具体实施方式

发明人意外地发现，通过在含紫杉烷的药物组合物中包含两种不同的表面活性剂的组合可以显著地提高口服给药的紫杉烷——并且特别是多西紫杉醇——的生物利用度。当表面活性剂的重量比的范围为60：40至85：15(按重量计，包含端点)时，意外地观察到紫杉烷生物利用度的协同增加。除非上下文相反指出，本文所述的所有范围应被解释为包含其端点，并且开放式范围应被解释为包含商业上可实施的数值。类似地，除非上下文相反指出，所有数值列表应被认为包含中间值。

在优选的实施方式中，药物组合物中第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比约为65(±2)：35(±2)或80(±2)：20(±2)，并且第一和第二表面活性剂的总重量占药物组合物重量的不超过90％、不超过92％、不超过94％、不超过96％或不超过98％重量。通常，在预先给药PGP抑制剂之后给药药物组合物(例如，在5分钟至60分钟间之前预先给药，通常为20-40分钟)。

如本文使用的，紫杉烷包括紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛及类似物，及其所有医药上可接受的多型体、溶剂合物、水合物等。同样地，合适的紫杉烷化合物将还包括紫杉烷前药(prodrugs)、前驱物(precursor)、衍生物、代谢物和紫杉烷缀合物(例如，紫杉烷-PEG、紫杉烷-RGD等)。然而，特别优选的实施方式在药物组合物中包含无水多西紫杉醇和多西紫杉醇三水合物。通常，药物组合物中紫杉烷的浓度范围为0.1至90mg/ml。更通常，紫杉烷的浓度为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70mg/ml。

示例性的表面活性剂包括PEG酯、蔗糖酯、聚山梨醇酯、生育酚酯、普朗尼克嵌段共聚物、维生素E TPGS、Peceol^TM、Capryol^TM、表面活性剂、Geleol^TM、Geloil^TM、Pharmasolve^TM以及几丁聚醣-tio丁基脒(chitosan-4-tiobutylamidine)。BASF销售用于药物制备物(preparation)的表面活性剂(http：//www.pharma-ingredients.basf.com/Documents/ENP/Brochure/EN/Brochure_Solubilizer.pdf)。考虑在本发明药物组合物中使用TPGS和其它表面活性剂。优选的表面活性剂：80(聚山梨醇酯80)、20(聚山梨醇酯20)、EL(EL，聚氧乙烯35氢化蓖麻油)、RH 40(RH 40，聚氧乙烯40氢化蓖麻油)、HS 15(HS 15，聚氧乙基化12-羟基硬脂酸)以及(辛酰己酰聚氧甘油酯)。

为了防止紫杉烷降解，药物组合物可进一步包含柠檬酸和/或抗坏血酸稳定剂。也可使用如Machado等人在国际公开号WO2007/085067中所描述的其它有机酸。例如，可将苹果酸、酒石酸、乳酸、对甲苯磺酸盐、琥珀酸、谷氨酸、海藻酸、马来酸和己二酸取代和/或添加至药物组合物中。

药物组合物可进一步包含赋形剂，如水、乙醇、低分子量的聚乙二醇(例如，PEG200及PEG 400)、淀粉/糖类、脂肪和/或滑石。赋形剂还可包含由Strickley在SolubilizingExcipients in Oral and Injectable Formulations,Pharm.Res.,vol.21,no.2,201-229(2004年2月)中所描述的任何水溶性有机溶剂、非离子表面活性剂、水不可溶性脂质、有机液体/半固体、环糊精和磷脂质。所得的药物组合物可填充至硬胶胶囊或软胶胶囊中或以液体制备物给药。

为了进一步增强紫杉烷的生物利用度，本发明主题还包括了包含PGP抑制剂和药物组合物的试剂盒。合适的PGP抑制剂包括由Srivalli与Lakshmi在(Overview of P-glycoprotein inhibitors:a rational outlook,Brazilian J.Pharm.Sci.,vol 48,n.3,pp.353-367(Jul./Sep.2012))中公开的PGP抑制剂。例如，维拉帕米、三氟拉嗪、环孢素、其它抗高血压剂如奎宁定和利血平、育亨宾、抗雌激素、他莫昔芬、托瑞米芬、抗肿瘤长春新碱及其衍生物可充当合适的PGP抑制剂。也可考虑使用HM30181、XR9576及GF120981。有利地，HM30181已显示出增加紫杉醇的口服生物利用度和治疗功效，并且比环孢素A更有效。KwakJ.-O.,Lee S.H.,Kim,M.S.et al.,Selective inhibition of MDR1(ABCB1)by HM30181increases oral bioavailability and therapeutic efficacy of paclitaxel,Eur.J.Pharm.,627,92-98(2010)。应当理解的是，甘油和PEG酯、蔗糖酯、聚山梨醇酯、生育酚酯、普朗尼克嵌段共聚物、Peceol、Gelucire和几丁聚醣-tio丁基脒可充当PGP抑制剂和表面活性剂(和/或赋形剂)。

在一个示例性的试剂盒中，可将PGP抑制剂配制为在药物组合物之前多达72小时以及在药物组合物之后72小时口服摄入的丸剂。更通常，PGP抑制剂在药物组合物之前半小时给药或与药物组合物同时给药。一般，PGP抑制剂制剂与Kim等人在国际公开号WO2014092489中所描述的固体分散体一致。

本发明主题还特征在于生产药物组合物的方法，其包括将紫杉烷与第一和第二表面活性剂一起配制。紫杉烷可以溶解在第一和第二表面活性剂的混合物中。可选地，紫杉烷可以溶解在一种表面活性剂中，然后再加入另一表面活性剂。最通常，由于立即溶解相对较差，可以采取辅助措施，并且尤其包括加热、超声处理、剪切和/或延长时间的搅拌(例如，使用搅拌器)。选择第一和第二表面活性剂的各自的量以大于累加的方式增加紫杉烷的吸收度，如在下文中更详细地展示。在优选的实施方式中，第一和第二表面活性剂占药物组合物的按重量计不超过90％重量、不超过92％重量、不超过94％重量、不超过96％重量或不超过98％重量，并且药物组合物中第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比在60：40至85：15之间。

可以根据本发明主题的方法治疗哺乳类动物的各种癌症和其它紫杉烷反应性疾病。首先如果需要，向哺乳类动物提供口服给药的P-醣蛋白抑制剂以总体上增加净吸收度。其次，一旦给药P-醣蛋白抑制剂就向哺乳类动物提供如本文讨论的口服给药的药物组合物，通常在约30分钟后提供。考虑用本发明的药物组合物的治疗增加口服给药的药物中紫杉烷口服生物利用度、半衰期、最高血浆浓度、达到最高血浆浓度的时间和紫衫烷曲线下面积中的至少一种。不希望受到具体理论的束缚，当以本发明的药物组合物给药时改善紫杉烷药物动力学性质的一个原因可能是当在胃/肠液中稀释时，表面活性剂形成微胶粒。相较于以单一表面活性剂载体给药的紫杉烷，这些微胶粒反而更能有利地被吸收。

实验结果

1.单一表面活性剂多西紫杉醇制剂和双表面活性剂多西紫杉醇制剂的溶解度和物理稳定性。

表面活性剂组合物中的多西紫杉醇的最大溶解度总结于下表1.1。

表1.1

单一表面活性剂制剂和双表面活性剂制剂中多西紫杉醇的溶解度、物理稳定性和释放利用USP 2011溶解装置II(Copley，英国)、利用在37±0.5℃下平衡的400ml溶解介质进行研究。为了模拟沿着胃肠道变化的pH条件和传输时间，使用以下示例性溶解测试方法：

a.在0号(size 0)明胶胶囊中填充650mg液体制剂。

b.将溶解桨的搅拌速度设置为每分钟100转(rpm)。

c.将胶囊(在沉降装置中)引入含有400ml的pH 1.2的溶解介质(0.1N HCl)的溶解容器中两小时，调整至pH 4.0(通过加入100ml 0.25M的KH₂PO₄和20％KOH；所得的KH₂PO₄的浓度为50mM)1小时，然后调整至pH 6.8(通过加入KOH)1小时，然后调整至pH 7.5(通过加入KOH)2小时。

d.在以下时间点收集样本：针对pH 1.2为0、10、20、30、60、90和120分钟；针对pH 4为10、20、30和60分钟；针对pH 6.8为10、20、30和60分钟；针对pH 7.5为0、10、20、30、60、90和120分钟。替换等体积的新鲜溶解介质，以补偿每次取样所造成的损失。

e.将所收集的样本进行离心并将上清液用于HPLC分析。

用于在溶解测试中分析液体制剂中的多西紫杉醇的HPLC条件。

液体制剂的稀释(甲醇＝1：30)

分析条件：

仪器：Agilent 1260Infinity

色谱参数：

管柱：Zorbax Eclipse Plus C18,4.6*150mm,5μm

流动相：水中的0.2％甲酸(A)；乙腈(B)(参见表1.2)

流速：0.8ml/min

管柱温度：25℃

注射体积：20μl

检测波长：230nm

表1.2

图1.1A、图1.1B和图1.1C分别显示单一表面活性剂制剂：100％80制剂、100％EL制剂和100％20制剂中多西紫杉醇的释放曲线。图1.1A和图1.1B显示在pH 1.2和pH 4下多西紫杉醇缓慢释放，在超过210分钟后达到最大释放。虽然图1.1C显示多西紫杉醇一开始释放较快速，但释放百分比(％)快速下降至50％，表示多西紫杉醇在溶解介质中产生沉淀。

图1.2A至图1.2F显示混合表面活性剂制剂中多西紫杉醇的溶解释放曲线，混合表面活性剂制剂包含80、20、EL、RH 40、HS 15和的组合。对于所有的组合制剂，皆在30分钟内达到最大浓度，并维持介于60-80％之间的较高的稳定状态释放。

2.与HM30181共同给药和不与HM30181共同给药时单一表面活性剂制剂中多西紫杉醇的生物利用度。

通过口服灌胃(oral gavage)给予(dosed)Sprague大鼠单独的多西紫杉醇(20mg/kg)或与HM30181(10mg/kg，在多西紫杉醇前30分钟)共同给药的多西紫杉醇(20mg/kg)，多西紫杉醇在各种单一表面活性剂制剂中。每种制剂在至少3只大鼠(体重约180-350克)的组中进行测试。在给予前以及在0.25、0.5、1.0、2、4、8、12和24小时处通过颈静脉插管收集血液样本。使用商业可获得的多西紫杉醇注射剂(Sanofi)使另一组3只大鼠接受多西紫杉醇(5mg/kg)静脉内给予，用于计算相对的多西紫杉醇的生物利用度。当多西紫杉醇与HM30181共同给药时(即在给药HM30181后半小时给药多西紫杉醇)会改善药物动力学数据，其可通过最大血浆浓度(Cmax)、曲线下面积(AUC)和多西紫杉醇生物利用度(F)的增加来证明。在以下表中还报道了达到最大血浆浓度所用的时间(Tmax)、平均滞留时间(MRT)及半衰期(t1/2)。

图2.1显示在单独给药80中的多西紫杉醇和当其与HM30181共同给药之后的多西紫杉醇的血浆浓度。如表2.1中所示，Tmax、Cmax、AUC、MRT、t1/2和多西紫杉醇生物利用度增加高达一个数量级。

表2.1

图2.2显示单独给药20中的多西紫杉醇和当其与HM30181共同给药之后的多西紫杉醇的血浆浓度。如表2.2中所示，Cmax、AUC和多西紫杉醇生物利用度增加。

表2.2

图2.3显示单独给药EL中的多西紫杉醇和当其与HM30181共同给药之后的多西紫杉醇的血浆浓度。如表2.3中所示，Cmax增加3倍。AUC和多西紫杉醇生物利用度增加约8倍。鉴于最近的文章报道，在EL和乙醇中配制的紫杉醇表现出比配制于聚山梨醇酯80与乙醇中的紫杉醇更低的口服生物利用度，所以这些结果可与针对聚山梨醇酯80多西紫杉醇制剂所获得的数据相媲美是出乎意料的。MM Malingréet al.,The co-solvent Cremophor EL limits absorption of orally administered paclitaxel incancer patients,85(10)British Journal of Cancer 1472,1472-77(2001)；HABardelmeijer et al.,Entrapment by Cremophor EL decreases the absorption ofpaclitaxel from the gut,49Cancer Chemother Pharmacol 119,119-25(2002)。作者假设EL通过将紫杉醇和环孢素A两者包封在被小肠吸收差的微胶粒中而降低了紫杉醇的Cmax、AUC和吸收度。

表2.3

图2.4显示单独给药中的多西紫杉醇和当其与HM30181共同给药之后的多西紫杉醇的血浆浓度。与使用作为载体所获得的结果相比，HM30181的效果适中。如表2.4中所示，Cmax、AUC和多西紫杉醇生物利用度增加。

表2.4

3.与HM30181共同给药和不与HM30181共同给药时双表面活性剂制剂中多西紫杉醇的生物利用度。

通过口服灌胃给予Sprague大鼠单独的多西紫杉醇(20mg/kg)或与HM30181(10mg/kg，在多西紫杉醇前30分钟)共同给药的多西紫杉醇(20mg/kg)，多西紫杉醇在各种双表面活性剂制剂(以不同的重量比)中。每种制剂在至少3只大鼠(体重约180-350克)的组中进行测试。在给予前和在0.25、0.5、1.0、2、4、8、12和24小时处通过颈静脉插管收集血液样本。使用商业可获得的多西紫杉醇注射剂(Sanofi)使另一组3只大鼠接受多西紫杉醇(5mg/kg)静脉内给予，用于计算相对的多西紫杉醇生物利用度。当多西紫杉醇与HM30181共同给药时(即在给药HM30181后半小时给药多西紫杉醇)会改善药物动力学数据，其可通过最大血浆浓度(Cmax)、曲线下面积(AUC)和多西紫杉醇生物利用度(F)的增加来证明。在以下表中还报道了达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、平均滞留时间(MRT)和半衰期(t1/2)。

图3.1显示当在共同给药HM30181之后给药80和EL(分别为按重量计65％及35％)中的多西紫杉醇时，多西紫杉醇的血浆浓度增加。如表3.1中所示，Cmax、AUC和多西紫杉醇生物利用度增加。

表3.1

图3.2A显示在给药仅配制于80中的多西紫杉醇、仅配制于EL中的多西紫杉醇和配制于65％80/35％EL中的多西紫杉醇之后多西紫杉醇的血浆浓度。图3.2B显示在给药多西紫杉醇制剂且共同给药HM30181之后多西紫杉醇的血浆浓度。从图3.2A和图3.2B两者中可以看出，在给药65％80/35％EL中的多西紫杉醇之后，多西紫杉醇的血浆浓度稍微超过了当多西紫杉醇被单独配制于80和EL中时所达到的血浆浓度。相较于单独给药65％80/35％EL中的多西紫杉醇时所观察到的Cmax，共同给药65％80/35％EL中的多西紫杉醇与HM30181导致Cmax增加3.75倍。

表3.2显示当多西紫杉醇单独给药和与HM30181共同给药时，改变80与EL间的重量比对于Tmax、Cmax、AUC、MRT、t1/2和生物利用度的影响。在本实验中，当80与EL的重量比为65％比35％时，观察到最高的AUC和多西紫杉醇生物利用度的数值。

表3.2

^*最佳Tween 80/Cremophor EL比

图3.3A和图3.3B显示在给药100％80制剂中的多西紫杉醇、100％20制剂中的多西紫杉醇和80％80/20％20制剂中的多西紫杉醇之后多西紫杉醇的血浆浓度。在没有共同给药HM30181的情况下(图3.3A)和共同给药HM30181的情况下(图3.3B)测试每种药物组合物。从图3.3B可以看出，当与HM30181共同给药时，给药80％80/20％20中的多西紫杉醇之后，多西紫杉醇的血浆浓度超过了当多西紫杉醇被单独配制于80和20中时所达到的血浆浓度。

表3.3显示当多西紫杉醇单独给药或与HM30181共同给药时，改变80与20间的重量比对于Tmax、Cmax、AUC、MRT、t1/2和生物利用度的影响。在本实验中，当80与20的重量比为80％比20％时，观察到最大的AUC和多西紫杉醇生物利用度的数值。

表3.3

最佳Tween 80/Tween 20比

图3.4A显示给药100％20多西紫杉醇制剂、100％EL多西紫杉醇制剂和65％20/35％EL多西紫杉醇制剂之后的多西紫杉醇的血浆浓度。图3.4B显示给药每种多西紫杉醇制剂并共同给药HM30181之后血浆多西紫杉醇浓度。从图3.4A可以看出，给药65％20/35％EL中的多西紫杉醇之后，多西紫杉醇的血浆浓度超过了当多西紫杉醇被单独配制于20和EL中时所达到的血浆浓度。图3.4A和图3.4B清楚地显示相较于仅有20制剂或仅有EL制剂，65％20/35％EL制剂可达到较高的Cmax数值。

图3.5A和图3.5B显示给药中的多西紫杉醇、EL中的多西紫杉醇和80％/20％EL中的多西紫杉醇之后的多西紫杉醇的血浆浓度。在共同给药HM30181和没有共同给药HM30181的情况下测试每种药物组合物。显然相较于具有单独表面活性剂的制剂，当多西紫杉醇配制于80％/20％EL中时C max的数值更高。

因此，基于上述数据显而易见的是，第二种不同的表面活性剂的添加对许多药物动力学参数的作用明显大于累加效应。可依据下列等式计算理论累加值：

当测量值超过理论累加值时则观察到协同效应。换句话说，累加的Cmax、AUC和生物利用度(F)应基于每种表面活性剂在双表面活性剂制剂中的比例来加权。例如，使用表3.2中关于100％80、65％80/35％EL和100％EL与HM30181共同给药的数据，100％80中的多西紫杉醇的生物利用度(F)为12.3％；100％EL中的多西紫杉醇的生物利用度(F)为21.0％；以及65％80/35％EL中的多西紫杉醇的生物利用度(F)为25.8％。因此，累加效应可能会被简单地认为是12.3％加上21.0％，而给出33.3％。所观察到的25.8％似乎小于33.3％，即小于不正确的累加值。这是不正确的分析。正确的分析是设想65％的标准量的药物在80中给药，而35％的标准量的药物在EL中给药。那么，累加的F应为加权的平均值，或为15.3％。所观察到的25.8％是累加的F的1.68倍，很明显这不仅是累加，而应正确称为协同。在使用表3.2中关于100％80、65％80/35％EL和100％EL不与HM30181共同给药的数据的另一示例中，理论累加生物利用度(F)为1.7％。所观察到的生物利用度为4.1％，给出2.4倍的生物利用度的协同增加。

表3.4总结了来自表3.2和表3.3中所提供的数据的理论AUC值和口服生物利用度值。显而易见的是，这些数据是不可预测的，并且随着表面活性剂制剂的比例和种类(identity)变化，这些数据在协同比上并未显示出趋势。因此，在65％80/35％EL中口服给药(与HM30181共同给药和不与HM30181共同给药)的多西紫杉醇的AUC和生物利用度的协同增加是意想不到的。令人意外的是，当多西紫杉醇在80％80/20％20中口服给药且与HM30181共同给药时，观察到AUC和生物利用度的协同增加，但不与HM30181共同给药时，则无协同效应。

表3.4

这种发现是特别出人意料的，因为至少在理论上表面活性剂的作用模式应该基本上相同。因此，添加第二种不同的表面活性剂具有协同增加一种或多种药物动力学参数的技术效果。具体而言，当第一表面活性剂是80、20或且第二表面活性剂是EL或20时，观察到特别显著的增加。本文所呈现的结果是特别出乎意料的，因为Malingré和Bardelmeijer(同上)教导了EL制剂降低口服给药的紫杉醇的生物利用度。

此外，当第一表面活性剂和第二表面活性剂的重量比相对平衡时，通常在60：40与85：15之间的范围内，可观察到一个或多个药物动力学参数特别有利地增加。

4.制备多西紫杉醇浓度为45mg/ml的液体药物组合物(64.35％80、34.65％EL、0.5％抗坏血酸、0.5％柠檬酸)的示例性方法：

a.准确称重1.95克的80和1.05克的EL至20毫升小玻璃瓶中。

b.利用磁棒搅拌以充分混合。

c.准确称重16.5毫克的抗坏血酸和16.5毫克的柠檬酸。

d.将称好的抗坏血酸和柠檬酸添加至“步骤b”的EL混合物中，并以磁棒剧烈搅拌。

e.超声处理(sonicate)至少10分钟以使有机酸分散并溶解。

f.持续搅拌-超声处理循环，直到所有的酸都溶解；这可能需约1-2小时。

g.准确称重138毫克的多西紫杉醇三水合物。

h.分成若干小部分(每个约30-40mg)，并在35℃下加入至“步骤f”的 EL-抗坏血酸-柠檬酸混合物中，并以磁棒剧烈搅拌。

i.超声处理至少10分钟以使多西紫杉醇分散并溶解。

j.持续搅拌-超声处理循环，直到所有的多西紫杉醇都溶解；这可能需约4小时。

5.测量多西紫杉醇单一表面活性剂药物组合物和多西紫杉醇双表面活性剂药物组合物在水中的微胶粒尺寸。

将单一表面活性剂多西紫杉醇制剂和双表面活性剂多西紫杉醇制剂稀释至1.25mg/ml(120ml的水中有150mg多西紫杉醇)的浓度，以模拟人类胃中的稀释条件。表5.1显示了使用Delsa^TM Nano C粒子分析仪(Beckman Coulter，美国)测量的粒径(nm)。除了显示沉淀的组合物外，所有制剂在人类胃中的预期的稀释条件下都保持其微胶粒状态。

表5.1

6.具有抗坏血酸和/或柠檬酸的液体制剂的加速稳定性(acceleratedstability)。

将具有下述表面活性剂比例的多西紫杉醇处于45mg/ml浓度的液体多西紫杉醇制剂填充入硬明胶胶囊中，并经受“加速稳定性”条件(40℃/75％相对湿度)：

实施例1：64.35％80、34.65％EL、0.5％抗坏血酸、0.5％柠檬酸。

实施例2：64.35％80、34.65％EL、1％柠檬酸。

表6.1详细说明了每种制剂的组成。

表6.1

对于液体制剂中多西紫杉醇的降解产物的HPLC分析。

液体制剂的稀释(甲醇＝1：30)

与甲醇的1mg/ml的多西紫杉醇系统适用性混合物(USP，批号F0K229)。

液体制剂标准品用于识别由于表面活性剂的存在而产生的峰。

分析条件：

仪器：Agilent 1260Infinity

色谱参数：

管柱：Zorbax Eclipse Plus C18,4.6*150mm,5μm

流动相：超纯水(A)；乙腈(B)(参见表6.2)

流速：1.2ml/min

管柱温度：45℃

注射体积：20μl

检测波长：230nm

其他条件遵循USP35多西紫杉醇注射(USP35 Docetaxel Injection)。

多西紫杉醇及其降解产物的试验在初始时、1个月、3个月及6个月时进行。表6.3和表6.4显示，含有不同抗坏血酸和柠檬酸比例的所有液体制剂的杂质水平在40℃和75％相对湿度下可保持低于美国药典(USP)的限度达6个月。这些结果表示液体制剂在储存期间是稳定的，因为所有杂质的水平皆低于USP接受标准。

表6.2

表6.3具有0.5％柠檬酸/0.5％抗坏血酸的制剂

表6.4具有1％柠檬酸的制剂

在一些实施方式中，应根据所报道的有效位数的数字并通过应用普通的四舍五入技术来解释数值参数。尽管阐述本发明一些实施方式的广泛范围的数值范围和数值参数是近似值，但在具体实施例中所提出的数值则是尽可能地精确报道。在本发明一些实施方式中所呈现的数值可能包含某些误差，其是由发现于它们各自测试测量中的标准偏差所必然导致的误差。

除非上下文另有明确指出，如本文的描述和随后的整个权利要求中所使用的“一个”、“一种”和“所述(或该)”的含义包括复数形式。而且，除非上下文另有明确指出，如本文的描述中使用的“在…中”的含义包括“在…中”和“在…上”。

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