌分散均匀后，经121℃、15分钟湿热灭菌后，经碰撞阀体型高压均质机均质，控制均质压力为1000bar，均质25次，即得料液I；
取剩余处方量的泊洛沙姆，处方总量的盐酸莫西沙星、聚季铵盐-1、羟丙甲纤维素、硼酸、氯化钠、磷酸、磷酸氢二钠、依地酸二钠，加处方量40％的纯化水，配制成溶液，经0.22μm除菌过滤后，即得料液II；
将料液I与料液II混合均匀后，得到中间体溶液，测定pH值。如有需要，用经0.22μm除菌过滤的1N盐酸/氢氧化钠溶液，调节pH至5.0，补水至处方总量，即得含地塞米松的混悬剂。
实施例1-4
按重量百分比计，取处方量50％的泊洛沙姆、处方总量的地塞米松，加入处方量50％的纯化水中，搅拌分散均匀后，经116℃、40分钟湿热灭菌后，经碰撞阀体型高压均质机均质，控制均质压力为1500bar，均质25次，即得料液I；
取剩余处方量的泊洛沙姆，处方总量的盐酸莫西沙星、聚季铵盐-1、羟丙甲纤维素、硼酸、氯化钠、磷酸、磷酸氢二钠、依地酸二钠，加处方量40％的纯化水，配制成溶液，经0.22μm除菌过滤后，即得料液II；
将料液I与料液II混合均匀后，得到中间体溶液，测定pH值。如有需要，用经0.22μm除菌过滤的1N盐酸/氢氧化钠溶液，调节pH至5.0，补水至处方总量，即得含地塞米松的混悬剂。
实施例1-5
按重量百分比计，取处方量50％的泊洛沙姆、处方总量的地塞米松，加入处方量50％的纯化水中，搅拌分散均匀后，经121℃、30分钟湿热灭菌后，经碰撞阀体型高压均质机均质，控制均质压力为800bar，均质25次，即得料液I；
取剩余处方量的泊洛沙姆，处方总量的盐酸莫西沙星、聚季铵盐-1、羟丙甲纤维素、硼酸、氯化钠、磷酸、磷酸氢二钠、依地酸二钠，加处方量40％的纯化水，配制成溶液，经0.22μm除菌过滤后，即得料液II；
将料液I与料液II混合均匀后，得到中间体溶液，测定pH值。如有需要，用经0.22μm除菌过滤的1N盐酸/氢氧化钠溶液，调节pH至5.0，补水至处方总量，即得含地塞米松的混悬剂。
实施例1-6
按重量百分比计，取处方量100％的泊洛沙姆、处方总量的地塞米松、盐酸莫西沙星、聚季铵盐-1、羟丙甲纤维素、硼酸、氯化钠、磷酸、磷酸氢二钠、依地酸二钠，加入处方量80％的纯化水中，搅拌分散均匀后，经121℃、30分钟湿热灭菌后，经碰撞阀体型高压均质机均质，控制均质压力为1500bar，均质15次，得到中间体溶液，测定pH值。如有需要，再用经0.22μm除菌过滤的1N盐酸/氢氧化钠溶液，调节pH至5.0，补水至处方总量，即得含地塞米松的混悬剂。
实施例1-1、实施例1-2、实施例1-3、实施例1-4以及实施例1-5中采用不同的灭菌条件和不同的均质压力及均质次数，实施例1-6采用不同的配料次序(即一次性加入)。各实施例测定结果如下：
表2 无菌—高压均质后地塞米松混悬剂的检测结果
上述实验表明，1)综合实施例1-1～1-3，说明在优选的实施方案范围中，在不同条件的灭菌条件和高压均质条件下，均能制备除粒度合格的、无菌的、稳定的地塞米松混悬液；2)综合实施例1-4和实施例1-5可知，在优选范围外的灭菌条件和高压均质条件也能制备除合格的地塞米松混悬剂，但是相较于优选的实施方案，其粒度和有关物质均有上涨趋势，证明优选的实施方案相对更加稳定；3)实施例1-6表明，除了地塞米松部分是先无菌处理，再高压均质以外，其他步骤均可以按不同顺序、不同用量进行组合，也都能制备性质均一、稳定的地塞米松混悬剂；4)综上，证明本发明所述制备方法稳定、可靠。
对比例
分别采用气流粉碎、高压均质和球磨粉碎三种方式，对地塞米松原料进行粉碎，以控制粒度，平行粉碎三次。
气流粉碎：先进行干热灭菌(135℃，9h)，再将地塞米松原料进行气流粉碎(进料压力0.6MPa，粉碎压力0.6MPa)，然后取处方量50％的泊洛沙姆、处方总量的地塞米松，加入处方量50％的纯化水中，搅拌分散均匀后，即得料液I；最后按照实施例1-1中料液II和后续步骤配置成终产品。
高压均质：按照实施例1-1中的制备方法制备。
球磨粉碎：取处方量50％的泊洛沙姆、处方总量的地塞米松和适量的鋯珠，加入处方量50％的纯化水中，搅拌分散均匀后，进行湿热灭菌(121℃、30分钟)，再进行球磨粉碎(55rpm，2h)，最后通过无菌过筛和转移除去鋯珠，既得料液I；最后按照实施例1-1中料液II和后续步骤配置成终产品。
表3 三种不同粉碎方式的地塞米松检测结果
上述实验表明：1)气流粉碎的制备方法，其粉碎收率较低，且平均粒度Dv(50)在9μm左右，原料粉碎损耗较大且粒度可能会有引起不适的风险；2)球磨粉碎的制备方法，可以保证优选粒度要求，但是在过无菌筛除鋯珠时，导致了地塞米松残留，使含量出现波动，存在一定的工艺风险；3)高压均质的制备方法，制得的地塞米松溶液粒度、含量均符合要求，并且均一、稳定，风险较低；4)综上，本发明所采用的高压均质的制备方法是三种方法中制备效果最好、性质最稳定的一种方法，无菌和粒度等方面均能得到有效地保证，并且工艺成本最低，效率最高。
显然，本发明的上述实施例仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动均在本发明涵盖的精神范围之内。
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